Estradiol (medicinering) - Estradiol (medication)

Estradiol

Kliniska data
Uttal	/ ˌ ɛ s t r ə d aɪ oʊ l / ES -trə- DY -ohl
Handelsnamn	Talrik
Andra namn	Östradiol; E2; 17p-Estradiol; Estra-1,3,5 (10) -trien-3,17p-diol
AHFS / Drugs.com	Monografi
graviditet kategori
Vägar administrering	• Genom munnen ( tablett ) • Sublingual (tablett) • Intranasal ( nässpray ) • Transdermal ( plåster , gel , grädde , emulsion , spray ) • Vaginal (tablett, grädde, suppositorium , insats , ring ) • IM -injektion ( oljelösning ) • SC -injektion ( vattenlösning ) • Subkutant implantat
Drogklass	Östrogen
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	Oralt: <5% IM: 100%
Proteinbindning	~ 98%: • Albumin : 60% • SHBG : 38% • Gratis: 2%
Ämnesomsättning	Lever (via hydroxylering , sulfatering , glukuronidering )
Metaboliter	Major (90%): • Estrone • Estronsulfat • Estronglukuronid • Estradiolglukuronid
Eliminering halveringstid	Oralt: 13–20 timmar Sublingual: 8–18 timmar Transdermal (gel): 37 timmar IM (som EV ): 4-5 dagar IM (som EG ): 8-10 dagar IV (som E2 ): 1-2 timmar
Exkretion	Urin : 54% Avföring : 6%
Identifierare
IUPAC -namn (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 S ) -13-metyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta [ a ] fenantren-3,17 -diol
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
Kemiska och fysiska data
Formel	C 18 H 24 O 2
Molmassa	272,388 g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
LER C [C@] 12CC [C@H] 3 [C@H] ([C@@H] 1CC [C@@H] 2O) CCC4 = C3C = CC (= C4) O
InChI InChI = 1S/C18H24O2/c1-18-9-8-14-13-5-3-12 (19) 10-11 (13) 2-4-15 (14) 16 (18) 6-7-17 ( 18) 20/h3,5,10,14-17,19-20H, 2,4,6-9H2,1H3/t14-, 15-, 16+, 17+, 18+/m1/s1 Y Nyckel: VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N Y
(kontrollera)

Estradiol ( E2 ) är ett läkemedel och naturligt förekommande steroidhormon . Det är ett östrogen och används huvudsakligen i klimakteriet hormonbehandling och för att behandla låga könshormonnivåer hos kvinnor. Det används också i hormonell preventivmedel för kvinnor, i hormonbehandling för transpersoner och vid behandling av hormonkänsliga cancerformer som prostatacancer hos män och bröstcancer bland kvinnor bland annat. Estradiol kan tas genom munnen , hållas och löses upp under tungan , som en gel eller plåster som appliceras på huden , in genom slidan , genom injektion i muskler eller fett , eller genom användning av ett implantat som läggs i fett , bland andra vägar .

Biverkningar av estradiol hos kvinnor inkluderar ömhet i brösten , bröstförstoring , huvudvärk , vätskeretention och illamående bland annat. Män och barn som utsätts för östradiol kan utveckla symtom på feminisering , såsom bröstutveckling och ett feminint mönster av fettfördelning , och män kan också uppleva låga testosteronnivåer och infertilitet . Estradiol kan öka risken för endometrial hyperplasi och endometriecancer hos kvinnor med intakta livmoder om det inte tas tillsammans med ett gestagen som progesteron . Kombinationen av östradiol med ett gestagen , men inte med oralt progesteron, kan öka risken för bröstcancer . Estradiol ska inte användas till kvinnor som är gravida eller ammar eller som har bröstcancer , bland andra kontraindikationer .

Estradiol är ett naturligt förekommande och bioidentiskt östrogen, eller en agonist för östrogenreceptorn , det biologiska målet för östrogener som endogen östradiol . På grund av sin östrogena aktivitet har östradiol antigonadotropic effekter och kan hämma fertiliteten och undertrycka könshormonproduktion i både kvinnor och män. Estradiol skiljer sig från icke-bioidentiska östrogener som konjugerade östrogener och etinylöstradiol på olika sätt, med konsekvenser för tolerans och säkerhet .

Estradiol upptäcktes 1933. Det blev tillgängligt som medicin samma år, i en injicerbar form som kallas östradiolbensoat . Former som var mer användbara genom munnen, östradiolvalerat och mikroniserat östradiol, introducerades på 1960- och 1970 -talen och ökade dess popularitet genom denna väg. Estradiol används också som andra förläkemedel , som östradiolcypionat . Relaterade östrogener som etinylöstradiol, som är det vanligaste östrogenet i p -piller , och konjugerade östrogener (varumärke Premarin), som används vid klimakteriehormonbehandling, används också som läkemedel. År 2019 var det den 58: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 12  miljoner recept.

Medicinsk användning

Hormonbehandling

Klimakteriet

Genomsnittligt antal måttligt till svåra värmevallningar per vecka med placebo och olika doser av oral östradiol hos kvinnor i klimakteriet.

Estradiol används i menopausal hormonbehandling för att förebygga och behandla måttlig till svår menopausala symptom , såsom värmevallningar , vaginal torrhet och atrofi , och osteoporos (förlust av benmassa). Eftersom oövertrogen östrogenbehandling (med östrogen enbart utan progesteron) ökar risken för endometrial hyperplasi och endometriecancer hos kvinnor med intakta livmodern , kombineras vanligtvis estradiol med ett gestagen som progesteron eller medroxyprogesteronacetat för att förhindra effekterna av östradiol på endometriet . Detta är inte nödvändigt om kvinnan har genomgått en hysterektomi (kirurgisk borttagning av livmodern). En metaanalys från 2017 visade att östradiol inte hade någon effekt på depressiva symtom hos peri- och postmenopausala kvinnor.

