Kortisol - Cortisol
|
|
|
|
| Namn | |
|---|---|
|
IUPAC -namn
11β, 17α, 21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion
|
|
|
Föredraget IUPAC -namn
(1 R , 3a S , 3b S , 9a R , 9b S , 11a S ) -1,10-Dihydroxy-1- (hydroxyacetyl) -9a, 11a-dimetyl-1,2,3,3a, 3b, 4, 5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahydro-7 H -cyclopenta [ a ] fenanten-7-on |
|
| Identifierare | |
|
3D -modell ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100.000.019 
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Egenskaper | |
| C 21 H 30 O 5 | |
| Molmassa | 362.460 g/mol |
|
Om inte annat anges, ges data för material i deras standardtillstånd (vid 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
|
| Infobox -referenser | |
Kortisol är ett steroidhormon i hormonklassen glukokortikoid . När det används som medicin kallas det hydrokortison .
Den produceras hos många djur, främst av zona fasciculata i binjurebarken i binjurarna . Det produceras i andra vävnader i lägre mängder. Det frigörs med en daglig cykel och dess frisättning ökas som svar på stress och låg blodglukoskoncentration . Det fungerar för att öka blodsockret genom glukoneogenes , för att undertrycka immunsystemet och för att underlätta metabolismen av fett , protein och kolhydrater . Det minskar också benbildning.
Hälsoeffekter
Metaboliskt svar
Metabolism av glukos
I allmänhet stimulerar kortisol glukoneogenes (syntesen av "ny" glukos från icke-kolhydratkällor, som främst förekommer i levern , men också i njurarna och tunntarmen under vissa omständigheter). Nettoeffekten är en ökning av koncentrationen av glukos i blodet, ytterligare kompletterad med en minskning av perifer vävnads känslighet för insulin , vilket förhindrar att denna vävnad tar glukosen från blodet. Kortisol har en tillåtande effekt på hormoner som ökar glukosproduktionen, till exempel glukagon och adrenalin .
Kortisol spelar också en viktig, men indirekt, roll i lever- och muskelglykogenolys (nedbrytning av glykogen till glukos-1-fosfat och glukos) som uppstår som ett resultat av verkan av glukagon och adrenalin. Dessutom underlättar kortisol aktiveringen av glykogenfosforylas , vilket är nödvändigt för att adrenalin ska ha effekt på glykogenolys.
Paradoxalt nog främjar kortisol inte bara glukoneogenes i levern, utan också glykogenes. Kortisol anses därför bättre stimulera glukos/glykogenomsättning i levern. Detta står i kontrast till kortisols effekt i skelettmuskeln där glykogenolys främjas indirekt genom katekolaminer .
Metabolism av proteiner och lipider
Förhöjda nivåer av kortisol, om de förlängs, kan leda till proteolys (nedbrytning av proteiner) och muskelsvinn. Anledningen till proteolys är att förse den relevanta vävnaden med "byggstenar" för glukoneogenes; se glukogena aminosyror . Kortisols effekter på lipidmetabolismen är mer komplicerade eftersom lipogenes observeras hos patienter med kroniska, förhöjda glukokortikoidnivåer (dvs. kortisol), även om en akut ökning av cirkulerande kortisol främjar lipolys . Den vanliga förklaringen för att redogöra för denna uppenbara avvikelse är att den förhöjda blodsockerkoncentrationen (genom verkan av kortisol) kommer att stimulera insulinfrisättning . Insulin stimulerar lipogenes, så detta är en indirekt följd av den ökade kortisolkoncentrationen i blodet men det kommer bara att ske över en längre tidsskala.
Immunsvar
Kortisol förhindrar utsläpp av ämnen i kroppen som orsakar inflammation . Det används för att behandla tillstånd som beror på överaktivitet av det B-cellmedierade antikroppssvaret. Exempel inkluderar inflammatoriska och reumatoida sjukdomar, liksom allergier . Hydrokortison med låg styrka, som finns tillgängligt som receptfritt läkemedel i vissa länder, används för att behandla hudproblem som utslag och eksem .
Kortisol hämmar produktionen av interleukin 12 (IL-12), interferon gamma (IFN-gamma), IFN-alfa och tumörnekrosfaktor alfa (TNF-alfa) av antigenpresenterande celler (APC) och T-hjälparceller (Th1-celler) , men uppreglerar interleukin 4 , interleukin 10 och interleukin 13 av Th2 -celler. Detta resulterar i en förskjutning mot ett Th2 -immunsvar snarare än generellt immunsuppression. Aktiveringen av stressystemet (och resulterande ökning av kortisol- och Th2-skift) som ses under en infektion tros vara en skyddande mekanism som förhindrar en överaktivering av det inflammatoriska svaret.
