Östrogenreceptor - Estrogen receptor

östrogenreceptor 1 (ER-alfa)
PBB Protein ESR1 image.png
En dimer av den ligandbindande regionen av ERα ( PDB- rendering baserad på 3erd ).
Identifierare
Symbol ESR1
Alt. symboler ER-a, NR3A1
NCBI -gen 2099
HGNC 3467
OMIM 133430
PDB 1ERE
RefSeq NM_000125
UniProt P03372
Annan data
Ställe Chr. 6 q24-q27
östrogenreceptor 2 (ER-beta)
Östrogenreceptor beta 1U3S.png
En dimer av den ligandbindande regionen i ERβ ( PDB- rendering baserad på 1u3s ).
Identifierare
Symbol ESR2
Alt. symboler ER-p, NR3A2
NCBI -gen 2100
HGNC 3468
OMIM 601663
PDB 1QKM
RefSeq NM_001040275
UniProt Q92731
Annan data
Ställe Chr. 14 q21-q22

Östrogenreceptorer ( ER ) är en grupp proteiner som finns i cellerna . De är receptorer som aktiveras av hormonet östrogen ( 17β-östradiol ). Det finns två klasser av ER: nukleära östrogenreceptorer ( ERα och ERβ ), som är medlemmar i kärnreceptorfamiljen av intracellulära receptorer, och membranöstrogenreceptorer (mER) ( GPER (GPR30), ER -X och G q -mER ) , som mestadels är G-proteinkopplade receptorer . Denna artikel hänvisar till den förra (ER).

Efter aktivering av östrogen kan ER translokera till kärnan och binda till DNA för att reglera aktiviteten hos olika gener (dvs det är en DNA-bindande transkriptionsfaktor ). Men den har också ytterligare funktioner oberoende av DNA -bindning.

Som hormonreceptorer för könssteroider ( steroidhormonreceptorer ) är ER, androgenreceptorer (AR) och progesteronreceptorer (PR) viktiga vid sexuell mognad och dräktighet .

Proteomik

Det finns två olika former av östrogenreceptorn, vanligtvis kallade α och β , var och en kodad av en separat gen ( ESR1 respektive ESR2 ). Hormonaktiverade östrogenreceptorer bildar dimerer , och eftersom de två formerna samuttrycks i många celltyper kan receptorerna bilda ERα (αα) eller ERβ (ββ) homodimerer eller ERαβ (αβ) heterodimerer. Östrogenreceptor alfa och beta visar signifikant övergripande sekvenshomologi, och båda består av fem domäner betecknade A/B till F (listade från N- till C-terminalen; aminosyrasekvensnummer hänvisar till human ER).

Domänstrukturerna för ERα och ERβ, inklusive några av de kända fosforyleringsställena som är involverade i ligandoberoende reglering.

Den N-terminala A/B-domänen kan transaktivera gentranskription i frånvaro av bunden ligand (t.ex. östrogenhormonet). Även om denna region kan aktivera gentranskription utan ligand, är denna aktivering svag och mer selektiv jämfört med aktiveringen som tillhandahålls av E -domänen. C-domänen, även känd som den DNA-bindande domänen , för att binder östrogensvarselement i DNA. D -domänen är en gångjärnsregion som förbinder C- och E -domänerna. E -domänen innehåller ligandbindande hålrum samt bindningsställen för koaktiverings- och corepressorproteiner . E-domänen i närvaro av bunden ligand kan aktivera gentranskription. Den C-terminala F domänfunktion är inte helt klart och är variabel i längd.

Östrogenreceptor alfa
N-terminal AF1-domän
Identifierare
Symbol Öst_recept
Pfam PF02159
InterPro IPR001292
SCOP2 1hcp / SCOPe / SUPFAM
Östrogen och östrogenrelaterad receptor C-terminal domän
Identifierare
Symbol ESR1_C
Pfam PF12743

På grund av alternativ RNA -splitsning är det känt att flera ER -isoformer existerar. Minst tre ERα och fem ERβ -isoformer har identifierats. ERp -isoformsreceptorsubtyperna kan endast transaktivera transkription när en heterodimer med den funktionella ERß1 -receptorn på 59 kDa bildas. ERß3 -receptorn detekterades vid höga nivåer i testikeln. De två andra ERα -isoformerna är 36 och 46kDa.

