Cushings syndrom - Cushing's syndrome

Inte att förväxla med Cushings triad , vilket beror på ökat intrakraniellt tryck.
Cushings syndrom
Andra namn Hyperkortisolism, Itsenko-Cushings syndrom, hyperadrenokorticism
CushingsFace.jpg
Personens ansiktsutseende 3 månader efter behandling med inhalerad flutikason
Specialitet Endokrinologi
Symtom Högt blodtryck , fetma i buken med tunna armar och ben, rödaktiga bristningar , runt rött ansikte , fet klump mellan axlarna , svaga muskler , akne , ömtålig hud
Vanlig start 20–50 år
Orsaker Långvarig exponering för kortisol
Diagnostisk metod Kräver ett antal steg
Behandling Baserat på bakomliggande orsak
Prognos Generellt bra med behandling
Frekvens 2–3 per miljon människor per år

Cushings syndrom är en samling tecken och symtom på grund av långvarig exponering för glukokortikoider som kortisol . Tecken och symtom kan innefatta högt blodtryck , fetma i buken men med tunna armar och ben, rödaktiga bristningar , ett runt rött ansikte , en fet klump mellan axlarna , svaga muskler , svaga ben , akne och bräcklig hud som läker dåligt. Kvinnor kan ha mer hår och oregelbunden mens . Ibland kan det förekomma förändringar i humör, huvudvärk och kronisk trötthetskänsla .

Cushings syndrom orsakas av antingen överdriven kortisolliknande medicinering, såsom prednison , eller en tumör som antingen producerar eller resulterar i produktion av överdriven kortisol av binjurarna . Fall på grund av hypofysadenom kallas Cushings sjukdom , som är den näst vanligaste orsaken till Cushings syndrom efter medicinering. Ett antal andra tumörer, som ofta kallas ektopiska på grund av deras placering utanför hypofysen, kan också orsaka Cushings. Några av dessa är associerade med ärftliga sjukdomar som multipel endokrin neoplasi typ 1 och Carney -komplex . Diagnos kräver ett antal steg. Det första steget är att kontrollera vilka mediciner en person tar. Det andra steget är att mäta nivåerna av kortisol i urinen , saliven eller i blodet efter att ha tagit dexametason . Om detta test är onormalt kan kortisolen mätas sent på kvällen. Om kortisolen förblir hög kan ett blodprov för ACTH göras.

De flesta fall kan behandlas och botas. Om de beror på mediciner kan dessa ofta sakta minskas om det fortfarande behövs eller långsamt stoppas. Om den orsakas av en tumör kan den behandlas med en kombination av kirurgi, kemoterapi och/eller strålning . Om hypofysen påverkades kan andra läkemedel behövas för att ersätta dess förlorade funktion. Med behandling är livslängden vanligtvis normal. Vissa, där operationen inte kan ta bort hela tumören, har en ökad risk för död.

Ungefär två till tre personer per miljon drabbas varje år. Det drabbar oftast människor i åldern 20 till 50 år. Kvinnor drabbas tre gånger oftare än män. En mild överproduktion av kortisol utan uppenbara symptom är dock vanligare. Cushings syndrom beskrevs först av amerikanska neurokirurgen Harvey Cushing 1932. Cushings syndrom kan också förekomma hos andra djur inklusive katter, hundar och hästar.

tecken och symtom

Symtom på Cushings syndrom
Ökat hår och stria hos en person med läkemedelsinducerat Cushings syndrom
Funktioner av Cushings syndrom inklusive ett runt ansikte, akne, rödaktig hud, central fetma och dålig muskelton

Symtomen inkluderar snabb viktökning , särskilt i bålen och ansiktet med besparingar i lemmarna ( central fetma ). Vanliga tecken inkluderar tillväxt av fettkuddar längs nyckelbenet , på baksidan av nacken ("buffelpuckel" eller lipodystrofi ) och i ansiktet (" månansikte "). Andra symtom inkluderar överdriven svettning , utvidgning av kapillärer , hudförtunning (vilket orsakar lätt blåmärken och torrhet, särskilt händerna) och slemhinnor, lila eller röda striae (viktökningen vid Cushings syndrom sträcker ut huden, som är tunn och försvagad som får det att blöda) på bålen, skinkorna, armarna, benen eller brösten, proximal muskelsvaghet (höfter, axlar) och hirsutism (hårväxt i ansiktsmönster), skallighet och/eller extremt torrt och sprött hår. I sällsynta fall kan Cushings orsaka hypokalcemi . Överskottet av kortisol kan också påverka andra endokrina system och orsaka exempelvis sömnlöshet , inhiberat aromatas , minskad libido , impotens hos män och amenorré , oligomenorré och infertilitet hos kvinnor på grund av förhöjningar i androgener . Studier har också visat att den resulterande amenorréen beror på hyperkortisolism, som matar tillbaka på hypothalamus vilket resulterar i minskade nivåer av GnRH -frisättning.

