Tibolon - Tibolone

Tibolon
Tibolone.svg
Tibolonmolekylboll.png
Kliniska data
Handelsnamn Livial, Tibofem, andra
Andra namn TIB; ORG-OD-14; 7a-metylnoretynodrel; 7a-Metyl-17a-etynyl-19-nor- 5 (10) -testosteron; 17a-etynyl-7a-metylestr-5 (10) -en-17p-ol-3-on; 7α-Metyl-19-nor-17α-pregn-5 (10) -en-20-yn-17-ol-3-on
AHFS / Drugs.com Professionella läkemedelsfakta
graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Via mun
Drogklass Progestogen ; Progestin ; Östrogen ; Androgen ; Anabol steroid
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 92%
Proteinbindning 96,3% (till albumin ; låg affinitet för SHBG )
Ämnesomsättning Lever , tarmar ( hydroxylation , isomerisering , konjugering )
Metaboliter • ö 4 -Tibolone
• 3α-Hydroxytibolone
• 3β-Hydroxytibolone
• Sulfate konjugat
Eliminering halveringstid 45 timmar
Exkretion Urin : 40%
Avföring : 60%
Identifierare
  • (7 R , 8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-etynyl-17-hydroxi-7,13-dimetyl-1,2,4,6,7,8,9,11, 12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta [ a ] fenantren-3-on
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.024.609 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 21 H 28 O 2
Molmassa 312,453  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • O = C4CCC \ 1 = C (\ C [C@H] ([C @@ H] 2 ​​[C @@ H]/1CC [C@] 3 ([C@H] 2CC [C@] 3 (C #C) O) C) C) C4
  • InChI = 1S/C21H28O2/c1-4-21 (23) 10-8-18-19-13 (2) 11-14-12-15 (22) 5-6-16 (14) 17 (19) 7- 9-20 (18,21) 3/h1,13,17-19,23H, 5-12H2,2-3H3/t13-, 17-, 18+, 19-, 20+, 21+/m1/s1 kontrolleraY
  • Nyckel: WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N kontrolleraY
  (kontrollera)

Tibolone , som bland annat säljs under varumärket Livial , är ett läkemedel som används vid menopausal hormonbehandling och vid behandling av postmenopausal osteoporos och endometrios . Medicinen är tillgänglig ensam och är inte formulerad eller används i kombination med andra mediciner. Det tas genom munnen .

Biverkningar av tibolon inkluderar bland annat akne och ökad hårväxt . Tibolone är en syntetisk steroid med svag östrogen , progestogen och androgen aktivitet, och är därför en agonist för östrogen- , progesteron- och androgenreceptorerna . Det är ett förläkemedel för flera metaboliter . De östrogena effekterna av tibolon kan visa vävnadsselektivitet i deras fördelning.

Tibolone utvecklades på 1960 -talet och introducerades för medicinskt bruk 1988. Det marknadsförs i stor utsträckning över hela världen. Läkemedlet är inte tillgängligt i USA.

Medicinsk användning

Tibolon används vid behandling av klimakteriebesvär symptom som värmevallningar och vaginal atrofi , postmenopausal osteoporos och endometrios . Den har liknande eller större effektivitet jämfört med äldre menopausala hormonterapimediciner, men delar en liknande biverkningsprofil . Det har också undersökts som en möjlig behandling för kvinnlig sexuell dysfunktion .

Tibolon minskar värmevallningar , förhindrar benförlust , förbättrar vaginal atrofi och urogenitala symtom (t.ex. vaginal torrhet , dyspareuni ) och har positiva effekter på humör och sexuell funktion . Läkemedlet kan ha större fördelar med libido än vanlig menopausal hormonbehandling, vilket kan vara relaterat till dess androgena effekter. Det är förknippat med låga vaginala blödningar och bröstsmärta .

En metaanalys från 2015 av randomiserade kontrollerade studier visade att tibolon var associerat med en signifikant minskad risk för bröstcancer ( RR = 0,317). Minskningen av risken var större än den som observerades med de flesta aromatashämmare och selektiva östrogenreceptormodulatorer som ingick i analysen. Men paradoxalt nog har annan forskning funnit bevis som stöder en ökad risk för bröstcancer med tibolon.

Tillgängliga blanketter

Tibolone finns i form av 2,5 mg orala tabletter . Det används vanligtvis en gång dagligen i en dos av 1,25 eller 2,5 mg.