Endast hos fisk, men inte hos människor, har en ERy -receptor beskrivits.

Genetik

Hos människor kodas de två formerna av östrogenreceptorn av olika gener , ESR1 och ESR2 på den sjätte respektive fjortonde kromosomen (6q25.1 respektive 14q23.2).

Distribution

Båda ER: erna uttrycks i stor utsträckning i olika vävnadstyper, men det finns några anmärkningsvärda skillnader i deras uttrycksmönster:

ER: erna anses vara cytoplasmatiska receptorer i sitt olämpliga tillstånd, men visualiseringsforskning har visat att endast en liten del av ER: erna finns i cytoplasman, med de flesta ER konstitutivt i kärnan. "ERa" primära transkript ger upphov till flera alternativt skarvade varianter av okänd funktion.

Ligander

Agonister

Blandat (agonist och antagonist verkningssätt)

Antagonister

Affiniteter

Affiniteter för östrogenreceptorligander för ERα och ERβ
Ligand Andra namn Relativa bindningsaffiniteter (RBA, %) a Absoluta bindningsaffiniteter (K i , nM) a Handling
ERα ERp ERα ERp
Estradiol E2; 17p-Estradiol 100 100 0,115 (0,04–0,24) 0,15 (0,10–2,08) Östrogen
Estrone E1; 17-Ketoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Östrogen
Estriol E3; 16a-OH-17p-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63–0,7) Östrogen
Estetrol E4; 15a, 16a-Di-OH-17p-E2 4.0 3.0 4.9 19 Östrogen
Alfatradiol 17a-Estradiol 20,5 (7–80,1) 8.195 (2–42) 0,2–0,52 0,43–1,2 Metabolit
16-Epiestriol 16p-hydroxi-17p-östradiol 7,795 (4,94–63) 50 ? ? Metabolit
17-Epiestriol 16a-hydroxi-17a-östradiol 55,45 (29–103) 79–80 ? ? Metabolit
16,17-Epiestriol 16p-hydroxi-17a-östradiol 1.0 13 ? ? Metabolit
2-hydroxyestradiol 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2.5 1.3 Metabolit
2-Metoxyestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? Metabolit
4-hydroxyestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 Metabolit
4-Metoxyestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? Metabolit
2-Hydroxyestron 2-OH-E1 2,0–4,0 0,2–0,4 ? ? Metabolit
2-Metoxyestron 2-MeO-E1 <0,001– <1 <1 ? ? Metabolit
4-Hydroxyestron 4-OH-E1 1.0–2.0 1.0 ? ? Metabolit
4-Metoxyestron 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? Metabolit
16α-Hydroxyestron 16a-OH-El; 17-Ketoestriol 2,0–6,5 35 ? ? Metabolit
2-hydroxiestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? Metabolit
4-Metoxyestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? Metabolit
Estradiolsulfat E2S; Estradiol 3-sulfat <1 <1 ? ? Metabolit
Estradiol disulfate Estradiol 3,17β-disulfat 0,0004 ? ? ? Metabolit
Estradiol 3-glukuronid E2-3G 0,0079 ? ? ? Metabolit
Estradiol 17β-glukuronid E2-17G 0,0015 ? ? ? Metabolit
Estradiol 3-gluk. 17p-sulfat E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? Metabolit
Estronsulfat E1S; Estrone 3-sulfat <1 <1 > 10 > 10 Metabolit
Estradiolbensoat EB; Estradiol 3-bensoat 10 ? ? ? Östrogen
Estradiol 17p-bensoat E2-17B 11.3 32.6 ? ? Östrogen
Estronmetyleter Estrone 3-metyleter 0,145 ? ? ? Östrogen
ent -Estradiol 1-Estradiol 1.31–12.34 9.44–80.07 ? ? Östrogen
Equilin 7-dehydroestron 13 (4.0–28.9) 13.0–49 0,79 0,36 Östrogen
Equilenin 6,8-Didehydroestron 2,0–15 7,0–20 0,64 0,62 Östrogen
17β-Dihydroequilin 7-Dehydro-17p-östradiol 7,9–113 7,9–108 0,09 0,17 Östrogen
