Kemoterapi - Chemotherapy

Kemoterapi
Chemotherapy with acral cooling.jpg
En kvinna som behandlas med docetaxel -kemoterapi för bröstcancer . Kalla vantar och kalla byxor läggs på hennes händer och fötter för att minska skadorna på naglarna.
Andra namn kemo, CTX, CTx

Kemoterapi (ofta förkortad till kemo och ibland CTX eller CTx ) är en typ av cancerbehandling som använder ett eller flera läkemedel mot cancer ( kemoterapeutiska medel ) som en del av en standardiserad kemoterapibehandling . Kemoterapi kan ges med en kurativ avsikt (som nästan alltid innebär kombinationer av läkemedel), eller det kan syfta till att förlänga livet eller minska symtomen (palliativ kemoterapi). Kemoterapi är en av huvudkategorierna inom den medicinska disciplinen som specifikt ägnas åt farmakoterapi för cancer , som kallas medicinsk onkologi .

Termen kemoterapi har kommit att förklara icke-specifik användning av intracellulära gifter för att hämma mitos (celldelning) eller framkalla DNA-skada , varför hämning av DNA-reparation kan öka kemoterapi. Konnotationen av ordet kemoterapi utesluter mer selektiva medel som blockerar extracellulära signaler ( signaltransduktion ). Utvecklingen av terapier med specifika molekylära eller genetiska mål, som hämmar tillväxtfrämjande signaler från klassiska endokrina hormoner (främst östrogener för bröstcancer och androgener för prostatacancer) kallas nu hormonterapier . Däremot kallas andra hämningar av tillväxtsignaler som de som är associerade med receptortyrosinkinaser som riktad terapi .

Viktigare är att användning av läkemedel (vare sig kemoterapi, hormonbehandling eller riktad terapi) utgör systemisk behandling för cancer genom att de införs i blodet och därför i princip kan hantera cancer på vilken anatomisk plats som helst i kroppen. Systemisk terapi används ofta tillsammans med andra metoder som utgör lokal terapi (dvs. behandlingar vars effekt är begränsad till det anatomiska området där de appliceras) för cancer, såsom strålbehandling , kirurgi eller hypertermi .

Traditionella kemoterapeutiska medel är cytotoxiska genom att störa celldelning (mitos) men cancerceller varierar mycket i deras känslighet för dessa medel. I stor utsträckning kan kemoterapi ses som ett sätt att skada eller stressa celler, vilket sedan kan leda till celldöd om apoptos initieras. Många av biverkningarna av kemoterapi kan spåras till skador på normala celler som delar sig snabbt och därmed är känsliga för antimitotiska läkemedel: celler i benmärgen , matsmältningskanalen och hårsäckarna . Detta resulterar i de vanligaste biverkningarna av kemoterapi: myelosuppression (minskad produktion av blodceller, därav även immunsuppression ), mucosit (inflammation i matsmältningskanalens slemhinnor) och alopeci (håravfall). På grund av effekten på immunceller (särskilt lymfocyter) kan kemoterapiläkemedel ofta användas vid en mängd sjukdomar som beror på skadlig överaktivitet av immunsystemet mot mig själv (så kallad autoimmunitet ). Dessa inkluderar reumatoid artrit , systemisk lupus erythematosus , multipel skleros , vaskulit och många andra.

Behandlingsstrategier

Vanliga kombinationsbehandlingar med kemoterapi
Cancer typ Läkemedel Akronym
Bröstcancer Cyklofosfamid , metotrexat , 5-fluorouracil , vinorelbin CMF
Doxorubicin , cyklofosfamid AC
Hodgkins lymfom Docetaxel , doxorubicin , cyklofosfamid TAC
Doxorubicin , bleomycin , vinblastine , dacarbazine ABVD
Mustin , vinkristin , prokarbazin , prednisolon MOPP
Non-Hodgkins lymfom Cyklofosfamid , doxorubicin , vincristine , prednisolon HACKA
Germcellstumör Bleomycin , etoposid , cisplatin BEP
Magcancer Epirubicin , cisplatin , 5-fluorouracil ECF
Epirubicin , cisplatin , capecitabin ECX
Blåscancer Metotrexat , vinkristin , doxorubicin , cisplatin MVAC
Lungcancer Cyklofosfamid , doxorubicin , vinkristin , vinorelbin CAV
Kolorektal cancer 5-fluorouracil , folinsyra , oxaliplatin FOLFOX
Bukspottskörtelcancer Gemcitabin , 5-fluorouracil FOLFOX
Ben cancer Doxorubicin , cisplatin , metotrexat , ifosfamid , etoposid KARTA/KARTA

Det finns ett antal strategier för administration av kemoterapeutiska läkemedel som används idag. Kemoterapi kan ges med en kurativ avsikt eller det kan syfta till att förlänga livet eller lindra symtomen .