Hypogonadism

Östrogen ansvarar för förmedling av puberteten hos kvinnor, och hos tjejer med försenad pubertet på grund av hypogonadism (lågt fungerande könskörtlar , vilket kan resultera i låga könshormonnivåer ) som vid Turners syndrom , används östradiol för att framkalla utveckling av och bibehålla kvinnliga sekundära sexuella egenskaper som bröst , breda höfter och en kvinnlig fettfördelning . Det används också för att återställa östradiolnivåer hos vuxna premenopausala kvinnor med hypogonadism, till exempel de med för tidigt ovariesvikt eller som har genomgått oophorektomi . Det används också för att behandla kvinnor med hypogonadism på grund av hypopituitarism .

Transgender kvinnor

Estradiol används som en del av feminiserande hormonbehandling för transpersoner . Läkemedlet används i högre doser före könbyte eller orkiektomi för att undertrycka testosteronnivåer ; efter denna procedur fortsätter östradiol att användas vid lägre doser för att bibehålla östradiolnivåer i det normala premenopausala kvinnliga intervallet.

Preventivmedel

Även om nästan alla kombinerade orala preventivmedel innehåller det syntetiska östrogenetinylestradiol, används naturligt östradiol i sig också i vissa hormonella preventivmedel , inklusive i östradiolinnehållande orala preventivmedel och kombinerade injicerbara preventivmedel . Det är formulerat i kombination med ett gestagen såsom dienogest , nomegestrolacetat eller medroxiprogesteronacetat, och används ofta i form av ett esterprodrug som östradiolvalerat eller östradiolcypionat. Hormonella preventivmedel innehåller ett gestagen och/eller östrogen och förhindrar ägglossning och därmed risken för graviditet genom att undertrycka utsöndringen av gonadotropiner follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), vars topp är i mitten av menstruationscykeln orsakar ägglossning.

Hormonell cancer

Prostatacancer

Estradiol används som en form av högdos östrogenbehandling för att behandla prostatacancer och är på samma sätt effektiv för andra behandlingar som androgen deprivationsterapi med kastration och antiandrogener . Det används i form av långvariga injicerade östradiolprodroger som polyestradiolfosfat , östradiolvalerat och östradiolundecylat , och har också nyligen utvärderats i form av transdermala östradiolplåster. Östrogener är effektiva vid behandling av prostatacancer genom att undertrycka testosteronnivåer i kastratområdet, öka nivåerna av könshormonbindande globulin (SHBG) och därigenom minska fraktionen av fritt testosteron, och möjligen också via direkta cytotoxiska effekter på prostatacancerceller. Parenteral östradiol är i stort sett fri från de kardiovaskulära biverkningarna av de höga orala doserna av syntetiska östrogener som dietylstilbestrol och etinylöstradiol som användes tidigare. Dessutom kan östrogener ha fördelar i förhållande till kastration när det gäller värmevallningar, sexuellt intresse och funktion, osteoporos, kognitiv funktion och livskvalitet . Biverkningar som gynekomasti och feminisering i allmänhet kan dock vara svåra att tolerera och oacceptabla för många män.

Bröstcancer

Högdos östrogenbehandling är effektiv vid behandling av cirka 35% av fallen av bröstcancer hos kvinnor som är minst 5 år i klimakteriet och har jämförbar effekt med antiöstrogenbehandling med mediciner som den selektiva östrogenreceptormodulatorn (SERM) tamoxifen . Även om östrogener sällan används vid behandling av bröstcancer idag och syntetiska östrogener som dietylstilbestrol och etinylöstradiol oftast har använts, har östradiol också använts vid behandling av bröstcancer. Det har använts oralt i mycket höga doser (30 mg/dag) vid behandling av terapi-naiv bröstcancer och oralt vid låga doser (2 till 6 mg/dag) vid behandling av bröstcancer hos kvinnor som tidigare behandlats med och gynnades av men förvärvade resistens mot aromatashämmare . Polyestradiolfosfat används också för att behandla bröstcancer.

Andra användningsområden

Infertilitet

Östrogener kan användas vid behandling av infertilitet hos kvinnor när det finns ett behov av att utveckla spermier -vänliga livmoderhalscancer slemhinnor eller en lämplig livmoderslemhinnan .

Det används också ofta under in vitro -fertilisering (IVF). Östrogen hjälper till att upprätthålla livmoderslemhinnan och hjälper till att förbereda graviditet. Forskning visar högre graviditet om modern tar östrogen utöver progesteron. Estradiol är den övervägande formen av östrogen under reproduktionsåren och förskrivs oftast.

Amningsdämpning

Östrogener kan användas för att undertrycka och upphör amning och bröst svullnad i postpartum kvinnor som inte vill amma . De gör detta genom att direkt minska känsligheten hos alveolerna i bröstkörtlarna för det laktogena hormonet prolaktin .

Hög statur

Östrogener har använts för att begränsa slutlig höjd hos tonåriga flickor med hög statur . De gör detta genom att inducera epifyseal stängning och undertrycka tillväxthormoninducerad leverproduktion och genom förlängning av cirkulerande nivåer av insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1), ett hormon som får kroppen att växa och öka i storlek. Även om etinylöstradiol och konjugerade östrogener huvudsakligen har använts för detta ändamål, kan östradiol också användas.