17α-Dihydroequilin 7-Dehydro-17a-östradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Östrogen
17β-Dihydroequilenin 6,8-Didehydro-17p-östradiol 35–68 90–100 0,15 0,20 Östrogen
17α-Dihydroequilenin 6,8-Didehydro-17a-östradiol 20 49 0,50 0,37 Östrogen
Δ 8 -östradiol 8,9-Dehydro-17p-östradiol 68 72 0,15 0,25 Östrogen
Δ 8 -Estrone 8,9-dehydroestron 19 32 0,52 0,57 Östrogen
Etinylöstradiol EE; 17a-etynyl-17p-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0–144) 0,02–0,05 0,29–0,81 Östrogen
Mestranol EE 3-metyleter ? 2.5 ? ? Östrogen
Moxestrol RU-2858; 11β-Metoxi-EE 35–43 5–20 0,5 2.6 Östrogen
Metylestradiol 17a-metyl-17p-östradiol 70 44 ? ? Östrogen
Dietylstilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0,04 0,05 Östrogen
Hexestrol Dihydrodiethylstilbestrol 153,6 (31–302) 60–234 0,06 0,06 Östrogen
Dienestrol Dehydrostilbestrol 37 (20,4–223) 56–404 0,05 0,03 Östrogen
Bensestrol (B2) - 114 ? ? ? Östrogen
Klortrianisen TACE 1,74 ? 15.30 ? Östrogen
Trifenyleten TPE 0,074 ? ? ? Östrogen
Trifenylbrometen TPBE 2,69 ? ? ? Östrogen
Tamoxifen ICI-46 474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3,4–9,69 2.5 SERM
Afimoxifen 4-Hydroxytamoxifen; 4-OHT 100,1 (1,7–257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
Toremifene 4-klortamoxifen; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15.4 SERM
Clomifene MRL-41 25 (19.2–37.2) 12 0,9 1.2 SERM
Cyklofenil F-6066; Sexovid 151–152 243 ? ? SERM
Nafoxidin U-11.000A 30.9–44 16 0,3 0,8 SERM
Raloxifen - 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20.2 SERM
Arzoxifen LY-353 381 ? ? 0,179 ? SERM
Lasofoxifen CP-336,156 10.2–166 19,0 0,229 ? SERM
Ormeloxifen Centroman ? ? 0,313 ? SERM
Levormeloxifen 6720-CDRI; NNC-460,020 1,55 1,88 ? ? SERM
Ospemifene Deaminohydroxytoremifen 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
Bazedoxifen - ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4,30 11.5 ? ? SERM
ICI-164 384 - 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antiestrogen
Fulvestrant ICI-182 780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antiestrogen
Propylpyrazoletriol PPT 49 (10.0–89.1) 0,12 0,40 92,8 ERα -agonist
16α-LE2 16a-lakton-17p-östradiol 14,6–57 0,089 0,27 131 ERα -agonist
16α-Iodo-E2 16a-jod-17p-östradiol 30.2 2.30 ? ? ERα -agonist
Metylpiperidinopyrazol MPP 11 0,05 ? ? ERα -antagonist
Diarylpropionitril DPN 0,12–0,25 6,6–18 32.4 1.7 ERβ -agonist
8p-VE2 8p-vinyl-17p-östradiol 0,35 22.0–83 12.9 0,50 ERβ -agonist
Prinaberel ERB-041; WAY-202 041 0,27 67–72 ? ? ERβ -agonist
ERB-196 WAY-202,196 ? 180 ? ? ERβ -agonist
Erteberel SERBA-1; LY-500,307 ? ? 2,68 0,19 ERβ -agonist
SERBA-2 - ? ? 14.5 1.54 ERβ -agonist
Coumestrol - 9,225 (0,0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0,07–27,0 Xenoöstrogen
Genistein - 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2.6–126 0,3–12,8 Xenoöstrogen
Equol - 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Xenoöstrogen
Daidzein - 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85.3 Xenoöstrogen
Biochanin A - 0,04 (0,022–0,15) 0.6225 (0.010–1.2) 174 8.9 Xenoöstrogen
Kaempferol - 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Xenoöstrogen
Naringenin - 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Xenoöstrogen