Kortisol kan försvaga immunsystemets aktivitet . Det förhindrar proliferation av T-celler genom att göra interleukin-2- producentens T-celler reagerar inte på interleukin-1 och kan inte producera T-cellstillväxtfaktorn IL-2. Kortisol nedreglerar uttrycket av IL2-receptorn IL-2R på ytan av hjälparens T-cell, vilket är nödvändigt för att inducera ett Th1 'cellulärt' immunsvar, vilket gynnar en förskjutning mot Th2-dominans och frisättning av de ovan angivna cytokinerna vilket resulterar i i Th2-dominans och gynnar det 'humorala' B-cellmedierade antikroppens immunsvar). Kortisol har också en negativ feedback-effekt på IL-1.
Även om IL-1 är användbart för att bekämpa vissa sjukdomar, har endotoxiska bakterier fått en fördel genom att tvinga hypotalamus att öka kortisolnivåerna (tvingar utsöndringen av kortikotropinfrisättande hormon , vilket motverkar IL-1). Suppressorcellerna påverkas inte av glukosteroidresponsmodifierande faktor, så det effektiva börvärdet för immuncellerna kan vara ännu högre än börvärdet för fysiologiska processer (återspeglar leukocytfördelning till lymfkörtlar , benmärg och hud ). Snabb administrering av kortikosteron (den endogena typ I- och typ II -receptoragonisten) eller RU28362 (en specifik typ II -receptoragonist) till adrenalektomiserade djur inducerade förändringar i leukocytfördelningen. Naturliga mördarceller påverkas av kortisol.
Kortisol stimulerar många kopparenzymer (ofta till 50% av deras totala potential), inklusive lysyloxidas , ett enzym som tvärbinder kollagen och elastin . Speciellt värdefullt för immunsvaret är kortisols stimulering av superoxiddismutas , eftersom detta kopparenzym nästan säkert används av kroppen för att tillåta superoxider att förgifta bakterier.
Andra effekter
Ämnesomsättning
Glukos
Kortisol motverkar insulin , bidrar till hyperglykemi genom att stimulera glukoneogenes och hämmar perifer användning av glukos ( insulinresistens ) genom att minska translokationen av glukostransportörer (särskilt GLUT4 ) till cellmembranet. Kortisol ökar också glykogensyntesen (glykogenes) i levern och lagrar glukos i lättillgänglig form. Den tillåtande effekten av kortisol på insulinverkan i leverglykogenes observeras i hepatocytkultur i laboratoriet, även om mekanismen för detta är okänd.
Ben och kollagen
Kortisol minskar benbildning, vilket gynnar långsiktig utveckling av osteoporos (progressiv bensjukdom). Mekanismen bakom detta är tvåfaldig: kortisol stimulerar produktionen av RANKL av osteoblaster som stimulerar, tänker binda till RANK -receptorer, aktiviteten hos osteoklaster - celler som är ansvariga för kalciumresorption från ben - och hämmar också produktionen av osteoprotegerin (OPG) som fungerar som en lockbandsreceptor och fångar upp lite RANKL innan det kan aktivera osteoklasterna genom RANK. Med andra ord, när RANKL binder till OPG, inträffar inget svar i motsats till bindningen till RANK som leder till aktivering av osteoklaster.
Det transporterar kalium ur cellerna i utbyte mot lika många natriumjoner (se ovan). Detta kan utlösa hyperkalemi av metabolisk chock från operation. Kortisol minskar också kalciumabsorptionen i tarmen. Kortisol nedreglerar syntesen av kollagen .
Aminosyra
Kortisol höjer de fria aminosyrorna i serumet genom att hämma kollagenbildning, minska aminosyrans upptag genom muskler och hämma proteinsyntesen. Kortisol (som optikortinol) kan omvänt hämma IgA -prekursorceller i tarmarna hos kalvar. Kortisol hämmar också IgA i serum, liksom IgM ; det har dock inte visat sig hämma IgE .
Elektrolytbalans
Kortisol minskar glomerulär filtrationshastighet och renalt plasmaflöde från njurarna vilket ökar fosfatutsöndringen, liksom ökar natrium- och vattenretentionen och kaliumutsöndringen genom att verka på mineralokortikoidreceptorer (kortisol kan metaboliseras till kortison som verkar på receptorn, vilket efterliknar effekten av aldosteron ). Det ökar också natrium- och vattenabsorptionen och kaliumutsöndringen i tarmarna.