Bröstförstärkning

Östrogener är involverade i bröstutveckling och östradiol kan användas som en form av hormonell bröstförstärkning för att öka bröstens storlek . Både polyestradiolfosfatmonoterapi och pseudopregnancy med en kombination av högdos intramuskulär estradiolvalerat och hydroxiprogesteronkaprat har utvärderats för detta ändamål i kliniska studier. Akut eller tillfällig bröstförstoring är emellertid en välkänd bieffekt av östrogener, och ökningar i bröststorlek tenderar att gå tillbaka efter att behandlingen avbrutits. Bortsett från dem utan tidigare etablerad bröstutveckling saknas bevis för en långvarig ökning av bröststorlek med östrogener.

Schizofreni

Estradiol har visat sig vara effektivt vid kompletterande behandling av schizofreni hos kvinnor. Det har visat sig avsevärt minska positiva , negativa och kognitiva symptom , med speciella fördelar med positiva symptom. Andra östrogener, liksom selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM) som raloxifen , har visat sig vara effektiva i den kompletterande behandlingen av schizofreni hos kvinnor på samma sätt. Östrogener kan också vara användbara vid behandling av schizofreni hos män, men deras användning i denna population är begränsad av feminiserande biverkningar . SERM, som har få eller inga feminiserande biverkningar, har befunnits vara effektiva vid kompletterande behandling av schizofreni hos män på samma sätt som hos kvinnor och kan vara mer användbar än östrogener i detta kön.

Sexuell avvikelse

Estradiol har använts vid höga doser vid behandling av sexuell avvikelse , såsom parafilier , hos män. Det har specifikt använts för denna indikation i form av subkutana pelletsimplantat av östradiol och intramuskulära injektioner av östradiolundecylat .

Tillgängliga blanketter

Estradiol finns i en mängd olika formuleringar, inklusive orala, intranasala, transdermala/topiska, vaginala, injicerbara och implanterbara preparat. En ester kan bindas till en eller båda hydroxylgrupperna av östradiol för att förbättra dess orala biotillgänglighet och/eller verkningstiden med injektion. Sådana modifieringar ger upphov till former som östradiolacetat (oral och vaginal), östradiolvalerat (oralt och injicerbart), östradiolcypionat (injicerbart), östradiolbensoat (injicerbart), östradiolundecylat (injicerbart) och polyestradiolfosfat (injicerbart; ett polymeriserat ester av östradiol), som alla är prodrugs av östradiol.

Kontraindikationer

Östrogener som östradiol har ett antal kontraindikationer . Estradiol bör undvikas när det finns odiagnostiserad onormal vaginal blödning , känd, misstänkt eller historia av bröstcancer , aktuell behandling för metastatisk sjukdom, känd eller misstänkt östrogenberoende neoplasi , djup venetrombos , lungemboli eller historia av dessa tillstånd, aktiv eller nyligen artär tromboembolisk sjukdom såsom stroke , hjärtinfarkt , leversvikt eller sjukdom . Estradiol ska inte tas av personer med överkänslighet / allergi eller de som är gravida eller misstänks vara gravida.

Bieffekter

Vanliga biverkningar av östradiol hos kvinnor inkluderar huvudvärk , bröstsmärta eller ömhet , bröstförstoring , oregelbunden vaginal blödning eller fläckar , magkramper , uppblåsthet , vätskeretention och illamående . Andra möjliga biverkningar av östrogener kan innefatta högt blodtryck , högt blodsocker , förstoring av livmoderfibrer , melasma , vaginala jästinfektioner och leverproblem . Hos män kan östrogener orsaka bröstsmärta eller ömhet, gynekomasti (manlig bröstutveckling ), feminisering , demaskulinisering , sexuell dysfunktion ( minskad libido och erektil dysfunktion ), hypogonadism , testikelatrofi och infertilitet .

Blodproppar

Oralt östradiol och östradiolvalerat , till exempel vid menopausal hormonbehandling eller p-piller , är förknippade med en signifikant högre risk för venös tromboembolism (VTE) än icke-användning. Högre doser orala östrogener är förknippade med högre risk för VTE. I motsats till oral östradiol är transdermal och vaginal östradiol vid menopausala ersättningsdoser inte associerade med en högre förekomst av VTE. Låga doser (t.ex. 50 μg/dag) och höga doser (t.ex. 100 μg/dag) av transdermal östradiol för menopausal ersättning skiljer sig inte åt när det gäller VTE -risk. Den högre risken för VTE med oral östradiol kan hänföras till första passet och en oproportionerlig effekt på leversyntes av koagulationsfaktorer . Även höga doser av parenteralt östradiol, såsom högdospolyestradiolfosfat , har minimal påverkan på koagulationsfaktorer, i motsats till oral östrogenbehandling. Emellertid kan tillräckliga doser av parenteral östradiol, till exempel mycket höga doser av östradiolvalerat genom intramuskulär injektion , ändå aktivera koagulation, vilket förmodligen ökar risken för VTE.

Utöver administreringssättet påverkar typen av östrogen VTE -risken. Orala konjugerade östrogener är förknippade med en högre risk för VTE än oral östradiol. Estradiol- och östradiolvaleratinnehållande p-piller är förknippade med en lägre risk för VTE än p-piller som innehåller etinylestradiol . Den relativa risken för VTE antas vara högst med oral etinylestradiol, mellanliggande med orala konjugerade östrogener, låg med oral östradiol och parenteralt östradiolvalerat och mycket låg med transdermal östradiol. Konjugerade östrogener och etinylestradiol tros ha en högre risk för VTE än estradiol eftersom de är motståndskraftiga mot levermetabolism och har en oproportionerlig påverkan på levern produktion av koagulationsfaktorer.

