Levonorgestrel - Levonorgestrel

Levonorgestrel

Kliniska data
Handelsnamn	Plan B, andra
Andra namn	LNG; d-Norgestrel; d (-)-Norgestrel; D -Norgestrel; WY-5104; SH-90999; NSC-744007; 18-metylnoretisteron; 17a-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron; 17a-etynyl-18-metylestr-4-en-17p-ol-3-on; 13β-Ethyl-17α-hydroxy-18,19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one
AHFS / Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a610021
graviditet kategori
Vägar administrering	Genom munnen , depotplåster , intrauterin anordning , subkutant implantat
Drogklass	Progestogen (medicinering) ; Progestin
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	95% (intervall 85–100%)
Proteinbindning	98% (50% till albumin , 48% till SHBG )
Ämnesomsättning	Lever ( reduktion , hydroxylering , konjugering )
Metaboliter	• 5α-Dihydro- LNG
Eliminering halveringstid	24–32 timmar
Exkretion	Urin : 20–67% Avföring : 21–34%
Identifierare
IUPAC -namn (8 R , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -13-etyl-17-etynyl-17-hydroxi-1,2,6,7,8,9,10,11,12, 14,15,16-dodecahydrocyclopenta [ a ] fenantren-3-on
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.011.227
Kemiska och fysiska data
Formel	C 21 H 28 O 2
Molmassa	312,453  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Smältpunkt	235 till 237 ° C (455 till 459 ° F)
LEenden CC [C@] 12CC [C@H] 3 [C@H] ([C@@H] 1CC [C@] 2 (C#C) O) CCC4 = CC (= O) CC [C@H] 34
InChI InChI = 1S/C21H28O2/c1-3-20-11-9-17-16-8-6-15 (22) 13-14 (16) 5-7-18 (17) 19 (20) 10-12- 21 (20,23) 4-2/h2,13,16-19,23H, 3,5-12H2,1H3/t16-, 17+, 18+, 19-, 20-, 21-/m0/s1 Y Nyckel: WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N Y
(kontrollera)

Levonorgestrel är en hormonell medicin som används i ett antal preventivmetoder . Det kombineras med ett östrogen för att göra kombinerade p -piller . Som en akut preventivmedel som säljs under varumärket Plan B bland annat är det användbart inom 72 timmar. Detta bör inte förväxlas med EllaOne som kan vara effektivt inom 120 timmar (5 dagar) efter oskyddat sex . Ju mer tid som har gått sedan sex, desto mindre effektiv blir medicinen, och den fungerar inte efter graviditet ( implantation ) har inträffat. Det minskar risken för graviditet med 57 till 93%. I en intrauterin enhet (IUD), till exempel Mirena , är den effektiv för långsiktig förebyggande av graviditet . Ett implantat som frigör levonorgestrel är också tillgängligt i vissa länder.

Vanliga biverkningar inkluderar illamående , ömhet i bröstet , huvudvärk och ökad , minskad eller oregelbunden menstruationsblödning . När det används som ett nödpreventivmedel, om graviditet inträffar, finns det inga bevis för att det skadar barnet . Det är säkert att använda under amning . Födelsekontroll som innehåller levonorgestrel kommer inte att förändra risken för sexuellt överförbara infektioner . Det är en progestin och har effekter som liknar hormonet progesteron . Det fungerar främst genom att förhindra ägglossning och stänga av livmoderhalsen för att förhindra passage av spermier .

Levonorgestrel patenterades 1960 och introducerades för medicinskt bruk tillsammans med etinylestradiol 1970. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel , de säkraste och mest effektiva läkemedlen som behövs i ett hälsosystem . Det finns som en generisk medicinering . I USA finns levonorgestrel-innehållande nödpreventivmedel tillgängliga över disk (OTC) för alla åldrar. 2016 var det den 223: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än två miljoner recept.

Medicinsk användning

Preventivmedel

Vid låga doser används levonorgestrel i monofasiska och trifasiska formuleringar av kombinerade p -piller med tillgängliga monofasiska doser från 100 till 250 µg och trifasiska doser på 50 µg/75 µg/125 µg. Den kombineras med östrogen etinylestradiol i dessa formuleringar.

Vid mycket låg daglig dos av 30 | ig, är levonorgestrel används i vissa minipiller formuleringar .

Levonorgestrel är den aktiva ingrediensen i ett antal intrauterina enheter inklusive Mirena och Skyla. Det är också den aktiva ingrediensen i p -implantaten Norplant och Jadelle .