Natrium
Kortisol främjar natriumabsorption genom tunntarmen hos däggdjur. Natriumutarmning påverkar dock inte kortisolnivåerna, så kortisol kan inte användas för att reglera serumnatrium. Kortisols ursprungliga syfte kan ha varit natriumtransport. Denna hypotes stöds av det faktum att sötvattensfisk använder kortisol för att stimulera natrium inåt, medan saltvattenfiskar har ett kortisolbaserat system för att avlägsna överskott av natrium.
Kalium
En natriumbelastning ökar den intensiva kaliumutsöndringen med kortisol. Kortikosteron är jämförbart med kortisol i detta fall. För att kalium ska röra sig ur cellen flyttar kortisol lika många natriumjoner in i cellen. Detta bör göra pH- regleringen mycket enklare (till skillnad från den normala kaliumbristläget, där två natriumjoner rör sig in för varje tre kaliumjoner som rör sig ut-närmare deoxikortikosteroneffekten ).
Mage och njurar
Kortisol stimulerar utsöndringen av magsyra. Kortisols enda direkta effekt på väte-jonsutsöndringen av njurarna är att stimulera utsöndringen av ammoniumjoner genom att inaktivera det renala glutaminasenzymet.
Minne
Kortisol arbetar med adrenalin (epinefrin) för att skapa minnen av kortsiktiga känslomässiga händelser; detta är den föreslagna mekanismen för lagring av flash -lampminnen och kan ha sitt ursprung som ett sätt att komma ihåg vad man ska undvika i framtiden. Långvarig exponering för kortisol skadar emellertid celler i hippocampus ; denna skada leder till nedsatt inlärning.
Dagliga cykler
Dagliga cykler av kortisolnivåer finns hos människor.
Stress och humör
Ihållande stress kan leda till höga nivåer av cirkulerande kortisol (betraktas som en av de viktigaste av flera "stresshormoner"). Sådana nivåer kan resultera i en allostatisk belastning , vilket kan leda till olika fysiska förändringar i kroppens regleringsnätverk.
Effekter under graviditeten
Under mänsklig graviditet initierar ökad fosterproduktion av kortisol mellan veckorna 30 och 32 produktion av fetalt lungaktivt ytaktivt medel för att främja mognad av lungorna. Hos fosterlamm ökar glukokortikoider (huvudsakligen kortisol) efter cirka dag 130, med ytaktivt lungaktivt medel, som svar, cirka dag 135, och även om lammfosterkortisol mestadels är av moderns ursprung under de första 122 dagarna är 88% eller mer av fostrets ursprung dag 136 av graviditeten. Även om tidpunkten för fostrets kortisolkoncentration hos får kan variera något, är det i genomsnitt cirka 11,8 dagar innan arbetet börjar. Hos flera djurarter (t.ex. nötkreatur, får, getter och grisar) utlöser övergången av fosterkortisol sent i dräktigheten början av förlossningen genom att avlägsna progesteronblocket för livmoderhalsutvidgning och myometrial sammandragning . Mekanismerna som ger denna effekt på progesteron skiljer sig åt mellan arter. Hos fåren, där progesteron som är tillräckligt för att upprätthålla dräktigheten produceras av moderkakan efter cirka dag 70 av dräktigheten, inducerar prepartum fetalt kortisolflod placenta enzymatisk omvandling av progesteron till östrogen. (Den förhöjda nivån av östrogen stimulerar prostaglandinsekretion och oxytocinreceptorutveckling .)
Exponering av foster för kortisol under dräktigheten kan ha olika utvecklingsresultat, inklusive förändringar i prenatal och postnatal tillväxtmönster. I marmoseter , en art av New World -primater, har gravida kvinnor varierande nivåer av kortisol under dräktigheten, både inom och mellan honorna. Spädbarn födda till mödrar med hög graviditetskortisol under graviditetens första trimester hade lägre tillväxttakt i kroppsmassaindex än spädbarn födda till mödrar med låg graviditetskortisol (cirka 20% lägre). Postnatal tillväxttakt hos dessa barn med hög kortisol var dock snabbare än spädbarn med lågt kortisol senare i postnatala perioder, och fullständig inhämtning av tillväxten hade inträffat vid 540 dagars ålder. Dessa resultat tyder på att graviditetsexponering för kortisol hos foster har viktiga potentiella fosterprogrammeringseffekter på både pre- och postnatal tillväxt hos primater.