Många av funktionerna hos Cushings är de som ses vid metaboliskt syndrom , inklusive insulinresistens , hypertoni , fetma och förhöjda blodnivåer av triglycerider .

Kognitiva tillstånd, inklusive minnes- och uppmärksamhetsdysfunktioner, liksom depression, är vanligtvis associerade med förhöjt kortisol och kan vara tidiga indikatorer på exogena eller endogena Cushings. Depression och ångest är också vanliga.

Andra slående och obehagliga hudförändringar som kan uppträda vid Cushings syndrom inkluderar ansiktsakne, känslighet för ytliga svampinfektioner ( dermatofyter och malassezia ) och de karakteristiska lila, atrofiska striaerna på buken.

Andra tecken inkluderar ökad urinering (och åtföljande ökad törst ), ihållande högt blodtryck (på grund av kortisols förstärkning av epinefrinets vasokonstriktiva effekt) och insulinresistens (särskilt vanligt med ACTH -produktion utanför hypofysen), vilket leder till högt blodsocker och insulinresistens vilket kan leda till diabetes mellitus . Insulinresistens åtföljs av hudförändringar som acanthosis nigricans i axillan och runt halsen, samt hudmärken i axillan. Obehandlat Cushings syndrom kan leda till hjärtsjukdomar och ökad dödlighet . Kortisol kan också uppvisa mineralokortikoidaktivitet i höga koncentrationer, förvärra högt blodtryck och leda till hypokalemi (vanligt vid ektopisk ACTH -utsöndring) och hypernatremi (ökad Na+ -jonkoncentration i plasma). Dessutom kan överdriven kortisol leda till gastrointestinala störningar, opportunistiska infektioner och försämrad sårläkning relaterad till kortisols undertryckande av immun- och inflammatoriska svar. Osteoporos är också ett problem i Cushings syndrom eftersom osteoblastaktivitet hämmas. Dessutom kan Cushings syndrom orsaka ömma och värkande leder, särskilt i höften, axlarna och nedre delen av ryggen.

Hjärnförändringar som cerebral atrofi kan förekomma. Denna atrofi är associerad med områden med höga glukokortikoidreceptorkoncentrationer såsom hippocampus och korrelerar starkt med psykopatologiska personlighetsförändringar.

Hyperpigmentering

Cushings syndrom på grund av överskott av ACTH kan också leda till hyperpigmentering . Detta beror på melanocytstimulerande hormonproduktion som en biprodukt av ACTH-syntes från pro-opiomelanokortin (POMC). Alternativt föreslås att de höga halterna av ACTH, β-lipotropin och γ-lipotropin , som innehåller svag MSH-funktion, kan verka på melanokortin 1-receptorn . En variant av Cushings sjukdom kan orsakas av ektopisk, dvs extra hypofys, ACTH-produktion från till exempel en småcellig lungcancer.

När Cushings syndrom orsakas av en ökning av kortisol på binjurarnas nivå (via ett adenom eller hyperplasi) minskar negativ feedback slutligen ACTH -produktionen i hypofysen. I dessa fall förblir ACTH -nivåerna låga och ingen hyperpigmentering utvecklas.

Orsaker

Cushings syndrom kan bero på någon orsak till ökade glukokortikoidnivåer, oavsett om det beror på medicinering eller interna processer. Vissa källor anser dock inte att det glukokortikoidmedicininducerade tillståndet är "Cushings syndrom" korrekt, istället använder man termen "Cushingoid" för att beskriva läkemedlets biverkningar som efterliknar det endogena tillståndet.

Cushings sjukdom är en specifik typ av Cushings syndrom som orsakas av en hypofysstumör som leder till överdriven produktion av ACTH (adrenokortikotropt hormon). Överdriven ACTH stimulerar binjurebarken att producera höga nivåer av kortisol, vilket producerar sjukdomstillståndet. Medan all Cushings sjukdom ger Cushings syndrom, beror inte alla Cushings syndrom på Cushings sjukdom. Flera möjliga orsaker till Cushings syndrom är kända.

Exogen

Den vanligaste orsaken till Cushings syndrom är användningen av förskrivna glukokortikoider för behandling av andra sjukdomar ( iatrogen Cushings syndrom). Glukokortikoider används vid behandling av olika sjukdomar, inklusive astma och reumatoid artrit , och används också för immunsuppression efter organtransplantationer. Administrering av syntetisk ACTH är också möjlig, men ACTH förskrivs mindre ofta på grund av kostnad och mindre nytta. I sällsynta fall kan Cushings syndrom också bero på användningen av medroxiprogesteronacetat . I exogena Cushings kan binjurarna ofta gradvis atrofi på grund av brist på stimulering av ACTH, vars produktion undertrycks av glukokortikoidmedicin. Plötsligt avbrytande av medicinen kan således resultera i akut och potentiellt livshotande binjurebortfall och dosen måste därför sakta och försiktigt avsmalnas för att tillåta intern kortisolproduktion att ta sig upp. I vissa fall återhämtar patienterna aldrig tillräckliga nivåer av intern produktion och måste fortsätta att ta glukokortikoider i fysiologiska doser för livet.