8-Prenylnaringenin 8-PN 4.4 ? ? ? Xenoöstrogen
Quercetin - <0,001–0,01 0,002–0,040 ? ? Xenoöstrogen
Ipriflavone - <0,01 <0,01 ? ? Xenoöstrogen
Miroestrol - 0,39 ? ? ? Xenoöstrogen
Deoxymiroestrol - 2.0 ? ? ? Xenoöstrogen
β-sitosterol - <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Xenoöstrogen
Resveratrol - <0,001–0,0032 ? ? ? Xenoöstrogen
a-Zearalenol - 48 (13–52,5) ? ? ? Xenoöstrogen
β-Zearalenol - 0,6 (0,032–13) ? ? ? Xenoöstrogen
Zeranol α-Zearalanol 48–111 ? ? ? Xenoöstrogen
Taleranol β-Zearalanol 16 (13–17,8) 14 0,8 0,9 Xenoöstrogen
Zearalenon ZEN 7,68 (2,04–28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Xenoöstrogen
Zearalanon ZAN 0,51 ? ? ? Xenoöstrogen
Bisfenol A BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Xenoöstrogen
Endosulfan EDS <0,001– <0,01 <0,01 ? ? Xenoöstrogen
Kepone Klordon 0,0069–0,2 ? ? ? Xenoöstrogen
o, p ' -DDT - 0,0073–0,4 ? ? ? Xenoöstrogen
p, p ' -DDT - 0,03 ? ? ? Xenoöstrogen
Metoxiklor p, p ' -Dimetoxi -DDT 0,01 (<0,001–0,02) 0,01–0,13 ? ? Xenoöstrogen
HPTE Hydroxiklor; p, p ' -OH -DDT 1.2–1.7 ? ? ? Xenoöstrogen
Testosteron T; 4-Androstenolone <0,0001– <0,01 <0,002–0,040 > 5000 > 5000 Androgen
Dihydrotestosteron DHT; 5α-Androstanolone 0,01 (<0,001–0,05) 0,0059–0,17 221–> 5000 73–1688 Androgen
Nandrolon 19-Nortestosteron; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Androgen
Dehydroepiandrosteron DHEA; Prasterone 0,038 (<0,001–0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Androgen
5-Androstenediol A5; Androstenediol 6 17 3.6 0,9 Androgen
4-Androstenediol - 0,5 0,6 23 19 Androgen
4-Androstenedione A4; Androstenedione <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
3α-Androstanediol 3a-Adiol 0,07 0,3 260 48 Androgen
3β-Androstanediol 3β-Adiol 3 7 6 2 Androgen
Androstanedione 5α-Androstanedion <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
Etiocholanedion 5β-Androstanedion <0,01 <0,01 > 10000 > 10000 Androgen
Metyltestosteron 17a-metyltestosteron <0,0001 ? ? ? Androgen
Etinyl-3α-androstanediol 17a-etynyl-3a-adiol 4.0 <0,07 ? ? Östrogen
Etinyl-3p-androstanediol 17a-etynyl-3p-adiol 50 5.6 ? ? Östrogen
Progesteron P4; 4-Pregnenedione <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? Progestogen
Noretisteron NETTO; 17a-etynyl-19-NT 0,085 (0,0015– <0,1) 0,1 (0,01–0,3) 152 1084 Progestogen
Norethynodrel 5 (10) -Norethisterone 0,5 (0,3–0,7) <0,1–0,22 14 53 Progestogen
Tibolon 7a-metylnoretynodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? Progestogen
Δ 4 -Tibolone 7α-metylnoretisteron 0,069– <0,1 0,027– <0,1 ? ? Progestogen
3α-Hydroxytibolon - 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? Progestogen
3β-Hydroxytibolon - 1,6 (0,75–1,9) 0,070–0,1 ? ? Progestogen
Fotnoter: a = (1) Bindande affinitetsvärden har formatet "median (intervall)" (#(# -#)), "intervall" (# -#) eller "värde" (#) beroende på tillgängliga värden . De fullständiga uppsättningarna värden inom intervallet finns i Wiki -koden. (2) Bindningsaffiniteter bestämdes via förskjutningsstudier i en mängd olika in vitro- system med märkta östradiol och humana ERα- och ERp- proteiner (förutom ERp-värdena från Kuiper et al. (1997), som är råtta ERβ). Källor: Se mallsida.