Syntes och frisläppande
Kortisol produceras i människokroppen av binjurarna i zona fasciculata, det andra av tre lager som består av binjurebarken . Barken bildar den yttre "barken" för varje binjur, belägen ovanpå njurarna. Frisättningen av kortisol styrs av hypotalamus, en del av hjärnan. Hypotalamus utsöndring av kortikotropinfrisättande hormon utlöser celler i den angränsande främre hypofysen för att utsöndra ett annat hormon, det adrenokortikotropa hormonet (ACTH), till kärlsystemet, genom vilket blod bär det till binjurebarken. ACTH stimulerar syntesen av kortisol och andra glukokortikoider, mineralokortikoid aldosteron och dehydroepiandrosteron .
Testning av individer
Normala värden som anges i följande tabeller avser människor (normala nivåer varierar mellan arter). Uppmätta kortisolnivåer, och därför referensintervall, beror på provtyp (blod eller urin), analysmetod som används och faktorer som ålder och kön. Testresultaten bör därför alltid tolkas med referensintervallet från laboratoriet som tog fram resultatet.
| Tid | Lägre gräns | Övre gräns | Enhet |
|---|---|---|---|
| 09.00 | 140 | 700 | nmol/L |
| 5 | 25 | μg/dL | |
| Midnatt | 80 | 350 | nmol/l |
| 2.9 | 13 | μg/dL |
Med användning av molekylvikten 362.460 g/mol är omvandlingsfaktorn från µg/dl till nmol/l cirka 27,6; sålunda är 10 ug/dl cirka 276 nmol/l.
| Lägre gräns | Övre gräns | Enhet |
|---|---|---|
| 28 eller 30 | 280 eller 490 | nmol /24h |
| 10 eller 11 | 100 eller 176 | µg /24 h |
Kortisol följer en dygnsrytm , och för att exakt mäta kortisolnivåer är det bäst att testa fyra gånger om dagen genom saliv. En individ kan ha normal total kortisol men ha en lägre nivå än normalt under en viss period på dagen och en högre än normal nivå under en annan period. Därför ifrågasätter vissa forskare den korta användningen av kortisolmätning.
Kortisol är lipofilt och transporteras bundet till transkortin (även känt som kortikosteroidbindande globulin) och albumin , medan endast en liten del av det totala serumkortisolen är obundet och har biologisk aktivitet. Serumkortisolanalyser mäter totalt kortisol, och dess resultat kan vara vilseledande för patienter med förändrade serumproteinkoncentrationer. Automatiserade immunanalyser saknar specificitet och visar signifikant korsreaktivitet på grund av interaktioner med strukturella analoger av kortisol och visar skillnader mellan analyserna. Vätskekromatografi-tandem masspektrometri (LC-MS/MS) kan förbättra specificitet och känslighet.
Störningar i kortisolproduktionen
Vissa medicinska störningar är relaterade till onormal kortisolproduktion, såsom:
- Primär hyperkortisolism ( Cushings syndrom ): för höga nivåer av kortisol
- Sekundär hyperkortisolism (hypofystumör som resulterar i Cushings sjukdom , pseudo-Cushings syndrom )
- Primär hypokortisolism ( Addisons sjukdom , Nelsons syndrom ): otillräckliga nivåer av kortisol
- Sekundär hypokortisolism (hypofystumör, Sheehans syndrom )
Förordning
Den primära kontrollen av kortisol är hypofyspeptiden , ACTH, som förmodligen styr kortisol genom att styra kalciumrörelsen in i de kortisolsekreterande målcellerna. ACTH styrs i sin tur av det hypotalamiska peptiden kortikotropinfrisättande hormon (CRH), som är under nervös kontroll. CRH verkar synergistiskt med arginin vasopressin , angiotensin II och epinefrin . (Hos svin, som inte producerar argininvasopressin, verkar lysinvasopressin synergistiskt med CRH.)
När aktiverade makrofager börjar utsöndra IL-1, vilket synergistiskt med CRH ökar ACTH, utsöndrar T-celler också glukosteroidresponsmodifierande faktor (GRMF), liksom IL-1; båda ökar mängden kortisol som krävs för att hämma nästan alla immunceller. Immunceller antar sedan sin egen reglering, men vid ett högre börvärde för kortisol. Ökningen av kortisol hos diarékalvar är dock minimal jämfört med friska kalvar och faller med tiden. Cellerna förlorar inte all sin kamp-eller-fly-åsidosättning på grund av interleukin-1: s synergism med CRH. Kortisol har till och med en negativ återkopplingseffekt på interleukin-1-särskilt användbart för att behandla sjukdomar som tvingar hypotalamus att utsöndra för mycket CRH, till exempel de som orsakas av endotoxiska bakterier. Suppressorns immunceller påverkas inte av GRMF, så immuncellernas effektiva börvärde kan vara ännu högre än börvärdet för fysiologiska processer. GRMF påverkar främst levern (snarare än njurarna) för vissa fysiologiska processer.