En av de vanligaste preventivmedel som endast innehåller levonorgestral är en spiral. En spiral, Mirena är en liten ihålig cylinder innehållande levonorgestral och polydimetylsiloxan och täckt med ett släpphastighetsreglerande membran.

Akut preventivmedel

Levonorgestrel används i nödp-piller (ECP), både i en kombinerad Yuzpe-behandling som inkluderar östrogen, och som en metod som endast är levonorgestrel. Levonorgestrel-bara metoden använder levonorgestrel 1,5 mg (som en enda dos eller som två 0,75 mg doser med 12 timmars mellanrum) som tas inom 3 dagar efter oskyddat sex, med en studie som indikerar att det kan börja så sent som 120 timmar (5 dagar) efter samlag vara effektiv.

Levonorgestrels främsta verkningsmekanism som ett preventivmedel som endast är progestogen är enligt International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) att förhindra befruktning genom hämning av ägglossning och förtjockning av livmoderhalsslem. FIGO har uttalat att: "granskning av bevisen tyder på att LNG [levonorgestreol] ECP inte kan förhindra implantation av ett befruktat ägg. Språk vid implantation bör inte ingå i LNG ECP -produktmärkning." I november 2013 godkände European Medicines Agency (EMA) en ändring av etiketten som säger att den inte kan förhindra implantation av ett befruktat ägg.

Andra studier tycker fortfarande att bevisen är oklara. Även om det är osannolikt att nödprevention påverkar implantation är det omöjligt att helt utesluta möjligheten till efterbefruktningseffekt.

I november 2013 godkände EMA också en ändring av etiketten för HRA Pharma's NorLevo som säger: "I kliniska prövningar minskade preventivmedlet hos kvinnor som väger 75 kg eller mer, och levonorgestrel var inte effektivt för kvinnor som vägde mer över 80 kg. I november 2013 och januari 2014 sa FDA och EMA att de granskade om ökad vikt och kroppsmassindex (BMI) minskar effekten av nödpreventivmedel.

En analys av fyra randomiserade kliniska prövningar från WHO, publicerade i januari 2017, visade graviditetsnivåer på 1,25% (68/5428) hos kvinnor med BMI under 25, 0,61% (7/1140) hos kvinnor med BMI mellan 25 och 30 och 2,03 % (6/295) hos kvinnor med BMI över 30. Dessa värden ger en åttafoldig minskning av effekten för kvinnor med BMI över 30 jämfört med kvinnor med BMI under 25. Emellertid förblir nödpreventiva effektiva oavsett BMI.

Hormonbehandling

Levonorgestrel används i kombination med ett östrogen vid hormonbehandling vid klimakteriet . Det används under varumärket Klimonorm som en kombinerad oral tablett med östradiolvalerat och under varumärket Climara Pro som en kombinerad depotplåster med östradiol .

Tillgängliga blanketter

Som en typ av nödprevention används levonorgestrel efter oskyddat samlag för att minska risken för graviditet. Det kan dock tjäna olika hormonella syften i sina olika leveransmetoder. Den är tillgänglig för användning i en mängd olika former:

Via mun

Levonorgestrel kan tas via munnen som en form av akut preventivmedel. Den typiska dosen är antingen 1,5 mg en gång eller 0,75 mg med 12–24 timmars mellanrum. Effektiviteten i båda metoderna är liknande. Den mest använda formen av oral akut preventivmedel är piller endast för gestagen , som innehåller en dos på 1,5 mg levonorgestrel. Levonorgestrel-bara p-piller rapporteras ha 89% effektivitet om de tas inom de rekommenderade 72 timmarna efter sex. Effekten av läkemedlet minskar med 50% för varje 12 -timmars fördröjning av att ta dosen efter att nödpreventionskuren har startats.

Hudplåster

Estradiol med levonorgestrel i form av en hudplåster används under varumärket Climara Pro för hormonersättningsterapi hos postmenstruella kvinnor, som behandlar symtom som värmevallningar eller osteoporos . Samtidigt tillförsel av ett gestagen som levonorgestrel är nödvändigt för att skydda endometriet .

Spiral

Levonorgestrel intrauterint system (LNG-IUS) är en typ av långvarig preventivmedel som släpper ut gestagenet i livmoderhålan. Levonorgestrel frigörs med en konstant, gradvis hastighet på 0,02 mg per dag av enhetens polydimetylsiloxanmembran, vilket gör den effektiv i upp till 5 år. Eftersom det sätts in direkt i livmodern finns levonorgestrel i livmoderslemhinnan i mycket högre koncentrationer som skulle bero på ett LNG-innehållande oralt piller; LNG-IUS levererar 391 ng levonorgestrel till det inre livmoderområdet medan ett jämförbart oralt preventivmedel endast ger 1,35 ng. Denna höga nivå av levonorgestrel hindrar endometriumets funktion, vilket gör den fientlig för spermitransport, befruktning och implantation av ett ägg.