Bindande och funktionell selektivitet

ER: s helix 12 -domän spelar en avgörande roll för att bestämma interaktioner med koaktivatorer och corepressorer och därmed ligandens respektive agonist- eller antagonisteffekt.

Olika ligander kan skilja sig åt i deras affinitet för alfa- och betaisoformer av östrogenreceptorn:

Subtyp selektiva östrogenreceptormodulatorer binder företrädesvis till antingen a- eller β-subtypen för receptorn. Dessutom kan de olika kombinationerna av östrogenreceptorer reagera olika på olika ligander, vilket kan översättas till vävnadsselektiva agonistiska och antagonistiska effekter. Förhållandet mellan α- och β- subtypkoncentration har föreslagits spela en roll vid vissa sjukdomar.

Konceptet med selektiva östrogenreceptormodulatorer är baserat på förmågan att främja ER -interaktioner med olika proteiner såsom transkriptionell koaktivator eller corepressorer . Vidare varierar förhållandet mellan koaktivator och corepressorprotein i olika vävnader. Som en konsekvens kan samma ligand vara en agonist i viss vävnad (där koaktivatorer dominerar) medan den är antagonistisk i andra vävnader (där corepressorer dominerar). Tamoxifen, till exempel, är en antagonist i bröstet och används därför som en bröstcancerbehandling men är en ER -agonist i benet (förhindrar därigenom osteoporos ) och en partiell agonist i endometriet (ökar risken för livmodercancer ).

Signaltransduktion

Eftersom östrogen är ett steroidalt hormon kan det passera genom fosfolipidmembranen i cellen och receptorer behöver därför inte vara membranbundna för att binda med östrogen.

Genomiskt

I avsaknad av hormon finns östrogenreceptorer till stor del i cytosolen. Hormonbindning till receptorn utlöser ett antal händelser som börjar med migration av receptorn från cytosolen in i kärnan, dimerisering av receptorn och efterföljande bindning av receptordimer till specifika DNA -sekvenser som kallas hormonsvarningselement . DNA/receptorkomplexet rekryterar sedan andra proteiner som är ansvariga för transkription av nedströms DNA till mRNA och slutligen protein som resulterar i en förändring av cellfunktionen. Östrogenreceptorer förekommer också i cellkärnan , och båda östrogenreceptorsubtyper har en DNA -bindande domän och kan fungera som transkriptionsfaktorer för att reglera produktionen av proteiner .

Receptorn interagerar också med aktivatorprotein 1 och Sp-1 för att främja transkription, via flera koaktivatorer såsom PELP-1 .

Direkt acetylering av östrogenreceptorn alfa vid lysinresterna i gångjärnsregionen med p300 reglerar transaktivering och hormonkänslighet.

Icke-genomiskt

Vissa östrogenreceptorer associerar med cellytans membran och kan snabbt aktiveras genom exponering av celler för östrogen.

Dessutom kan vissa ER associerar med cellmembran genom att fästas vid caveolin-1 och bilda komplex med G-proteiner , striatin , receptor tyrosinkinaser (t.ex. EGFR och IGF-1 ), och icke-receptortyrosinkinaser (t ex Src ). Genom striatin kan en del av detta membranbundna ER leda till ökade halter av Ca 2+ och kväveoxid (NO). Genom receptortyrosinkinaserna skickas signaler till kärnan genom mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK/ ERK) och fosfoinositid 3-kinas (Pl3K/ AKT ). Glykogensyntas kinas-3 (GSK) -3p inhiberar transkription genom nukleär ER genom att hämma fosforylering av serin 118 av nukleär ERα. Fosforylering av GSK-3β tar bort dess inhiberande effekt, och detta kan uppnås genom PI3K/AKT-vägen och MAPK/ERK-vägen via rsk .