Högkaliummedier (som stimulerar aldosteronsekretion in vitro ) stimulerar också kortisolsekretion från fasciculata-zonen hos adrenaler hos hundar-till skillnad från kortikosteron, på vilket kalium inte har någon effekt.
Kaliumbelastning ökar också ACTH och kortisol hos människor. Detta är troligen anledningen till att kaliumbrist gör att kortisol minskar (som nämnts) och orsakar en minskning av omvandlingen av 11-deoxikortisol till kortisol. Detta kan också ha en roll vid reumatoid artrit smärta; cellkalium är alltid låg i RA.
Askorbinsyra närvaro, särskilt i höga doser har också visat sig förmedla svar på psykisk stress och påskynda minskningen av nivåerna av cirkulerande kortisol i kroppen efter stress. Detta kan bevisas genom en minskning av systoliskt och diastoliskt blodtryck och minskade salivkortisolnivåer efter behandling med askorbinsyra.
Faktorer som ökar kortisolnivåerna
- Virusinfektioner ökar kortisolnivåerna genom aktivering av HPA -axeln av cytokiner.
- Intensiv (hög VO 2 max ) eller långvarig aerob träning ökar tillfälligt kortisolnivåerna för att öka glukoneogenesen och bibehålla blodsockret; kortisol sjunker dock till normala nivåer efter att ha ätit (dvs. återställer en neutral energibalans )
- Svåra trauma eller stressiga händelser kan höja kortisolnivåerna i blodet under långa perioder.
Biokemi
Biosyntes
Kortisol syntetiseras från kolesterol . Syntes sker i zona fasciculata i binjurebarken. (Namnet kortisol härrör från cortex.) Medan binjurebarken också producerar aldosteron (i zona glomerulosa) och några könshormoner (i zona reticularis), är kortisol dess huvudsakliga utsöndring hos människor och flera andra arter. (Hos nötkreatur kan dock kortikosteronnivåerna närma sig eller överstiga kortisolnivåerna.). Binjurens medulla ligger under cortex, som huvudsakligen utsöndrar katekolaminerna adrenalin (epinefrin) och noradrenalin (noradrenalin) under sympatisk stimulering.
Syntes av kortisol i binjuren stimuleras av den främre loben av hypofysen med ACTH; ACTH -produktion stimuleras i sin tur av CRH, som frigörs av hypothalamus. ACTH ökar koncentrationen av kolesterol i det inre mitokondriella membranet, genom reglering av det steroidogena akuta regleringsproteinet. Det stimulerar också det huvudsakliga hastighetsbegränsande steget i kortisolsyntes, där kolesterol omvandlas till pregnenolon och katalyseras av cytokrom P450SCC ( sidokedjens klyvningsenzym ).
Ämnesomsättning
Kortisol metaboliseras av 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenas- systemet (11-beta HSD), som består av två enzymer: 11-beta HSD1 och 11-beta HSD2 .
- 11-beta HSD1 använder kofaktorn NADPH för att omvandla biologiskt inert kortison till biologiskt aktivt kortisol
- 11-beta HSD2 använder kofaktorn NAD+ för att omvandla kortisol till kortison
Sammantaget är nettoeffekten att 11-beta HSD1 tjänar till att öka de lokala koncentrationerna av biologiskt aktivt kortisol i en given vävnad; 11-beta HSD2 tjänar till att minska lokala koncentrationer av biologiskt aktivt kortisol.
Kortisol metaboliseras också till 5-alfa tetrahydrocortisol (5-alpha THF) och 5-beta tetrahydrocortisol (5-beta THF), reaktioner för vilka 5-alfa reduktas respektive 5-beta-reduktas är de hastighetsbegränsande faktorerna . 5-beta-reduktas är också den hastighetsbegränsande faktorn vid omvandlingen av kortison till tetrahydrokortison .
En förändring av 11-beta HSD1 har föreslagits spela en roll i patogenesen av fetma , hypertoni och insulinresistens som kallas metaboliskt syndrom .
En förändring av 11-beta HSD2 har varit inblandad i väsentligt hypertoni och är känt för att leda till syndromet av uppenbart mineralokortikoidöverskott (SAME).
Kemi
Kortisol är en naturligt förekommande pregnan kortikosteroid och är också känd som 11β, 17α, 21-trihydroxipregn-4-en-3,20-dion .
Djur
Hos djur används kortisol ofta som en indikator på stress och kan mätas i blod, saliv, urin, hår och avföring.
Se även
Referenser
externa länkar
- Cortisol MS Spectrum
- Kortisol: analytmonografi - Föreningen för klinisk biokemi och laboratoriemedicin