Implantera

Subkutana implantat av levonorgestrel har marknadsförts som födelsekontrollimplantat under varumärkena Norplant och Jadelle och är tillgängliga för användning i vissa länder.

Kontraindikationer

Känd eller misstänkt graviditet är en kontraindikation av levonorgestrel som ett akut preventivmedel.

Bieffekter

Efter ett intag av 1,5 mg levonorgestrel i kliniska prövningar inkluderade mycket vanliga biverkningar (rapporterade med 10% eller mer): nässelfeber , yrsel , håravfall , huvudvärk , illamående , buksmärtor , livmodervärk , försenad menstruation , tung menstruation , livmoder blödning , och trötthet ; vanliga biverkningar (rapporterade med 1% till 10%) inkluderade diarré , kräkningar och smärtsam menstruation ; dessa biverkningar försvann vanligtvis inom 48 timmar. De långsiktiga biverkningar som är vanliga med orala preventivmedel, såsom artärsjukdom, är dock lägre med levonorgestrel än i kombinationspiller.

Levonorgestrel som preventivmedel intrauterin är förknippad med en högre risk för bröstcancer än med icke-användning.

Överdos

Överdosering av levonorgestrel som ett nödpreventivmedel har inte beskrivits. Illamående och kräkningar kan förväntas.

Interaktioner

Om det tas tillsammans med läkemedel som inducerar den CYP3A4 cytokrom P450 leverenzym kan levonorgestrel vara metaboliseras snabbare och kan ha lägre effektivitet. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, barbiturater, bosentan, karbamazepin, felbamat, griseofulvin, oxkarbazepin, fenytoin, rifampin, johannesört och topiramat.

Farmakologi

Levonorgestrel (LNG) är ett gestagen och har effekter som liknar effekterna av hormonet progesteron . Det fungerar främst genom att förhindra ägglossning och stänga av livmoderhalsen för att förhindra passage av spermier .

Farmakodynamik

Levonorgestrel är ett gestagen ; det vill säga en agonist för progesteronreceptorn (PR), det huvudsakliga biologiska målet för gestagen könshormon progesteron . Det är också en svag agonist för androgenreceptorn (AR), det huvudsakliga biologiska målet för androgena könshormonet testosteron . Levonorgestrel har ingen annan viktig hormonell aktivitet, inklusive ingen östrogen , glukokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet. Avsaknaden av signifikant mineralokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet med levonorgestrel är trots en relativt hög affinitet för mineralokortikoidreceptorn så mycket som 75% av aldosteron . På grund av sin progestogen aktivitet har levonorgestrel antigonadotropic effekter och kan undertrycka fertilitet och gonad könshormon produktion i både kvinnor och män.

Androgen aktivitet

Levonorgestrel är ett svagt androgen progestin och kan hos kvinnor orsaka androgena biverkningar såsom minskade könshormonbindande globulin (SHBG), minskade HDL- kolesterolnivåer , viktökning och akne . I kombination med ett starkt östrogen som etinylöstradiol är dock alla preventivmedel som innehåller androgena gestagen försumbart androgena i klinisk praxis och kan faktiskt användas för att behandla androgenberoende tillstånd som akne och hirsutism hos kvinnor. Detta beror på att etinylestradiol orsakar en markant ökning av SHBG -nivåerna och därigenom minskar nivåerna av fritt och därmed bioaktivt testosteron, som fungerar som ett funktionellt antiandrogen . Icke desto mindre ökar preventivmedel som innehåller progestiner som är mindre androgena SHBG -nivåerna i större relativ utsträckning och kan vara mer effektiva för sådana indikationer. Levonorgestrel är för närvarande det mest androgena gestagen som fortfarande används i preventivmedel, och preventivmedel som innehåller levonorgestrel kan vara mindre effektiva för androgenberoende förhållanden i förhållande till de som innehåller andra progestiner som är mindre androgena.

Annan aktivitet

Levonorgestrel stimulerar proliferationen av MCF-7- bröstcancerceller in vitro , en åtgärd som är oberoende av de klassiska PRs och i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponenten-1 (PGRMC1). Vissa andra gestagen verkar på samma sätt i denna analys, medan progesteron verkar neutralt. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron och gestagener i kliniska studier .