  • Induktionskemoterapi är första linjens behandling av cancer med ett kemoterapeutiskt läkemedel. Denna typ av kemoterapi används för botande avsikt.
  • Kombinerad modalitetskemoterapi är användning av läkemedel med andra cancerbehandlingar , såsom kirurgi , strålbehandling eller hypertermi .
  • Konsolideringskemoterapi ges efter remission för att förlänga den totala sjukdomsfria tiden och förbättra den övergripande överlevnaden. Läkemedlet som administreras är detsamma som det läkemedel som uppnådde remission.
  • Intensifieringskemoterapi är identisk med konsolideringskemoterapi men ett annat läkemedel än induktionskemoterapin används.
  • Kombinationskemoterapi innebär att en person behandlas med ett antal olika läkemedel samtidigt. Läkemedlen skiljer sig åt i mekanism och biverkningar. Den största fördelen är att minimera risken för att resistens utvecklas till ett enda medel. Dessutom kan läkemedlen ofta användas vid lägre doser, vilket minskar toxiciteten.
  • Neoadjuvant kemoterapi ges före en lokal behandling, såsom kirurgi, och är utformad för att krympa den primära tumören. Det ges också för cancer med hög risk för mikrometastatisk sjukdom.
  • Adjuvant kemoterapi ges efter en lokal behandling (strålbehandling eller kirurgi). Det kan användas när det finns få tecken på cancer, men det finns risk för återfall. Det är också användbart för att döda cancerceller som har spridit sig till andra delar av kroppen. Dessa mikrometastaser kan behandlas med adjuvant kemoterapi och kan minska återfallshastigheter som orsakas av dessa spridda celler.
  • Underhållskemoterapi är en upprepad lågdosbehandling för att förlänga remission.
  • Bärgningsterapi eller palliativ kemoterapi ges utan botande avsikt, men helt enkelt för att minska tumörbelastningen och öka livslängden. För dessa behandlingar förväntas i allmänhet en bättre toxicitetsprofil.

Alla kemoterapiregimer kräver att mottagaren kan genomgå behandlingen. Prestandastatus används ofta som ett mått för att avgöra om en person kan få kemoterapi eller om dosreduktion krävs. Eftersom endast en bråkdel av cellerna i en tumör dör med varje behandling ( fraktionell död ) måste upprepade doser administreras för att fortsätta minska tumörens storlek. Nuvarande kemoterapiregimer tillämpar läkemedelsbehandling i cykler, med frekvens och varaktighet av behandlingar begränsade av toxicitet.

Effektivitet

Effektiviteten av kemoterapi beror på typen av cancer och scenen. Den totala effektiviteten sträcker sig från att vara botande för vissa cancerformer, till exempel vissa leukemier , till att vara ineffektiva, såsom i vissa hjärntumörer , till att vara onödig i andra, som de flesta hudcancer som inte är melanom .

Dosering

Dosresponsförhållande för celldöd av kemoterapeutiska läkemedel på normala celler och cancerceller. Vid höga doser är andelen normala och dödade cancerceller mycket lika. Av denna anledning väljs doser där antitumöraktivitet överstiger normal celldöd.

Dosering av kemoterapi kan vara svårt: Om dosen är för låg, kommer den att vara ineffektiv mot tumören, medan vid höga doser kommer toxiciteten ( biverkningarna ) att vara oacceptabel för den som får den. Standardmetoden för att bestämma kemoterapidosen är baserad på beräknad kroppsyta (BSA). BSA beräknas vanligtvis med en matematisk formel eller ett nomogram , med hjälp av mottagarens vikt och höjd, snarare än genom direkt mätning av kroppsområdet. Denna formel härleddes ursprungligen i en studie från 1916 och försökte översätta medicinska doser som fastställts med försöksdjur till ekvivalenta doser för människor. Studien omfattade bara nio människor. När kemoterapi introducerades på 1950 -talet antogs BSA -formeln som den officiella standarden för kemoterapidosering i brist på ett bättre alternativ.

Giltigheten av denna metod vid beräkning av enhetliga doser har ifrågasatts eftersom formeln bara tar hänsyn till individens vikt och höjd. Läkemedelsabsorption och clearance påverkas av flera faktorer, inklusive ålder, kön, metabolism, sjukdomstillstånd, organfunktion, läkemedelsinteraktioner, genetik och fetma, som har stor inverkan på den faktiska koncentrationen av läkemedlet i personens blodomlopp . Som ett resultat är det stor variation i den systemiska läkemedelskoncentrationen för kemoterapi hos personer som doseras av BSA, och denna variation har visat sig vara mer än tiofaldig för många läkemedel. Med andra ord, om två personer får samma dos av ett givet läkemedel baserat på BSA kan koncentrationen av det läkemedlet i en persons blodomlopp vara 10 gånger högre eller lägre jämfört med den hos den andra personen. Denna variation är typisk för många kemoterapidroger doserade av BSA, och, som visas nedan, visades i en studie av 14 vanliga kemoterapidroger.

5-FU doshantering resulterar i signifikant bättre respons och överlevnad jämfört med BSA dosering.