Kombinationen av oral eller transdermal östradiol och ett gestagen är förknippat med en högre risk för VTE än enbart östradiol. Dydrogesteron är associerat med en lägre risk än andra progestiner som medroxiprogesteronacetat och noretisteron , medan oralt progesteron är associerat med ingen ökning av risken för VTE. Äldre ålder , högre kroppsvikt , lägre fysisk aktivitet och rökning är alla förknippade med en högre risk för VTE med oral östrogenbehandling. Risken för VTE med östrogenbehandling är högst i början av behandlingen, särskilt under det första året, och minskar med tiden.

Den absoluta risken för VTE med östrogen- och/eller gestagenterapi är liten. Kvinnor som inte tar p -piller eller hormonbehandling har en risk för VTE på cirka 1 till 5 av 10 000 kvinnor per år. Hos kvinnor som tar ett p -piller som innehåller etinylestradiol och ett gestagen ligger risken för VTE i intervallet 3 till 10 av 10 000 kvinnor per år. P-piller som innehåller östradiolvalerat och ett gestagen är förknippade med ungefär hälften av risken för VTE för etinylestradiol/progestininnehållande p-piller. Hormonbehandling för transpersoner är också förknippad med en lägre risk för VTE än p -piller som innehåller etinylestradiol och ett gestagen. Risken för VTE under graviditeten , när östrogener och progesteron ökar till mycket höga nivåer, är 5 till 20 av 10 000 kvinnor per år, medan risken är 40 till 65 per 10 000 kvinnor per år under postpartumperioden .

Långsiktiga effekter

Mindre vanliga men allvarliga möjliga biverkningar av östrogener i samband med långtidsbehandling kan innefatta bröstcancer , livmodercancer , stroke , hjärtinfarkt , blodproppar , demens , gallblåsersjukdom och äggstockscancer . Varningstecken på dessa allvarliga biverkningar inkluderar bröstknölar , ovanlig vaginal blödning, yrsel , svimning , förändringar i tal , svår huvudvärk, bröstsmärta , andfåddhet , smärta i benen, synförändringar och kräkningar .

På grund av hälsorisker som observerats med kombinationen av konjugerade östrogener och medroxiprogesteronacetat i Women's Health Initiative (WHI) -studierna (se nedan), rekommenderar USA: s Food and Drug Administration (FDA) -märkning för Estrace (östradiol) att östrogener ska användas vid menopausal hormonbehandling endast för kortast möjliga tid och vid lägsta effektiva dos. Medan FDA säger att det är okänt om dessa risker generaliseras till östradiol (ensam eller i kombination med progesteron eller ett gestagen), rekommenderar det att i avsaknad av jämförbara data bör riskerna antas vara liknande. När det används för att behandla klimakteriebesvär rekommenderar FDA att avbrytande av östradiol ska försökas var tredje till var sjätte månad via en gradvis avsmalnande dos.

Kombinationen av bioidentiskt transdermalt eller vaginalt östradiol och oralt eller vaginalt progesteron verkar vara en säkrare form av hormonbehandling än kombinationen av orala konjugerade östrogener och medroxiprogesteronacetat och delar kanske inte samma hälsorisker. Fördelar kan bland annat innefatta minskad eller ingen risk för venös tromboembolism , hjärt -kärlsjukdom och bröstcancer .

Överdos

Östrogener är relativt säkra vid överdosering . Under graviditeten ökar nivåerna av östradiol till mycket höga koncentrationer som är så mycket som 100-faldiga normala nivåer. I slutet av graviditeten producerar och utsöndrar kroppen cirka 100 mg östrogener, inklusive östradiol, östron och östriol , per dag. Allvarliga biverkningar har inte beskrivits efter akuta överdoser av stora doser östrogen- och gestageninnehållande p -piller av små barn. Symtom på överdosering av östrogen kan inkludera illamående , kräkningar , uppblåsthet , ökad vikt , vätskeansamling , ömhet i bröstet , vaginal urladdning , vaginal blödning , tunga ben och kramper i benen . Dessa biverkningar kan minskas genom att minska östrogendosen.

Interaktioner

Inducerare av cytokrom P450 -enzymer som CYP3A4 som johannesört , fenobarbital , karbamazepin och rifampicin minskar de cirkulerande nivåerna av östradiol genom att påskynda dess metabolism , medan hämmare av cytokrom P450-enzymer som CYP3A4, såsom erytromycin , cimetidin , klaritromycin , ketokonazol , itrakonazol , ritonavir och grapefruktjuice kan sakta ner ämnesomsättningen vilket leder till ökade nivåer av östradiol i cirkulationen. Det finns en växelverkan mellan östradiol och alkohol så att alkohol avsevärt ökar cirkulationsnivåerna av östradiol under oral östradiolterapi och ökar också östradiolnivåerna hos normala premenopausala kvinnor och med parenteral östradiolbehandling. Detta verkar bero på en minskning av hepatisk 17β-hydroxysteroid dehydrogenas typ 2 (17β-HSD2) aktivitet och därmed östradiolinaktivering till östron på grund av en alkoholmedierad ökning av förhållandet mellan NADH och NAD i levern. Spironolakton kan minska biotillgängligheten för höga doser av oral östradiol.

Farmakologi

Farmakodynamik

Estradiol är ett östrogen eller en agonist för östrogenreceptorerna (ER), ERa och ERβ . Det är också en agonist för membranöstrogenreceptorer (mER), inklusive GPER , G _q -mER , ER -X och ERx . Estradiol är mycket selektiv för dessa ER och mER, och interagerar inte viktigt med andra steroidhormonreceptorer . Det är mycket mer potent som östrogen än andra bioidentiska östrogener som östron och östriol . Med subkutan injektion hos möss är östradiol cirka 10 gånger starkare än östron och cirka 100 gånger starkare än östriol.