Bieffekter

En rapport i september 2009 från Health and Human Services 'Agency for Healthcare Research and Quality föreslår att tamoxifen , raloxifen och tibolon används för att minska risken för bröstcancer avsevärt minskar förekomsten av invasiv bröstcancer i mitten av livet och äldre kvinnor, men också ökar risken för negativa effekter .

Tibolon kan sällan producera androgena biverkningar som akne och ökad hårväxt i ansiktet . Sådana biverkningar har visat sig förekomma hos 3 till 6% av de behandlade kvinnorna.

En Cochrane-översyn från 2016 har publicerats om kortsiktiga och långsiktiga effekter av tibolon, inklusive negativa effekter . Möjliga negativa effekter av tibolon inkluderar oplanerad vaginal blödning ( OR = 2,79; incidens 13–26% mer än placebo), en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor med en historia av bröstcancer ( OR = 1,5) men tydligen inte utan historia av bröstcancer ( OR = 0,52), ökad risk för cerebrovaskulära händelser (stroke) ( OR = 1,74) och kardiovaskulära händelser ( OR = 1,38) och ökad risk för endometriecancer ( OR = 2,04). De flesta av dessa siffror är dock baserade på bevis av mycket låg kvalitet.

Tibolon har förknippats med ökad risk för endometriecancer i de flesta studier.

Farmakologi

Farmakodynamik

Δ 4 -Tibolon , en av de aktiva metaboliterna av tibolon.

Tibolon har en komplex farmakologi och har svag östrogen , progestogen och androgen aktivitet. Tibolon, 3α-hydroxytibolon och 3β-hydroxytibolon fungerar som agonister för östrogenreceptorerna . Tibolon och dess metabolit δ 4- tibolon fungerar som agonister för progesteron- och androgenreceptorerna , medan 3α-hydroxytibolon och 3β-hydroxytibolon däremot fungerar som antagonister för dessa receptorer. I förhållande till andra progestiner har tibolon, inklusive dess metaboliter, beskrivits ha måttlig funktionell antiöstrogen aktivitet (det vill säga progestogen aktivitet), måttlig östrogen aktivitet, hög androgen aktivitet och ingen kliniskt signifikant glukokortikoid- , antiglukokortikoid- , mineralokortikoid- eller antimineralokortikoidaktivitet . Den ägglossningshämmande dosen av tibolon är 2,5 mg/dag.

Östrogen aktivitet

Tibolon och dess två huvudsakliga aktiva metaboliter , 3α-hydroxytibolon och 3β-hydroxytibolon , fungerar som kraftfulla , fullt aktiverande agonister för östrogenreceptorn (ER), med hög preferens för ERa . Dessa östrogena metaboliter av tibolon har mycket svagare aktivitet som östrogener än östradiol (har till exempel 3–29% av östradiols affinitet för ER ), men förekommer vid relativt höga koncentrationer som är tillräckliga för att fullständiga och markanta östrogena svar ska inträffa.

De östrogena effekterna av tibolon visar vävnadsselektivitet i deras fördelning, med önskvärda effekter i ben , hjärnan och slidan , och brist på oönskad verkan i livmodern , bröstet och levern . Observationerna av vävnadsselektivitet med tibolon har teoretiserats för att vara resultatet av metabolism , enzymmodulation (t.ex. av östrogensulfatas och östrogensulfotransferas ) och receptormodulering som varierar i olika målvävnader. Denna selektivitet skiljer sig mekanistiskt från den för selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM), såsom tamoxifen , som producerar sin vävnadsselektivitet via modulering av ER. Som sådan, för att skilja den från SERM, har tibolon på olika sätt beskrivits som en "selektiv vävnad östrogen aktivitetsregulator" (STEAR), "selektiv östrogen enzymmodulator" (SEEM) eller "vävnadsspecifik receptor och intrakrin mediator" (TRIM) . Mer omfattande har tibolon också beskrivits som en "selektiv progestogen-, östrogen- och androgenregulator" (SPEAR), vilket är tänkt att spegla det faktum att det är vävnadsselektivt och att det reglerar effekterna inte bara av östrogener utan av alla tre av de största könshormonklasserna . Även om indikationer på vävnadsselektivitet med tibolon har observerats, har medicinen paradoxalt nog ändå associerats med ökad risk för endometriecancer och bröstcancer i kliniska studier.

