Glukokortikoidreceptor - Glucocorticoid receptor

NR3C1
Tillgängliga strukturer
PDB	Ortologisökning: PDBe RCSB
Lista över PDB -ID -koder
	1M2Z , 1NHZ , 1P93 , 3BQD , 3CLD , 3E7C , 3H52 , 3K22 , 3K23 , 4CSJ , 4HN5 , 4HN6 , 4LSJ , 4MDD , 4P6W , 4P6X , 5CBY , 5CBX , 4UDC , 4UDD , 5CBZ , 5CC1 , 5EMQ , 5EMC , 5EMP
Identifierare
Alias	NR3C1 , GCCR, GCR, GCRST, GR, GRL, kärnreceptorundergrupp 3 grupp C -medlem 1, glukokortikoidreceptor
Externa ID: n	OMIM : 138040 MGI : 95824 HomoloGene : 30960 GenCards : NR3C1
Genläge ( mänskligt )
Chr.	Kromosom 5 (människa)
Slutet	143 435 512 bp
Genläge ( mus )
Chr.	Kromosom 18 (mus)
Slutet	39 519 421 bp
RNA -uttrycksmönster
	; ; ; ;
	Mer referensuttrycksdata
Genontologi
Molekylär funktion	• bindning av steroidhormon ; • DNA-bindning ; • sekvensspecifik DNA-bindning ; • GO: 0001131, GO: 0001151, GO: 0001130, GO: 0001204 DNA-bindande transkriptionsfaktoraktivitet ; • zinkjonbindning ; • GO: 0001077, GO: 0001212, GO: 0001213, GO: 0001211, GO: 0001205 DNA-bindande transkriptionsaktivatoraktivitet, RNA-polymeras II-specifik ; • glukokortikoidreceptoraktivitet ; • GO: 0038050, GO: 0004886, GO: 0038051 kärnreceptoraktivitet ; • metalljonbindning ; • GO: 0000980 RNA-polymeras II cis-reglerande region sekvensspecifik DNA-bindning ; • steroidhormonreceptoraktivitet ; • steroidbindning ; • GO: 0001948 proteinbindning ; • lipidbindning ; • RNA-bindning ; • SUMO-bindning ; • Hsp90-proteinbindning ; • GO: 0001200, GO: 0001133, GO: 0001201 DNA -bindande transkriptionsfaktoraktivitet, RNA-polymeras II-specifik ; • proteinkinasbindning;
Cellulär komponent	• cytoplasma ; • nukleoplasma ; • mitokondriell matris ; • mitokondrion ; • kärna ; • cytoskelett ; • spindel ; • mikrotubuli organiserande centrum ; • cytosol ; • kärnfläck ; • proteininnehållande komplex;
Biologisk process	• cellrespons på steroidhormonstimulering ; • reglering av transkription, DNA-mallad ; • glukokortikoidmedierad signalväg ; • transkription av RNA-polymeras II ; • initiering av transkription från RNA-polymeras II-promotor ; • glukokortikoidreceptorsignalväg ; • signaltransduktion ; • steroidhormonförmedlad signalväg ; • cell cykel ; • celldelning ; • apoptotisk process ; • kromosomsegregation ; • kovalent kromatinmodifiering ; • negativ reglering av transkription med RNA-polymeras II ; • transkription, DNA-mallad ; • cellulärt svar på dexametason stimulans ; • cellulärt svar på transformerande tillväxtfaktor beta stimulans ; • positiv reglering av transkription genom RNA-polymeras II ; • cellulärt svar på glukokortikoidstimulering ; • kromatinorganisation ; • positiv reglering av pri-miRNA-transkription med RNA-polymeras II;
	Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer
	2908
	14815
	ENSG00000113580
	ENSMUSG00000024431
	P04150 ; Q3MSN4
	P06537
NM_000176 ; NM_001018074 ; NM_001018075 ; NM_001018076 ; NM_001018077;
	NM_001020825 ; NM_001024094 ; NM_001204258 ; NM_001204259 ; NM_001204260 ; NM_001204261 ; NM_001204262 ; NM_001204263 ; NM_001204264 ; NM_001204265 ; NM_001364180 ; NM_001364181 ; NM_001364182 ; NM_001364183 ; NM_001364184 ; NM_001364185
	NM_008173 ; NM_001361209 ; NM_001361210 ; NM_001361211 ; NM_001361212
NP_000167 ; NP_001018084 ; NP_001018085 ; NP_001018086 ; NP_001018087;
	NP_001018661 ; NP_001019265 ; NP_001191187 ; NP_001191188 ; NP_001191189 ; NP_001191190 ; NP_001191191 ; NP_001191192 ; NP_001191193 ; NP_001191194 ; NP_001351109 ; NP_001351110 ; NP_001351111 ; NP_001351112 ; NP_001351113 ; NP_001351114 ; NP_000167.1 ; NP_001018084.1 ; NP_001018085.1 ; NP_001018086.1 ; NP_001018087.1 ; NP_001018661.1 ; NP_001019265.1 ; NP_001191187.1 ; NP_001191188.1 ; NP_001191189.1 ; NP_001191190.1 ; NP_001191191 .1 ; NP_001191192.1 ; NP_001191193.1
	n/a
	Wikidata
Visa/redigera människa	Visa/redigera mus