ER: erna uttrycks i stor utsträckning i hela kroppen, inklusive i bröst , livmoder , vagina , fett , hud , ben , lever , hypofys , hypothalamus och andra delar av hjärnan . I enlighet därmed har östradiol många effekter i hela kroppen. Bland andra effekter producerar östradiol bröstutveckling , feminisering , förändringar i det kvinnliga reproduktiva systemet , förändringar i leverproteinsyntes och förändringar i hjärnans funktion. Effekterna av östradiol kan påverka hälsan på både positiva och negativa sätt. Förutom de tidigare nämnda effekterna, har östradiol antigonadotropic effekter på grund av dess östrogen aktivitet, och kan inhibera ägglossning och undertrycka gonadal könshormonproduktion. Vid tillräckligt höga doser är östradiol ett kraftfullt antigonadotropin, som kan undertrycka testosteronnivåer i kastrat/kvinnligt område hos män.

Det finns skillnader mellan östradiol och andra östrogener, såsom icke-bioidentiska östrogener som naturliga konjugerade östrogener och syntetiska östrogener som etinylöstradiol och dietylstilbestrol , med konsekvenser för farmakodynamik och farmakokinetik samt effekt , tolerabilitet och säkerhet .

Farmakokinetik

Estradiol kan tas på olika sätt av administrering . Dessa inkluderar oral , buckal , sublingual , intranasal , transdermal ( geler , krämer , plåster ), vaginala ( tabletter , krämer, ringar , suppositorier ), rektal , genom intramuskulär eller subkutan injektion (i olja eller vattenhaltig ) och som ett subkutant implantat . De farmakokinetik av estradiol, inklusive dess biotillgänglighet , metabolism , biologisk halveringstid och andra parametrar, skiljer sig med administrations. På samma sätt skiljer sig östradiols styrka och dess lokala effekter i vissa vävnader , framför allt levern , också genom administreringssätt. I synnerhet är den orala vägen utsatt för en hög first-pass-effekt , vilket resulterar i höga nivåer av östradiol och därmed östrogena effekter i levern och låg styrka på grund av första-pass lever- och tarmmetabolism till metaboliter som östron och östrogenkonjugat . Omvänt är detta inte fallet för parenterala (icke-orala) vägar, som kringgår tarmarna och levern.

Olika östradiolvägar och doser kan uppnå mycket varierande östradiolnivåer i cirkulation. För jämförelse med normala fysiologiska omständigheter är menstruationscykelns nivåer av östradiol hos premenopausala kvinnor 40 pg/ml i den tidiga follikelfasen, 250 pg/ml i mitten av cykeln och 100 pg/ml under mitten av luteal fas. Genomsnittliga integrerade nivåer av cirkulerande östradiol hos premenopausala kvinnor under hela menstruationscykeln har rapporterats ligga inom intervallet 80 och 150 pg/ml, enligt vissa källor.

Kemi

v t e Strukturer av stora endogena östrogener Estrone (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) Estetrol (E4) Observera hydroxyl (–OH) grupperna : östron (E1) har en, östradiol (E2) har två, östriol (E3) har tre och estetrol (E4) har fyra.

Estradiol är en naturligt förekommande estran steroid . Det är också känt som 17β-östradiol (för att skilja det från 17a-östradiol ) eller som estra-1,3,5 (10) -trien-3,17β-diol. Den har två hydroxylgrupper , en vid C3-positionen och den andra vid C17p-läget, samt tre dubbelbindningar i A- ringen ( estra-1,3,5 (10) -trienkärnan ). På grund av sina två hydroxylgrupper förkortas östradiol ofta som E2. De strukturellt besläktade östrogenerna, östron (El), östriol (E3) och estetrol (E4) har en, tre respektive fyra hydroxylgrupper.

Hemihydrat

En hemihydratform av östradiol, östradiolhemihydrat, används allmänt medicinskt under ett stort antal varumärken på samma sätt som östradiol. I termer av aktivitet och bioekvivalens , östradiol och dess hemihydrat är identiska, med de enda skillnaderna är en ungefärlig 3% skillnad i potens procent (på grund av närvaron av vattenmolekyler i hemihydratform av ämnet) och en långsammare frisättnings med vissa formuleringar av hemihydratet. Detta beror på att östradiolhemihydrat är mer hydratiserat än vattenfritt östradiol och av denna anledning är mer olösligt i vatten i jämförelse, vilket resulterar i långsammare absorptionshastigheter med specifika formuleringar av läkemedlet, såsom vaginaltabletter. Estradiolhemihydrat har också visat sig resultera i mindre systemisk absorption som en vaginal tablettformulering i förhållande till andra aktuella östradiolformuleringar såsom vaginala krämer. Estradiolhemihydrat används i stället för östradiol i vissa östradiolprodukter.

Derivat

En mångfald C17β och / eller C3 -ester prodrugs av östradiol, såsom östradiol acetat , östradiolbensoat , östradiolcypionat , östradiol-dipropionat , östradiol enantat , östradiol undecylat , östradiolvalerat , och polyestradiolfosfat fosfat (en östradiol ester i polymerform), bland många andra, har utvecklats och introducerats för medicinskt bruk som östrogener. Estramustinfosfat är också en östradiol-ester, men med en kvävesenap molekyldel fäst, och används som ett cytostatiskt antineoplastiskt medel vid behandling av prostatacancer. Cloxestradiol acetat och promestriene är eter prodrugs av estradiol som har införts för medicinsk användning som östrogener också, trots att de är föga kända och sällan används.