Antigonadotropa effekter

Hos män orsakar levonorgestrel markant undertryckande av cirkulerande testosteronnivåer sekundärt till dess antigonadotropa effekter. På grund av detta och på grund av att dess androgena aktivitet bara är svag och därmed otillräcklig för androgenersättning hos män, har levonorgestrel kraftfulla funktionella antiandrogena effekter hos män och kan ge associerade negativa effekter som minskad libido och erektil dysfunktion bland andra. I förhållande till detta har levonorgestrel kombinerats med ett androgen som testosteron eller dihydrotestosteron när det har studerats som ett hormonellt preventivmedel hos män .

Farmakokinetik

Den biologiska tillgängligheten av levonorgestrel är ungefär 95% (intervall 85 till 100%). Den plasmaproteinbindning av levonorgestrel är ungefär 98%. Det binds 50% till albumin och 48% till SHBG. Levonorgestrel metaboliseras i levern via reduktion , hydroxylering och konjugering (särskilt glukuronidering och sulfation ). Oxidation sker främst vid positionerna C2α och C16β, medan reduktion sker i A -ringen. 5α-Dihydrolevonorgestrel produceras som en aktiv metabolit av levonorgestrel av 5α-reduktas . Den halveringstiden för eliminering av levonorgestrel är 24 till 32 timmar, även om värdena så kort som 8 timmar och så stor som 45 timmar har rapporterats. Ungefär 20 till 67% av en oral dos av levonorgestrel elimineras i urinen och 21 till 34% i avföring .

Kemi

Levonorgestrel, även känd som 17α-etynyl-18-metyl-19-nortestosteron eller som 17α-etynyl-18-metylöstr-4-en-17β-ol-3-on, är en syntetisk estran steroid och ett derivat av testosteron . Det är C13p eller levorotatorisk stereoisomer och enantiopren form av norgestrel , C13α eller dextrorotatorisk isomer är inaktiv. Levonorgestrel är mer specifikt ett derivat av noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron) och är moderföreningen i gonan (18-metylestran) undergruppen i 19-nortestosteronfamiljen av progestiner. Levonorgestrelacetat och levonorgestrelbutanoat är C17p -estrar av levonorgestrel. Den har en molekylvikt av 312,45 g / mol och en fördelningskoefficient (logP) av 3,8.

Historia

Norgestrel ( rac -13-etyl-17α-etynyl-19-nortestosteron), den racemiska blandningen som innehåller levonorgestrel och dextronorgestrel , upptäcktes av Hughes och kollegor vid Wyeth 1963 via strukturell modifiering av noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron). Det var det första gestagenet som tillverkades via total kemisk syntes . Norgestrel introducerades för medicinskt bruk som ett kombinerat p-piller med etinylestradiol under varumärket Eugynon i Tyskland 1966 och under varumärket Ovral i USA 1968, och som ett piller som endast är gestagen under varumärket Ovrette i USA Staterna 1973. Efter upptäckten hade norgestrel licensierats av Wyeth till Schering AG , som separerade den racemiska blandningen i dess två optiska isomerer och identifierade levonorgestrel (13β-etyl-17α-etynyl-19-nortestosteron) som den aktiva komponenten i blandning. Levonorgestrel studerades först på människor 1970 och introducerades för medicinskt bruk i Tyskland som ett kombinerat p -piller med etinylestradiol under varumärket Neogynon i augusti 1970. En mer utbredd formulering, som innehåller lägre doser av etinylestradiol och levonorgestrel, introducerades. under varumärket Microgynon 1973. Förutom kombinerade formuleringar introducerades levonorgestrel som ett piller endast för gestagen under varumärkena Microlut 1972 och Microval 1974. Många andra formuleringar och varumärken för levonorgestrelinnehållande p-piller har också har marknadsförts.

Levonorgestrel, taget ensamt i en enda hög dos, utvärderades först som en form av akut preventivmedel 1973. Det var det andra progestinet som utvärderades för sådana ändamål, efter en studie av quingestanolacetat 1970. 1974, Yuzpe -regimen , som bestod av höga doser av ett kombinerat p -piller innehållande etinylestradiol och norgestrel, beskrevs som en metod för akut preventivmedel av A. Albert Yuzpe och kollegor och såg ett stort intresse. Levonorgestrel-endast nödprevention introducerades under varumärket Postinor 1978. Ho och Kwan publicerade den första studien som jämförde endast levonorgestrel och Yuzpe-regimen som metoder för nödprevention 1993 och fann att de hade liknande effektivitet men att levonorgestrel ensam var bättre- tolereras. I förhållande till detta har Yuzpe-regimen i stor utsträckning ersatts som en metod för akut preventivmedel med preparat som endast innehåller levonorgrestrel. Levonorgestrel-endast nödprevention godkändes i USA under varumärket Plan B 1999, och har också marknadsförts i stor utsträckning på andra håll i världen under andra varumärken som Levonelle och NorLevo förutom Postinor . År 2013 godkände Food and Drug Administration Plan B One-Step för försäljning över disk i USA utan recept eller åldersbegränsning.