Den glukokortikoidreceptorn ( GR , eller GCR ) även känd som NR3C1 ( nukleär receptor subfamiljen 3, grupp C, elementet 1) är den receptor till vilken kortisol och andra glukokortikoider bind.

GR uttrycks i nästan varje cell i kroppen och reglerar gener som styr utveckling , metabolism och immunsvar . Eftersom receptorgenen uttrycks i flera former har den många olika ( pleiotropa ) effekter i olika delar av kroppen.

När glukokortikoider binder till GR är dess primära verkningsmekanism regleringen av gentranskription. Den obundna receptorn ligger i cytosolen hos cellen. Efter att receptorn är bunden till glukokortikoid kan receptor-glukokortikoidkomplexet ta endera av två vägar. Det aktiverade GR-komplexet uppreglerar uttrycket av antiinflammatoriska proteiner i kärnan eller undertrycker uttrycket av proinflammatoriska proteiner i cytosolen (genom att förhindra translokation av andra transkriptionsfaktorer från cytosolen till kärnan).

Hos människor kodas GR -proteinet av NR3C1 -genen som finns på kromosom 5 (5q31).

Strukturera

Liksom de andra steroidreceptorerna har glukokortikoidreceptorn en modulär struktur och innehåller följande domäner (märkta A - F ):

A/B - N -terminal reglerande domän
C - DNA -bindande domän (DBD)
D - gångjärnsregion
E - ligandbindande domän (LBD)
F - C -terminal domän

Ligandbindning och respons

I avsaknad av hormon ligger glukokortikoidreceptorn (GR) i cytosolen komplex med en mängd olika proteiner inklusive värmechockprotein 90 ( hsp90 ), värmechockproteinet 70 ( hsp70 ) och proteinet FKBP4 ( FK506 -bindande protein 4) . Det endogena glukokortikoidhormonet kortisol diffunderar genom cellmembranet in i cytoplasman och binder till glukokortikoidreceptorn (GR) vilket resulterar i frisättning av värmechockproteinerna. Den resulterande aktiverade formen GR har två huvudsakliga verkningsmekanismer, transaktivering och transrepression, som beskrivs nedan.

Transaktivering

En direkt verkningsmekanism innefattar homodimerisering av receptorn, translokation via aktiv transport in i kärnan och bindning till specifika DNA -responsiva element som aktiverar gentranskription . Denna verkningsmekanism kallas transaktivering . Det biologiska svaret beror på celltypen.

Transrepression

I frånvaro av aktiverad GR kan andra transkriptionsfaktorer såsom NF-KB eller AP-1 själva transaktivera målgener. Aktiverad GR kan dock komplexa med dessa andra transkriptionsfaktorer och hindra dem från att binda sina målgener och därmed undertrycka uttrycket av gener som normalt uppregleras av NF-KB eller AP-1. Denna indirekta verkningsmekanism kallas transrepression .