Syntetiska derivat av östradiol som används som östrogener inkluderar etinylöstradiol , etinylöstradiolsulfonat , mestranol , metylestradiol , moxestrol och kinestrol , vilka alla är 17a- substituerade östradiolderivat. Syntetiska derivat av östradiol som används i vetenskaplig forskning inkluderar 8β-VE2 och 16α-LE2 .

• v
• t
• e

Strukturella egenskaper hos utvalda östradiolestrar

Östrogen	Strukturera	Ester (s)				Relativ mol. vikt	Relativt E2 -innehåll b	logP c
		Position (er)	Moiet (e)	Typ	Längd a
Estradiol		-	-	-	-	1,00	1,00	4.0
Estradiolacetat		C3	Etansyra	Fettsyra med rak kedja	2	1.15	0,87	4.2
Estradiolbensoat		C3	Bensenkarboxylsyra	Aromatisk fettsyra	- (~ 4–5)	1,38	0,72	4.7
Estradiol dipropionat		C3, C17p	Propansyra (× 2)	Fettsyra med rak kedja	3 (× 2)	1.41	0,71	4.9
Estradiol valerat		C17p	Pentansyra	Fettsyra med rak kedja	5	1.31	0,76	5.6–6.3
Estradiolbensoatbutyrat		C3, C17p	Bensoesyra , smörsyra	Blandad fettsyra	- (~ 6, 2)	1,64	0,61	6.3
Estradiol cypionat		C17p	Cyklopentylpropansyra	Aromatisk fettsyra	- (~ 6)	1,46	0,69	6.9
Estradiol enanthate		C17p	Heptansyra	Fettsyra med rak kedja	7	1.41	0,71	6,7–7,3
Estradiol dienanthate		C3, C17p	Heptansyra (× 2)	Fettsyra med rak kedja	7 (× 2)	1,82	0,55	8.1–10.4
Estradiol undecylate		C17p	Undekansyra	Fettsyra med rak kedja	11	1,62	0,62	9.2–9.8
Estradiolstearat		C17p	Octadekansyra	Fettsyra med rak kedja	18	1,98	0,51	12.2–12.4
Estradiol -distearat		C3, C17p	Oktadekansyra (× 2)	Fettsyra med rak kedja	18 (× 2)	2,96	0,34	20.2
Estradiolsulfat		C3	Svavelsyra	Vattenlösligt konjugat	-	1.29	0,77	0,3–3,8
Estradiol glukuronid		C17p	Glukuronsyra	Vattenlösligt konjugat	-	1,65	0,61	2.1–2.7
Estramustinfosfat d		C3, C17p	Normustin , fosforsyra	Vattenlösligt konjugat	-	1,91	0,52	2,9–5,0
Polyestradiolfosfat e		C3 – C17β	Fosforsyra	Vattenlösligt konjugat	-	1,23 f	0,81 f	2,9 g
Fotnoter: a = längd av ester i kol -atomer för rakkedjiga fettsyror eller ungefärliga längden av ester i kolatomer för aromatiska fettsyror . b = Relativt östradiolinnehåll i vikt (dvs. relativ östrogen exponering). c = Fördelningskoefficient för experimentell eller förutsagd oktanol / vatten (dvs lipofilicitet / hydrofobicitet ). Hämtad från PubChem , ChemSpider och DrugBank . d = Även känd som östradiolnormustinfosfat . e = Polymer av östradiolfosfat (~ 13 upprepade enheter ). f = Relativ molekylvikt eller östradiolinnehåll per upprepningsenhet. g = logP för upprepad enhet (dvs östradiolfosfat). Källor: Se enskilda artiklar.

Historia

Estradiol upptäcktes och syntetiserades först 1933 genom minskning av östron . Därefter isolerades östradiol första gången 1935. Det var också ursprungligen känt som dihydroxyestrin , dihydrofolliculin eller alfa-estradiol .

Estradiol introducerades först för medicinsk användning, i form av östradiolbensoat , en kortverkande ester prodrug av östradiol administreras genom intramuskulär injektion i oljelösning , under varumärket Progynon B 1933. estradiol själv var också saluföras i 1930-talet och 1940-talet i form av orala tabletter och lösningar , vaginala suppositorier och aktuella salvor under olika varumärken, inklusive Dimenformon , Gynoestryl , Ovocyclin , Progynon och Progynon DH . Marknadsförda vaginala estradiol -suppositorier användes också rektalt . Estradiol dipropionat , en annan kortverkande ester av östradiol i oljelösning för intramuskulär injektion, marknadsfördes under varumärket Di-Ovocylin 1939. Till skillnad från östron marknadsfördes östradiol aldrig i oljelösning för intramuskulär injektion. Detta beror på dess korta verkningstid och tillgängligheten av längre verkande östradiolestrar som östradiolbensoat och östradioldipropionat.

Leverans av östrogener genom nässpray studerades 1929, och en östradiol nässpray för lokalt bruk marknadsfördes av Schering under varumärket Progynon DH Nasal Spray 1941. Sublingual administration av östradiol beskrevs först i början av 1940 -talet. Buccal estradioltabletter marknadsfördes av Schering under varumärket Progynon Buccal Tablets 1949. Estradiol-tabletter för användning på den sublinguala vägen marknadsfördes under varumärket Estradiol Membrettes 1950, liksom under varumärket Diogynets 1952. Längre verkande estrar av östradiol i oljelösning som estradiolvalerat ( Delestrogen , Progynon Depot ), östradiolcypionat ( Depo-estradiol ) och östradiol undecylat ( Delestrec , Progynon Depot 100 ), såväl som den polymera östradiol estern polyestradiolfosfat fosfat i vattenlösning ( Estradurin ) , utvecklades och introducerades för användning genom intramuskulär injektion på 1950 -talet.