17β-Estradiol har visat sig aktivera den G-proteinkopplade receptorn GPR30 . Den subcellulära lokaliseringen och rollen för denna receptor är emellertid fortfarande föremål för kontroverser.

Sjukdom

Nolvadex ( tamoxifen ) 20 mg
Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Cancer

Östrogenreceptorer överuttrycks i cirka 70% av fallen av bröstcancer , kallade "ER-positiva", och kan demonstreras i sådana vävnader med hjälp av immunhistokemi . Två hypoteser har föreslagits för att förklara varför detta orsakar tumörgenes , och tillgängliga bevis tyder på att båda mekanismerna bidrar:

  • För det första stimulerar bindning av östrogen till ER proliferation av bröstceller , med den resulterande ökningen av celldelning och DNA -replikation , vilket leder till mutationer.
  • För det andra producerar östrogenmetabolism genotoxiskt avfall.

Resultatet av båda processerna är störning av cellcykeln , apoptos och DNA -reparation , vilket ökar risken för tumörbildning. ERα är säkert associerat med mer differentierade tumörer, medan bevis på att ERβ är inblandad är kontroversiella. Olika versioner av ESR1- genen har identifierats (med enkel-nukleotidpolymorfismer ) och är förknippade med olika risker för att utveckla bröstcancer.

Östrogen och ER har också varit inblandade i bröstcancer , äggstockscancer , tjocktarmscancer , prostatacancer och endometriecancer . Avancerad tjocktarmscancer är associerad med en förlust av ERβ, den dominerande ER i kolonvävnad och tjocktarmscancer behandlas med ERβ-specifika agonister.

Endokrin behandling för bröstcancer involverar selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERMS), såsom tamoxifen , som beter sig som ER -antagonister i bröstvävnad, eller aromatashämmare , såsom anastrozol . ER -status används för att bestämma känsligheten hos bröstcancersår för tamoxifen och aromatashämmare. En annan SERM, raloxifen , har använts som förebyggande kemoterapi för kvinnor som bedöms ha hög risk att utveckla bröstcancer. En annan kemoterapeutisk anti-östrogen, ICI 182 780 (Faslodex), som fungerar som en fullständig antagonist, främjar också nedbrytning av östrogenreceptorn.

Emellertid undergräver de novo -motståndet mot endokrin terapi effekten av att använda konkurrenskraftiga hämmare som tamoxifen. Hormonberövning genom användning av aromatashämmare görs också meningslös. Massivt parallell genomsekvensering har avslöjat den vanliga förekomsten av punktmutationer på ESR1 som är drivkrafter för resistens och främjar agonistkonformationen av ERα utan den bundna liganden . Sådan konstitutiv, östrogenoberoende aktivitet drivs av specifika mutationer, såsom D538G- eller Y537S/C/N-mutationer, i ligandbindningsdomänen för ESR1 och främjar cellproliferation och tumörprogression utan hormonstimulering.

Klimakteriet

De metaboliska effekterna av östrogen hos postmenopausala kvinnor har kopplats till den genetiska polymorfismen av östrogenreceptor beta (ER-β) .

Åldrande

Studier på honmöss har visat att östrogenreceptor-alfa sjunker i pre-optisk hypothalamus när de blir gamla. Honmöss som fick en kaloribegränsad kost under större delen av sitt liv behöll högre nivåer av ERα i pre-optisk hypothalamus än deras icke-kaloribegränsade motsvarigheter.

Fetma

En dramatisk demonstration av östrogeners betydelse för reglering av fettavlagring kommer från transgena möss som var genetiskt konstruerade för att sakna en funktionell aromatasgen . Dessa möss har mycket låga nivåer av östrogen och är feta. Fetma observerades också hos möss med östrogenbrist som saknade follikelstimulerande hormonreceptor . Effekten av lågt östrogen på ökad fetma har kopplats till östrogenreceptor alfa.

Upptäckt

Östrogenreceptorer identifierades först av Elwood V. Jensen vid University of Chicago 1958, för vilket Jensen tilldelades Lasker Award . Genen för en andra östrogenreceptor (ERβ) identifierades 1996 av Kuiper et al. hos prostata och äggstockar hos råtta med degenererade ERalpha -primrar.

Se även

Referenser

externa länkar