Det rapporterades 2002 att tibolon eller dess metabolit δ 4 -tibolon omvandlas av aromatas till den kraftiga östrogen 7a -metyletinylestradiol hos kvinnor, analogt med omvandlingen av noretisteron till etinylestradiol . Kontrovers och oenighet följde när andra forskare emellertid bestred resultaten. År 2008 hade dessa forskare hävdat att tibolon inte aromatiseras hos kvinnor och att de tidigare fynden av 7a-metyletinylestradiol-detektering bara var en metodologisk artefakt. I enlighet med detta fann en studie från 2009 att en aromatashämmare inte hade någon effekt på tibolons östrogena styrka eller dess metaboliter in vitro , till skillnad från testosteron . Dessutom fann en annan studie från 2009 att de östrogena effekterna av tibolon på fetma hos råttor inte kräver aromatisering (vilket indikeras med användning av aromatas knockout-möss ), till stöd för att 3α-hydroxytibolon och 3β-hydroxytibolon verkligen är ansvariga för sådana effekter . Dessa fynd överensstämmer också med att tibolon minskar könshormonbindande globulin (SHBG) med 50% hos kvinnor och inte ökar risken för venös tromboembolism (VTE) ( RR = 0,92), vilket inte skulle förväntas om medicinen bildade en kraftig, levermetabolismresistent östrogen som liknar etinylöstradiol i viktiga mängder. (För jämförelse har kombinerade orala preventivmedel som innehåller etinylestradiol, mestadels eller helt på grund av östrogenkomponenten, visat sig öka SHBG-nivåerna med 200 till 400% och öka risken för VTE med cirka 4-faldig ( OR = 4,03).)

Trots det föregående har andra, så sent som 2011, hävdat att tibolon omvandlas till 7a-metyletinylestradiol i små mängder. De har hävdat att 19-nortestosteronderivat som tibolon, på grund av att de saknar en C19- metylgrupp , verkligen inte är substrat för det klassiska aromatasenzymet, utan istället fortfarande omvandlas till motsvarande östrogener av andra cytokrom P450 monooxygenaser . I enlighet, den nära strukturellt besläktade AAS trestolone (7α-metyl-19-nortestosteron eller 17α-desethynyl-δ 4 till -tibolone) befunnits omvandlas till 7α-methylestradiol av humana placentala mikrosomer in vitro . I enlighet därmed uppstår avsevärt oproportionerlig bildning av etinylestradiol när noretisteron tas oralt (och därmed genomgår första-pass-metabolism i levern) i förhållande till parenteralt, trots frånvaron av aromatas i den vuxna människans lever.

Progestogen aktivitet

Tibolon och ö 4 -tibolone fungerar som agonister av progesteronreceptorn (PR). Tibolon har låg affinitet på 6% av promegestone för PR, medan δ 4 -tibolon har hög affinitet på 90% av promegestone för PR. Trots sin höga affinitet för PR har emellertid δ 4 -tibolon endast svag progestogen aktivitet, cirka 13% av noretisterons . Den svaga progestogena aktiviteten hos tibolon kanske inte är tillräcklig för att helt motverka östrogen aktivitet av tibolon i livmodern och kan vara ansvarig för den ökade risken för endometriecancer som har observerats med tibolon hos kvinnor i stora kohortstudier.

Androgen aktivitet

Tibolon, främst via δ 4 -tibolon, har androgen aktivitet. Medan tibolon i sig har endast cirka 6% av affiniteten av metribolone för androgenreceptorn , δ 4 -tibolone har relativt hög affinitet av ca 35% av affiniteten hos metribolone för denna receptor. Vid typiska kliniska doser hos kvinnor är de androgena effekterna av tibolon svaga. I förhållande till andra 19-nortestosteronprogestiner är emellertid den androgena aktiviteten hos tibolon hög, med en styrka som är jämförbar med den för testosteron . De androgena effekterna av tibolon har faktiskt rankats som starkare än de för alla andra vanliga 19-nortestosteronprogestiner (t.ex. noretisteron , levonorgestrel , andra).