På grund av dålig absorption och låg styrka i förhållande till andra östrogener användes inte oralt östradiol i stor utsträckning så sent som i början av 1970 -talet. Istället användes typiskt östrogener som konjugerade östrogener , etinylestradiol och dietylstilbestrol oralt. År 1966 introducerades oral estradiolvalerat av Schering för medicinskt bruk under varumärket Progynova . Esterifiering av östradiol, liksom i östradiolvalerat, förbättrade dess metaboliska stabilitet med oral administrering. Studier på 1960-talet visade att mikronisering av steroider som spironolakton och noretisteronacetat förbättrade deras absorption och oral styrka flera gånger. År 1972 studerades mikronisering av östradiol hos kvinnor och befanns likaså förbättra absorptionen och styrkan av östradiol oralt. Därefter introducerades oralt mikroniserat östradiol för medicinskt bruk i USA under varumärket Estrace 1975. Oralt mikroniserat östradiolvalerat hade dock införts av Schering 1968. Oralt mikroniserat östradiol och oralt östradiolvalerat har liknande biotillgänglighet och är båda nu används flitigt över hela världen.

Efter introduktionen av oral mikroniserad östradiol utvärderades vaginal och intranasal mikroniserad östradiol 1977 och båda introducerades därefter.

Den första transdermala östradiolgelen, en hydroalkoholisk gel som kallas EstroGel , beskrevs ursprungligen 1980 och introducerades i Europa omkring 1981. Transdermal östradiolgel blev inte tillgänglig i USA förrän 2004, då EstroGel introducerades även i detta land. En transdermal östradiolemulsion, Estrasorb , marknadsfördes också i USA 2003. En av de tidigaste rapporterna om transdermala östradiolplåster publicerades 1983. Estraderm , en reservoarplåster och den första depotplastren som marknadsfördes, introducerades i Europa 1985 och i USA 1986. De första transdermala matrisestradiolplåsterna till introducerades var Climara och Vivelle mellan 1994 och 1996, och följdes av många andra.

Etinylöstradiol , ett syntetiskt derivat av östradiol, syntetiserades från östradiol av Inhoffen och Hohlweg 1938 och introducerades för oral användning av Schering i USA under varumärket Estinyl 1943. Från och med 1950 -talet blev etinylestradiol allmänt använd vid preventivmedel. piller . Estradiolinnehållande p-piller studerades inledningsvis på 1970-talet, med den första rapporten som publicerades 1977. Utveckling av p-piller innehållande östradiol motiverades av de trombotiska riskerna med etinylestradiol som upptäcktes på 1960- och 1970-talen. Mer än 15 försök gjordes för utveckling av ett östradiolinnehållande p-piller som började på 1970-talet, men misslyckades på grund av oacceptabla menstruationsblödningsmönster . Estradiolvalerat/cyproteronacetat ( Femilar ) introducerades för användning som p -piller i Finland 1993, men marknadsfördes aldrig någon annanstans. Därefter marknadsfördes östradiolvalerat/dienogest ( Natazia , Qlaira ) som ett p -piller 2008 och östradiol/nomegestrolacetat ( Naemis , Zoely ) introducerades 2012.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Estradiol är det generiska namnet på estradiol på amerikansk engelska och dess INN , USAN , USP , BAN , DCF och JAN . Estradiolo är namnet på estradiol på italienska och DCIT och estradiolum är dess namn på latin , medan dess namn förblir oförändrat som estradiol på spanska , portugisiska , franska och tyska . Östradiol var det tidigare BAN för östradiol och namnet på brittisk engelska , men stavningen ändrades så småningom till östradiol . När estradiol tillhandahålls i sin hemihydratformen, dess INN är estradiolhemihydrat .

Märkesnamn

Estradiol marknadsförs under ett stort antal varumärken över hela världen. Exempel på stora varumärken där estradiol har marknadsförts inkluderar Climara, Climen, Dermestril, Divigel, Estrace, Natifa, Estraderm, Estraderm TTS, Estradot, Estreva, Estrimax, Estring, Estrofem, EstroGel, Evorel, Fem7 (eller FemSeven), Imvexxy, Menorest, Oesclim, OestroGel, Sandrena, Systen och Vagifem. Estradiolvalerat marknadsförs främst som Progynova och Progynon-Depot, medan det marknadsförs som Delestrogen i USA Estradiol cypionat används främst i USA och marknadsförs under varumärket Depo-Estradiol. Estradiolacetat finns som Femtrace, Femring och Menoring.

Estradiol är också allmänt tillgänglig i kombination med gestagener. Det finns i kombination med noretisteronacetat under de stora varumärkena Activelle, Cliane, Estalis, Eviana, Evorel Conti, Evorel Sequi, Kliogest, Novofem, Sequidot och Trisequens; med drospirenon som Angeliq; med dydrogesteron som Femoston, Femoston Conti; och med nomegestrolacetat som Zoely. Estradiolvalerat är tillgängligt med cyproteronacetat som Climen; med dienogest som Climodien och Qlaira; med norgestrel som Cyclo-Progynova och Progyluton; med levonorgestrel som Klimonorm; med medroxiprogesteronacetat som Divina och Indivina; och med noretisteron enantate som Mesigyna och Mesygest. Estradiol cypionat finns tillgängligt med medroxiprogesteronacetat som Cyclo-Provera, Cyclofem, Feminena, Lunelle och Novafem; östradiolenantat med algestonacetofenid som Deladroxate och Topasel; och östradiolbensoat marknadsförs med progesteron som Mestrolar och Nomestrol.

Estradiolvalerat är också allmänt tillgängligt i kombination med prasteronantantat (DHEA -enantat) under varumärket Gynodian Depot.