Cushings syndrom i barndomen är särskilt sällsynt och beror vanligtvis på användning av glukokortikoidmedicin.

Endogen

Endogent Cushings syndrom beror på en viss försämring av kroppens eget system av kortisolsekretion. Normalt frigörs ACTH från hypofysen vid behov för att stimulera frisättningen av kortisol från binjurarna .

  • I hypofysen Cushings utsöndrar ett godartat hypofysadenom ACTH. Detta är också känt som Cushings sjukdom och är ansvarig för 70% av endogent Cushings syndrom.
  • I adrenal Cushings produceras överskott av kortisol av binjurstumörer, hyperplastiska binjurar eller binjurar med nodulär binjurahyperplasi.
  • Tumörer utanför det normala hypofys-binjursystemet kan producera ACTH (ibland med CRH) som påverkar binjurarna. Denna etiologi kallas ektopisk eller paraneoplastisk Cushings sjukdom och ses vid sjukdomar som småcellig lungcancer .
  • Slutligen har sällsynta fall av CRH-utsöndrande tumörer (utan ACTH-utsöndring) rapporterats, vilket stimulerar hypofysproduktion av ACTH.

Pseudo-Cushings syndrom

Förhöjda nivåer av totalt kortisol kan också bero på östrogen som finns i p-piller som innehåller en blandning av östrogen och progesteron, vilket leder till pseudo-Cushings syndrom . Östrogen kan orsaka en ökning av kortisolbindande globulin och därmed öka den totala kortisolnivån. Den totala fria kortisolen, som är det aktiva hormonet i kroppen, mätt med en 24-timmars urinsamling för urinfritt kortisol, är dock normalt.

Patofysiologi

Den hypotalamus i hjärnan och hypofysen sitter strax under det. Hypotalamus paraventrikulära kärna (PVN) frigör kortikotropinfrisättande hormon (CRH), vilket stimulerar hypofysen att frigöra adrenokortikotropin ( ACTH ). ACTH går via blodet till binjurarna, där det stimulerar frisättningen av kortisol . Kortisol utsöndras av binjurens cortex från ett område som kallas zona fasciculata som svar på ACTH. Förhöjda nivåer av kortisol utövar negativ feedback på CRH i hypotalamus, vilket minskar mängden ACTH som frigörs från den främre hypofysen.

Strikt, Cushings syndrom hänvisar till överskott av kortisol av vilken etiologi som helst (eftersom syndrom betyder en grupp symptom). En av orsakerna till Cushings syndrom är ett kortisolutsöndrande adenom i binjurens cortex (primär hyperkortisolism/hyperkorticism). Adenomet orsakar kortisolnivåer i blodet att vara mycket höga, och negativ feedback på hypofysen från de höga kortisolnivåerna gör att ACTH -nivåerna är mycket låga.

Cushings sjukdom avser endast hyperkortisolism sekundärt till överproduktion av ACTH från ett kortikotrof hypofys adenom (sekundär hyperkortisolism/hyperkorticism) eller på grund av överproduktion av hypothalamus CRH ( kortikotropinfrisättande hormon ) (tertiär hyperkortisolism/hyperkorticism). Detta gör att blodets ACTH -nivåer höjs tillsammans med kortisol från binjurarna. ACTH -nivåerna förblir höga eftersom tumören inte reagerar på negativ feedback från höga kortisolnivåer.

När Cushings syndrom beror på extra ACTH kallas det ektopiskt Cushings syndrom. Detta kan ses vid ett paraneoplastiskt syndrom .

När Cushings syndrom misstänks, antingen ett dexametasonundertryckningstest (administrering av dexametason och frekvent bestämning av kortisol- och ACTH-nivå), eller en 24-timmars urinmätning för kortisol ger lika stora detektionshastigheter. Dexametason är en glukokortikoid och simulerar effekterna av kortisol, inklusive negativ feedback på hypofysen. När dexametason administreras och ett blodprov testas skulle kortisolnivåer> 50 nmol/l (1,81 μg/dl) indikera Cushings syndrom eftersom det finns en ektopisk källa till kortisol eller ACTH (såsom adrenal adenom) som inte hämmas av dexametason. Ett nytt tillvägagångssätt, som nyligen godkänts av amerikanska FDA, är provtagning av kortisol i saliv under 24 timmar, vilket kan vara lika känsligt, eftersom halterna av salivkortisol sent på natten är höga hos cushingoidpatienter. Andra hypofyshormonnivåer kan behöva fastställas. Utföra en fysisk undersökning för att fastställa någon synfält fel kan vara nödvändig om man misstänker en hypofysen skada, som kan komprimera optiska chiasm , vilket typiskt bitemporal Hemianopsi .