Klinisk signifikans

GR är onormalt i familjär glukokortikoidresistens .

I centrala nervsystemets strukturer ökar glukokortikoidreceptorn intresse som en ny representant för neuroendokrin integration, som fungerar som en viktig del av endokrint inflytande - särskilt stressresponset - på hjärnan. Receptorn är nu inblandad i både kortsiktiga och långsiktiga anpassningar som ses som svar på stressfaktorer och kan vara avgörande för förståelsen av psykiska störningar, inklusive några eller alla undertyper av depression och posttraumatisk stressstörning ( PTSD ). Faktum är att långvariga observationer som stämningsdysreguleringar som är typiska för Cushings sjukdom visar kortikosteroiders roll för att reglera psykologiskt tillstånd; de senaste framstegen har visat interaktioner med noradrenalin och serotonin på neural nivå.

Vid preeklampsi (en hypertensiv störning som vanligtvis förekommer hos gravida kvinnor) är nivån på en miRNA -sekvens som möjligen riktar sig mot detta protein förhöjd i moderns blod. Placenta höjer snarare nivån av exosomer som innehåller detta miRNA, vilket kan resultera i hämning av translation av molekyl. Klinisk betydelse av denna information är ännu inte klarlagd.

Agonister och antagonister

Dexametason och andra kortikosteroider är agonister , medan mifepriston och ketokonazol är antagonister till GR.

Interaktioner

Glukokortikoidreceptor har visat sig interagera med:

Se även

Membran glukokortikoidreceptor
Familjär/sporadisk glukokortikoidresistens (Chrousos syndrom)
Selektiv glukokortikoidreceptoragonist (SEGRA)