Tillgänglighet

Estradiol och/eller dess estrar är allmänt tillgängliga i länder över hela världen i en mängd olika formuleringar.

Förenta staterna

Vivelle-Dot, en östradiolplåster.

Från och med november 2016 är östradiol tillgängligt i USA i följande former:

• Orala tabletter (Femtrace (som östradiolacetat ), Gynodiol, Innofem, generika )
• Transdermala plåster (Alora, Climara, Esclim, Estraderm, FemPatch, Menostar, Minivelle, Vivelle, Vivelle-Dot, generika)
• Aktuella geler (Divigel, Elestrin, EstroGel, Sandrena), emulsioner (Estrasorb) och sprayer (Evamist)
• Vaginala tabletter (Vagifem, generika), krämer (Estrace), insatser (Imvexxy) och ringar (Estring, Femring (som östradiolacetat))
• Oljelösning för intramuskulär injektion (Delestrogen (som östradiolvalerat ), Depo-Estradiol (som östradiolcypionat ))

Oralt östradiolvalerat (Progynova) och andra estrar av östradiol som används som injektion som östradiolbensoat , östradiolenantat och östradiolundecylat marknadsförs inte i USA. Polyestradiolfosfat (Estradurin) marknadsfördes i USA tidigare men är inte längre tillgängligt.

Estradiol är också tillgängligt i USA i kombination med gestagener för behandling av klimakteriebesvär och som ett kombinerat hormonellt preventivmedel:

• Oral olja -filled kapslar med progesteron ( Bijuva )
• Orala tabletter med drospirenon ( Angeliq ) och noretisteronacetat ( Activella , Amabelz ) och som östradiolvalerat med dienogest ( Natazia )
• Transdermala plåster med levonorgestrel ( Climara Pro ) och noretisteronacetat ( Combipatch )

Estradiol- och östradiolestrar är också tillgängliga i anpassade preparat från sammansatta apotek i USA. Detta inkluderar subkutana pelletsimplantat, som inte är tillgängliga i USA som FDA-godkända läkemedel. Dessutom är aktuella krämer som innehåller östradiol generellt reglerade som kosmetika snarare än som läkemedel i USA och säljs därför även receptfritt och kan köpas utan recept på Internet .

Andra länder

Farmaceutiska östradiol -subkutana pelletsimplantat var tidigare tillgängliga i Storbritannien och Australien under varumärket Estradiol -implantat eller östradiolimplantat ( Organon ; 25, 50 eller 100 mg), men har avbrutits. Ett subkutant östradiolimplantat med varumärket Meno-Implant (Organon; 20 mg) fortsätter dock att finnas tillgängligt i Nederländerna . Tidigare, till exempel på 1970- och 1980 -talet, marknadsfördes andra subkutana estradiolimplantatprodukter som Progynon Pellets (Schering; 25 mg) och Estropel Pellets (25 mg; Bartor Pharmacol). Det har sagts att farmaceutiska östradiolimplantat nästan uteslutande har använts i Storbritannien. Subkutana östradiol implantat är också tillgängliga som anpassade förvärras produkter i vissa länder. År 2019 blev estradiol ”långsiktigt slut” i Storbritannien.

Användande

Förutom etinylöstradiol som används i p -piller var östradiol det mest använda östrogenet i USA 2016, med 13,4 miljoner totala recept fyllda. Det näst mest använda östrogenet i USA 2016 var konjugerade östrogener , med 4,2 miljoner totala recept fyllda.

Kosta

Generiska orala estradioltabletter är mycket billigare än andra former av östradiol, såsom transdermal gel och plåster och vaginalringar .

Forskning

En mängd östradiolinnehållande kombinerade p-piller studerades men marknadsfördes aldrig. Dessutom studerades en mängd olika östradiolinnehållande kombinerade injicerbara preventivmedel men marknadsfördes aldrig.

Estradiol har studerats vid behandling av förlossningsdepression och postpartumpsykos .

Östrogener som östradiol verkar förbättra sexuell lust och funktion hos kvinnor. Emellertid stöder de tillgängliga bevisen totalt sett inte användning av östradiol och andra östrogener för att förbättra sexuell lust och funktion hos kvinnor från och med 2016. Ett undantag är användningen av östrogener för att behandla vaginal atrofi .

Östrogenbehandling har föreslagits som en potentiell behandling för autism men kliniska studier behövs.

Referenser

Vidare läsning

• Kuhl H (2005). "Farmakologi för östrogener och gestagener: påverkan av olika administreringssätt" (PDF) . Klimatiska . 8 Suppl 1: 3–63. doi : 10.1080/13697130500148875 . PMID  16112947 . S2CID  24616324 .
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 december 2012). Östrogener och antiestrogener I: Fysiologi och verkningsmekanismer för östrogener och antiestrogener . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-58616-3.
• Michael Oettel; Ekkehard Schillinger (6 december 2012). Östrogener och antiestrogener II: Farmakologi och klinisk tillämpning av östrogener och antiestrogen . Springer Science & Business Media. ISBN 978-3-642-60107-1.
• Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J (2012). "En översikt över utvecklingen av kombinerade orala preventivmedel som innehåller östradiol: fokus på östradiolvalerat/dienogest" . Gynecol. Endokrinol . 28 (5): 400–8. doi : 10.3109/09513590.2012.662547 . PMC  3399636 . PMID  22468839 .
• Stanczyk FZ, Archer DF, Bhavnani BR (2013). "Etinylestradiol och 17β-östradiol i kombinerade orala preventivmedel: farmakokinetik, farmakodynamik och riskbedömning". Preventivmedel . 87 (6): 706–27. doi : 10.1016/j.contraception.2012.12.011 . PMID  23375353 .

externa länkar

• "Estradiol" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.