De androgena effekterna av tibolon har postulerats vara involverade i den reducerade bröstcellproliferation , minskad bröstcancerrisk, förbättring av sexuell funktion , mindre ofördelaktiga förändringar i hemostatiska parametrar i förhållande till östrogen-gestagen i kombination, och förändringar i leverproteinsyntes (t ex, 30% minskning av HDL -kolesterolnivåer , 20% minskning av triglyceridnivåer och 50% minskning av SHBG -nivåer) observerade med tibolon. De är också ansvariga för de androgena biverkningarna av tibolon som akne och ökad hårväxt hos vissa kvinnor.

Andra aktiviteter

Tibolon, 3α-hydroxytibolon och 3β-hydroxytibolon fungerar som antagonister för glukokortikoid- och mineralokortikoidreceptorerna , med preferens för mineralokortikoidreceptorn. Emellertid är deras affinitet för dessa receptorer låga och tibolon har beskrivits ha ingen kliniskt signifikant glukokortikoid- , antiglukokortikoid- , mineralokortikoid- eller antimineralokortikoidaktivitet .

Farmakokinetik

Tibolonmetabolism.

Den genomsnittliga orala biotillgängligheten för tibolon är 92%. Dess plasmaproteinbindning är 96,3%. Det är bundet till albumin , och både tibolon och dess metaboliter har låg affinitet för SHBG. Tibolon metaboliseras i levern och tarmarna . Det är en prodrug och snabbt omvandlas till flera metaboliter , inbegripet δ 4 -tibolone , 3α-hydroxytibolone och 3β-hydroxytibolone , liksom sulfat konjugat av dessa metaboliter. 3α-Hydroxytibolon bildas av 3α-hydroxysteroiddehydrogenas , 3β-hydroxytibolon bildas av 3β-hydroxysteroiddehydrogenas , δ 4- tibolon bildas av Δ 5-4- isomeras , och sulfatkonjugaten av tibolon och dess metaboliter bildas av sulfotransferaser , främst SULT2A1 . Sulfatkonjugaten kan omvandlas tillbaka till fria steroider med steroid sulfatas . Efter en engångsdos på 2,5 mg tibolon var de högsta serumnivåerna av tibolon 1,6 ng/ml, δ 4- tibolon var 0,8 ng/ml, 3α-hydroxytibolon var 16,7 ng/ml och 3β-hydroxytibolon var 3,7 ng /ml efter 1 till 2 timmar. Den halveringstiden för eliminering av tibolon är 45 timmar. Det utsöndras i urinen 40% och avföring 60%.

Kemi

Se även: Lista över gestagener , Lista över androgener/anabola steroider och Lista över östrogener

Tibolon, även känd som 7α-metylnoretynodrel, liksom 7α-metyl-17α-etynyl-19-nor-δ 5 (10) -testosteron eller som 7α-metyl-17α-etynylestr-5 (10) -en-17β- ol-3-on, är en syntetisk estran steroid och ett derivat av testosteron och 19-nortestosteron . Det är mer specifikt ett derivat av noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron) och är medlem i estran-undergruppen i 19-nortestosteronfamiljen av progestiner. Tibolon är 7a-metylderivatet av progestinet noretynodrel (17a-etynyl-5 5 (10) -19-nortestosteron). Andra steroider relaterade till tibolon inkluderar progestin norgesteron (17α-vinyl-δ 5 (10) -19-nortestosteron) och de anabola steroiderna trestolon (7α-metyl-19-nortestosteron) och miboleron (7α, 17α-dimetyl-19-nortestosteron ).

Historia

Tibolone utvecklades på 1960 -talet. Det introducerades första gången i Nederländerna 1988 och introducerades därefter i Storbritannien 1991.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Tibolone är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , BAN , DCF och JAN . Det är också känt under dess utvecklingskodnamn ORG-OD-14 .

Märkesnamn

Tibolone marknadsförs bland annat under varumärkena Livial, Tibofem och Ladybon.

Tillgänglighet

Tibolone används i stor utsträckning i Europeiska unionen, Asien, Australasien och på andra håll i världen, men är inte tillgängligt i USA.

Rättslig status

Tibolone är ett schema IV -kontrollerat ämne i Kanada enligt 1996 års kontrollerade läkemedel och ämnen . Det klassificeras som en anabol steroid enligt denna handling, på grund av dess relativt höga aktivitet som AR- agonist, och är det enda noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron) -derivatet som klassificeras som sådant.

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

  • "Tibolon" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.