Plasmaproteinbindning - Plasma protein binding

Från Wikipedia, den fria encyklopedin

Plasmaproteinbindning avser i vilken grad läkemedel fäster vid proteiner i blodet. Ett läkemedels effektivitet kan påverkas av i vilken grad det binder. Ju mindre bundet ett läkemedel är, desto mer effektivt kan det passera cellmembran eller diffundera. Vanliga blodproteiner som läkemedel binder till är humant serumalbumin , lipoprotein , glykoprotein och α, β ‚och γ globuliner .

Bindning (läkemedelsdistribution)

Ett läkemedel i blod finns i två former: bundna och obundna. Beroende på ett specifikt läkemedels affinitet för plasmaprotein, kan en del av läkemedlet bindas till plasmaproteiner, medan resten är obundet. Om proteinbindningen är reversibel, kommer en kemisk jämvikt att finnas mellan de bundna och obundna tillstånden, så att:

Protein + läkemedel ⇌ Protein-läkemedelskomplex

Det är särskilt den obundna fraktionen som uppvisar farmakologiska effekter. Det är också fraktionen som kan metaboliseras och / eller utsöndras. Exempelvis är den "fraktionsbundna" av det antikoagulerande warfarinet 97%. Detta innebär att av mängden warfarin i blodet är 97% bundet till plasmaproteiner. De återstående 3% (fraktionen obunden) är den fraktion som faktiskt är aktiv och kan utsöndras.

Proteinbindning kan påverka läkemedlets biologiska halveringstid . Den bundna delen kan fungera som en reservoar eller depå från vilken läkemedlet långsamt frigörs som obundet form. Eftersom den obundna formen metaboliseras och / eller utsöndras från kroppen kommer den bundna fraktionen att frigöras för att upprätthålla jämvikten.

Eftersom albumin är alkalotiskt kommer sura och neutrala läkemedel i första hand att bindas till albumin . Om albumin blir mättat kommer dessa läkemedel att binda till lipoprotein . Grundläggande läkemedel kommer att binda till det sura alfa-1 syra glykoproteinet . Detta är viktigt eftersom olika medicinska tillstånd kan påverka nivåerna av albumin, alfa-1 syra glykoprotein och lipoproteiner.

Effekten av den förändrade proteinbindningen

Endast den obundna fraktionen av läkemedlet genomgår metabolism i levern och andra vävnader. När läkemedlet dissocieras från proteinet genomgår mer och mer läkemedel metabolism. Förändringar i nivåerna av fritt läkemedel förändrar distributionsvolymen eftersom fritt läkemedel kan distribuera i vävnaderna vilket leder till en minskning av plasmakoncentrationsprofilen. För läkemedel som snabbt genomgår metabolism är clearance beroende av leverflödet. För läkemedel som långsamt genomgår metabolism, ändras läkemedlets obundna fraktion av läkemedlet direkt.

Obs : De vanligaste metoderna för att mäta läkemedelskoncentrationsnivåer i plasmamåttet bundna såväl som obundna fraktioner av läkemedlet.

Fraktionen obunden kan ändras genom ett antal variabler, såsom läkemedelskoncentrationen i kroppen, mängden och kvaliteten på plasmaprotein och andra läkemedel som binder till plasmaproteiner. Högre läkemedelskoncentrationer skulle leda till en högre fraktion obundet, eftersom plasmaproteinet skulle vara mättat med läkemedel och eventuellt överskott av läkemedel skulle vara obundet. Om mängden plasmaprotein minskar (såsom i katabolism , undernäring , leversjukdom , njursjukdom ) skulle det också finnas en högre fraktion obundet. Dessutom kan plasmaproteinets kvalitet påverka hur många läkemedelsbindningsställen det finns på proteinet.

Läkemedelsinteraktioner

Att använda två droger samtidigt kan ibland påverka varandras obundna fraktion. Antag till exempel att läkemedel A och läkemedel B båda är proteinbundna läkemedel. Om läkemedel A ges kommer det att bindas till plasmaproteinerna i blodet. Om läkemedel B också ges kan det förskjuta läkemedel A från proteinet, vilket ökar läkemedels A-fraktion obundet. Detta kan öka effekterna av läkemedel A, eftersom endast den obundna fraktionen kan uppvisa aktivitet.

Före förskjutning Efter förskjutning % ökning av obundet fraktion
Läkemedel A
   % bunden 95 90
   % obundet 5 10 +100
Läkemedel B
   % bunden 50 45
   % obundet 50 55 +10

Observera att för läkemedel A är den procentuella ökningen av obundet fraktion 100% - följaktligen kan läkemedels A farmakologiska effekt potentiellt fördubblas (beroende på om de fria molekylerna når sitt mål innan de elimineras genom metabolism eller utsöndring). Denna förändring i farmakologisk effekt kan få negativa konsekvenser.

Emellertid är denna effekt bara märkbar i slutna system där poolen av tillgängliga proteiner potentiellt kan överskridas med antalet läkemedelsmolekyler. Biologiska system, såsom människor och djur, är öppna system där molekyler kan vinnas, förloras eller omfördelas och där proteinpoolkapaciteten nästan aldrig överskrids av antalet läkemedelsmolekyler. Ett läkemedel som är 99% bundet betyder att 99% av läkemedelsmolekylerna är bundna till blodproteiner, inte att 99% av blodproteinerna är bundna med läkemedel. När två högproteinbundna läkemedel (A och B) tillsätts i samma biologiska system kommer det att leda till en initial liten ökning av koncentrationen av fritt läkemedel A (eftersom läkemedel B matar ut en del av läkemedlet A från dess proteiner). Emellertid är detta fria läkemedel A nu mer tillgängligt för omfördelning i kroppsvävnaderna och / eller för utsöndring. Detta innebär att den totala mängden läkemedel i systemet kommer att minska ganska snabbt, vilket håller den fria läkemedelsfraktionen (koncentrationen av det fria läkemedlet dividerat med den totala läkemedelskoncentrationen) konstant och ger nästan ingen förändring i klinisk effekt.

Effekterna av läkemedel som förskjuter varandra och förändrar den kliniska effekten (även om det är viktigt i vissa exempel) överskattas vanligtvis kraftigt och ett vanligt exempel som felaktigt används för att visa vikten av denna effekt är antikoagulant Warfarin . Warfarin är starkt proteinbundet (> 95%) och har ett lågt terapeutiskt index . Eftersom ett lågt terapeutiskt index indikerar att det finns en hög risk för toxicitet vid användning av läkemedlet kan eventuella ökningar av warfarinkoncentrationen vara mycket farliga och leda till blödning. Hos hästar är det mycket sant att om warfarin och fenylbutazon administreras samtidigt kan hästen utveckla blödningsproblem som kan vara dödliga. Detta förklaras ofta som på grund av effekten av fenylbutazon som matar ut warfarin från sitt plasmaprotein, vilket ökar koncentrationen av fri warfarin och ökar dess antikoagulerande effekt. Det verkliga problemet är dock att fenylbutazon stör leverns förmåga att metabolisera warfarin så att fri warfarin inte kan metaboliseras ordentligt eller utsöndras. Detta leder till en ökning av fri warfarin och de resulterande blödningsproblemen.

Se även

Referenser

Vidare läsning

  • Shargel, Leon (2005). Tillämpad biofarmaceutik och farmakokinetik . New York: McGraw-Hill, medicinsk pub. Division. ISBN   0-07-137550-3 .