När något av dessa tester är positivt utförs CT -skanning av binjurarna och MR i hypofysen för att detektera närvaron av binjurar eller hypofysadenom eller incidentalom (oavsiktlig upptäckt av ofarliga skador). Scintigrafi av binjurarna med jodkolesterol scan är ibland nödvändigt. Ibland är det nödvändigt att bestämma ACTH -nivåerna i olika vener i kroppen genom venekateterisering, arbeta mot hypofysen ( petrosal sinusprovtagning ). I många fall är tumörerna som orsakar Cushings sjukdom mindre än 2 mm stora och svåra att upptäcka med hjälp av MR- eller CT -avbildning. I en studie av 261 patienter med bekräftad hypofys Cushings sjukdom identifierades endast 48% av hypofysskadorna med hjälp av MR före operationen.

Plasmas CRH -nivåer är otillräckliga vid diagnos (med möjliga undantag för tumörer som utsöndrar CRH) på grund av perifer spädning och bindning till CRHBP .

Diagnos

Cushings syndrom kan fastställas via en mängd olika tester som inkluderar följande:

Behandling

De flesta fall av Cushingoid -symtom orsakas av kortikosteroidmedicin, såsom de som används för astma, artrit, eksem och andra inflammatoriska tillstånd. Följaktligen behandlas de flesta patienter effektivt genom att försiktigt minska (och så småningom stoppa) medicinen som orsakar symtomen.

Om ett adrenalt adenom identifieras kan det avlägsnas genom kirurgi. Ett ACTH-utsöndrande kortikotroft hypofysadenom bör avlägsnas efter diagnosen. Oavsett adenomets läge kräver de flesta patienter steroidbyte postoperativt åtminstone under tiden, eftersom långvarigt undertryckande av hypofysen ACTH och normal binjurvävnad inte återhämtar sig omedelbart. Det är uppenbart att om båda binjurarna avlägsnas är det nödvändigt att ersätta hydrokortison eller prednisolon .

Hos de patienter som inte är lämpliga för eller inte vill opereras har flera läkemedel visat sig hämma kortisolsyntes (t.ex. ketokonazol , metyrapon ) men de har begränsad effekt. Mifepriston är en kraftfull glukokortikoid typ II -receptorantagonist och eftersom den inte stör normal kortisolhomeostas typ I -receptoröverföring kan den vara särskilt användbar för behandling av de kognitiva effekterna av Cushings syndrom. Men medicinen står inför betydande kontroverser på grund av dess användning som abortmedel . I februari 2012 godkände FDA mifepriston för att kontrollera höga blodsockernivåer ( hyperglykemi ) hos vuxna patienter som inte är kandidater för operation, eller som inte svarade på tidigare operation, med varningen att mifepriston aldrig ska användas av gravida kvinnor. I mars 2020 godkändes Isturisa ( osilodrostat ) orala tabletter, en 11-beta-hydroxylas-enzymhämmare av FDA för behandling av de patienter som inte kan genomgå hypofysoperation eller för patienter som opererats men fortsätter att ha sjukdomen.

Borttagning av binjurarna i frånvaro av en känd tumör utförs ibland för att eliminera produktionen av överskott av kortisol. I vissa fall tar detta bort negativ feedback från ett tidigare ockult hypofysadenom, som börjar växa snabbt och producerar extrema nivåer av ACTH, vilket leder till hyperpigmentering. Denna kliniska situation är känd som Nelsons syndrom .

Epidemiologi

Cushings syndrom som orsakas av behandling med kortikosteroider är den vanligaste formen. Cushings sjukdom är sällsynt; en dansk studie fann en förekomst av mindre än ett fall per miljon människor per år. Emellertid finns asymptomatiska mikroadenom (mindre än 10 mm i storlek) i hypofysen hos ungefär en av sex individer.

Personer med Cushings syndrom har ökad sjuklighet och dödlighet jämfört med den allmänna befolkningen. Den vanligaste dödsorsaken vid Cushings syndrom är kardiovaskulära händelser. Personer med Cushings syndrom har nästan 4 gånger ökad kardiovaskulär dödlighet jämfört med den allmänna befolkningen.

Andra djur

För mer information om formen hos hästar, se dysfunktion i hypofysen .

Se även

Referenser

externa länkar

Klassificering
Externa resurser