Referenser

Vidare läsning

Adcock IM, Ito K (2000). "Molekylära mekanismer för kortikosteroidåtgärder". Monaldi -arkiv för bröstsjukdom . 55 (3): 256–66. PMID 10948677 .
Chikanza IC (2002). "Mekanismer för kortikosteroidresistens vid reumatoid artrit: en förmodad roll för kortikosteroidreceptorn beta isoform". Ann. NY Acad. Sci . 966 (1): 39–48. Bibcode : 2002NYASA.966 ... 39C . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04200.x . PMID 12114257 . S2CID 85100496 .
Neeck G, Kluter A, Dotzlaw H, Eggert M (2002). "Inblandning av glukokortikoidreceptorn i patogenesen av reumatoid artrit". Ann. NY Acad. Sci . 966 (1): 491–5. Bibcode : 2002NYASA.966..491N . doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb04252.x . PMID 12114309 . S2CID 5106644 .
Yudt MR, Cidlowski JA (2003). "Glukokortikoidreceptorn: kodning av en mångfald av proteiner och svar genom en enda gen" . Mol. Endokrinol . 16 (8): 1719–26. doi : 10.1210/me.2002-0106 . PMID 12145329 .
Torrego A, Pujols L, Picado C (2003). "[Svar på glukokortikoidbehandling vid astma. Alfa- och betaisoformernas roll i glukokortikoidreceptorn]". Båge. Bronconeumol . 38 (9): 436–40. doi : 10.1016/S0300-2896 (02) 75258-7 . PMID 12237016 .
Bray PJ, Cotton RG (2003). "Variationer av den humana glukokortikoidreceptorgenen (NR3C1): patologiska och in vitro -mutationer och polymorfismer". Brum. Mutat . 21 (6): 557–68. doi : 10.1002/humu.10213 . PMID 12754700 . S2CID 26191891 .
Kino T, Pavlakis GN (2004). "Partnermolekyler av tillbehörsprotein Vpr av humant immunbristvirus typ 1" . DNA -cell Biol . 23 (4): 193–205. doi : 10.1089/104454904773819789 . PMID 15142377 .
Lu NZ, Cidlowski JA (2004). "Ursprunget och funktionerna för flera humana glukokortikoidreceptorisoformer" . Ann. NY Acad. Sci . 1024 (1): 102–23. Bibcode : 2004NYASA1024..102L . doi : 10.1196/annals.1321.008 . PMID 15265776 . S2CID 36368837 .
Kino T, Chrousos GP (2004). "Human immunbristvirus typ-1 tillbehörsprotein Vpr: ett orsakande medel för det AIDS-relaterade insulinresistens/lipodystrofi-syndromet?" . Ann. NY Acad. Sci . 1024 (1): 153–67. Bibcode : 2004NYASA1024..153K . doi : 10.1196/annals.1321.013 . PMID 15265780 . S2CID 23655886 .
Andersen JL, Planelles V (2005). "Vpr: s roll i HIV-1-patogenesen". Curr. HIV Res . 3 (1): 43–51. doi : 10.2174/1570162052772988 . PMID 15638722 .
Le Rouzic E, Benichou S (2006). "Vpr-proteinet från HIV-1: distinkta roller längs den virala livscykeln" . Retrovirologi . 2 (1): 11. doi : 10.1186/1742-4690-2-11 . PMC 554975 . PMID 15725353 .
Muthumani K, Choo AY, Premkumar A, et al. (2006). "Mänskligt immunbristvirus typ 1 (HIV-1) Vpr-reglerad celldöd: insikter i mekanism" . Celldöd skiljer sig åt . 12 (Suppl 1): 962–70. doi : 10.1038/sj.cdd.4401583 . PMID 15832179 .
Zhou J, Cidlowski JA (2005). "Den mänskliga glukokortikoidreceptorn: en gen, flera proteiner och olika svar" . Steroider . 70 (5–7): 407–17. doi : 10.1016/j.steroids.2005.02.006 . PMID 15862824 . S2CID 24272404 .
Chrousos GP, Kino T (2006). "Intracellulär glukokortikoid signalering: ett tidigare enkelt system blir stokastiskt". Sci. STKE . 2005 (304): pe48. doi : 10.1126/stke.3042005pe48 . PMID 16204701 . S2CID 23148406 .
Plotkin LL, Labutin AL, Lebedev LV, et al. (1975). "[Ballongsond för avlägsnande av emboli och trombi]". Meditsinskaya Tekhnika (3): 42–3. PMID 1152650 .
Subramaniam M, Colvard D, Keeting PE, et al. (1993). "Glukokortikoidreglering av alkaliskt fosfatas, osteokalcin och proto-onkogener i normala humana osteoblastliknande celler". J. Cell. Biochem . 50 (4): 411–24. doi : 10.1002/jcb.240500410 . PMID 1469072 . S2CID 21381419 .
Scherrer LC, Pratt WB (1992). "Förening av den transformerade glukokortikoidreceptorn med ett cytoskeletalt proteinkomplex" (PDF) . J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 41 (3–8): 719–21. doi : 10.1016/0960-0760 (92) 90411-B . hdl : 2027.42/30199 . PMID 1562545 . S2CID 43672040 .
Cadepond F, Gasc JM, Delahaye F, et al. (1992). "Hormonell reglering av kärnlokaliseringssignalerna från den humana glukokortikosteroidreceptorn". Exp. Cell Res . 201 (1): 99–108. doi : 10.1016/0014-4827 (92) 90352-9 . PMID 1612132 .
Hurley DM, Accili D, Stratakis CA, et al. (1991). "Punktmutation som orsakar en enda aminosyrasubstitution i glukokortikoidreceptorns hormonbindande domän i familjär glukokortikoidresistens" . J. Clin. Investera . 87 (2): 680–6. doi : 10.1172/JCI115046 . PMC 296359 . PMID 1704018 .
Encío IJ, Detera-Wadleigh SD (1991). "Den genomiska strukturen för den humana glukokortikoidreceptorn" . J. Biol. Chem . 266 (11): 7182–8. doi : 10.1016/S0021-9258 (20) 89627-6 . PMID 1707881 .

externa länkar

Databas för humant protein
Glukokortikoid+receptorer vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Faktorbok GR
Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P04150 (Glukokortikoidreceptor) på PDBe-KB .

Languages

In other projects