Levonorgestrel har också introducerats för användning som en progestogen endast intrauterin enhet under varumärkena Mirena och Skyla bland andra, som ett progestogen-bara preventivimplantat under varumärkena Norplant och Jadelle , som en kombinerad oral tablett med östradiolvalerat för klimakteriet hormonbehandling under varumärket Klimonorm , och som en kombinerad depotplåster med östradiol för klimakteriet hormonbehandling under varumärket Climara Pro . Ester prodrugs av levonorgestrel, såsom levonorgestrelacetat och levonorgestrelbutanoat, har utvecklats och studerats som andra former av preventivmedel, såsom långtidsverkande progestogen-bara injicerbara preventivmedel och preventivmedel vaginala ringar , men har inte marknadsförts för medicinskt bruk.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Levonorgestrel är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , USP , BAN , DCIT och JAN , medan lévonorgestrel är dess DCF . Det är också känt som d-norgestrel , d (-)-norgestrel eller D -norgestrel , liksom genom dess utvecklingskodnamn WY-5104 ( Wyeth ) och SH-90999 ( Schering AG ).

Märkesnamn

Levonorgestrel marknadsförs ensam eller i kombination med ett östrogen (specifikt etinylestradiol , östradiol eller östradiolvalerat ) under en mängd varumärken över hela världen, inklusive Alesse , Altavera, Alysena, Amethia, Amethyst, Ashlyna, Aviane, Camrese, Chateal, Climara Pro , Cycle 21 , Daysee, Emerres, Enpresse, Erlibelle, Escapelle , Falmina, Introvale, Isteranda, Jadelle , Jaydess , Jolessa, Klimonorm , Kurvelo, Kyleena, Lessina, Levlen , Levodonna, Levonelle , Levonest, Levosert, Levora, Liletta, Loette , Logynon , LoSeasonique , Lutera, Lybrel, Marlissa, Microgynon , Microlut , Microvlar , Min-Ovral, Miranova , Mirena , My Way, Myzilra, Next Choice, Nordette , Norgeston, NorLevo, Norplant , One Pill, Option 2, Orsythia, Ovima , Ovranette, Plan B , Plan B One-Step , Portia, Postinor , Postinor-2 , Preventeza, Ramonna, Rigevidon , Quartette, Quasense, Seasonale , Seasonique , Skyla , Sronyx, Tri-Levlen, Trinordiol , Triphasil, Triquilar , Tri- Regol , Trivora och Upostelle, bland många andra. Dessa formuleringar används som nödpreventivmedel, normala preventivmedel eller i klimakteriehormonbehandling för behandling av klimakteriebesvär.

Som ett akut preventivmedel kallas levonorgestrel ofta i folkmun för "morgon-efter-piller".

Tillgänglighet

Levonorgestrel marknadsförs mycket över hela världen och finns i nästan alla länder.

Tillgänglighet

Levonorgestrel-innehållande nödprevention är tillgängligt receptfritt i vissa länder, till exempel USA.

En policyuppdatering 2015 krävde att alla apotek, kliniker och akutmottagningar från indiska hälsovårdstjänsterna hade Plan B One -Step i lager för att distribuera det till alla kvinnor (eller hennes representant) som bad om det utan recept, ålder verifiering, registrering eller något annat krav, att ge orienteringsutbildning till all personal angående medicinen, att ge objektiv och medicinskt noggrann information om nödprevention och att alltid göra någon tillgänglig för att distribuera p -piller ifall huvudpersonal motsätter sig att tillhandahålla det på religiösa eller moraliska grunder.

Forskning

Levonorgestrel har studerats i kombination med androgener som testosteron och dihydrotestosteron som ett hormonellt preventivmedel för män .

Referenser

externa länkar

• Levonelle -tillverkarens produktinformation från Schering
• Monografi för levonorgestrel - information om brittiska läkemedel
• "Levonorgestrel" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.