Resultatet av denna farmakokinetiska variation bland människor är att många människor inte får rätt dos för att uppnå optimal behandlingseffektivitet med minimerade toxiska biverkningar. Vissa människor är överdoserade medan andra är underdoserade. Till exempel, i en randomiserad klinisk prövning fann utredare att 85% av metastaserade kolorektalcancerpatienter som behandlats med 5-fluorouracil (5-FU) inte fick den optimala terapeutiska dosen när de doserades enligt BSA-standarden-68% var underdoserade och 17% var överdoserad.

Det har varit kontrovers om användningen av BSA för att beräkna kemoterapidoser för personer som är överviktiga . På grund av deras högre BSA minskar läkare ofta godtyckligt den dos som föreskrivs av BSA -formeln av rädsla för överdosering . I många fall kan detta resultera i suboptimal behandling.

Flera kliniska studier har visat att när kemoterapidoseringen är individuell för att uppnå optimal systemisk läkemedelsexponering förbättras behandlingsresultaten och de toxiska biverkningarna minskar. I den ovan nämnda kliniska 5-FU-studien insåg personer vars dos justerades för att uppnå en förutbestämd målexponering 84% förbättring av behandlingsresponsfrekvensen och en förbättring av total överlevnad (OS) på sex månader jämfört med dem som doserades av BSA .

Toxicity. Diarrhea. BSA-based dose, 18%. Dose-adjusted, 4%. Hematologic. BSA-based dose, 2%. Dose-adjusted, 0%.
5-FU doshantering undviker allvarliga biverkningar med BSA-dosering
5-FU doshantering i FOLFOX-regimen ökar behandlingssvaret avsevärt och förbättrar överlevnaden med 6 månader

I samma studie jämförde utredarna förekomsten av vanlig 5-FU-associerad grad 3/4 toxicitet mellan de dosjusterade personerna och personer som doserats per BSA. Förekomsten av försvagande grader av diarré minskade från 18% i BSA-doserad grupp till 4% i den dosjusterade gruppen och allvarliga hematologiska biverkningar eliminerades. På grund av den minskade toxiciteten kunde dosjusterade patienter behandlas under längre perioder. BSA-doserade personer behandlades totalt 680 månader medan personer i den dosjusterade gruppen behandlades totalt 791 månader. Att slutföra behandlingsförloppet är en viktig faktor för att uppnå bättre behandlingsresultat.

Liknande resultat hittades i en studie med personer med kolorektal cancer som har behandlats med den populära FOLFOX -behandlingen . Förekomsten av allvarlig diarré minskade från 12% i den BSA-doserade patientgruppen till 1,7% i den dosjusterade gruppen och förekomsten av svår mucosit minskades från 15% till 0,8%.

FOLFOX -studien visade också en förbättring av behandlingsresultaten. Positivt svar ökade från 46% i den BSA-doserade gruppen till 70% i den dosjusterade gruppen. Median progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) förbättrades båda med sex månader i den dosjusterade gruppen.

Ett tillvägagångssätt som kan hjälpa kliniker att individualisera kemoterapidosering är att mäta läkemedelsnivåerna i blodplasma över tid och justera dosen enligt en formel eller algoritm för att uppnå optimal exponering. Med en etablerad målexponering för optimerad behandlingseffektivitet med minimerad toxicitet kan doseringen anpassas för att uppnå målexponering och optimala resultat för varje person. En sådan algoritm användes i de ovan nämnda kliniska prövningarna och resulterade i signifikant förbättrade behandlingsresultat.

Onkologer individualiserar redan dosering av vissa cancerläkemedel baserat på exponering. Dosering av karboplatin och busulfan är beroende av resultat från blodprov för att beräkna den optimala dosen för varje person. Enkla blodprov finns också tillgängliga för dosoptimering av metotrexat , 5-FU, paklitaxel och docetaxel .

Serumalbuminnivån omedelbart före kemoterapi administrering är en oberoende prognostisk prediktor för överlevnad i olika cancertyper.

Typer

Två DNA-baser som är tvärbundna med en kvävsenap. Olika kväve senap kommer att ha olika kemiska grupper (R). Kvävsenapen alkylerar oftast N7 -kvävet av guanin (som visas här) men andra atomer kan alkyleras.

Alkyleringsmedel

Alkyleringsmedel är den äldsta gruppen av kemoterapeutika som används idag. Ursprungligen härledd från senapsgas som användes under första världskriget , finns det nu många typer av alkyleringsmedel som används. De heter så på grund av deras förmåga att alkylera många molekyler, inklusive proteiner , RNA och DNA . Denna förmåga att binda kovalent till DNA via deras alkylgrupp är den främsta orsaken till deras cancerframkallande effekter. DNA består av två strängar och molekylerna kan antingen binda två gånger till en DNA -sträng (intrastrand -tvärbindning) eller kan binda en gång till båda strängarna (interstrand -tvärbindning). Om cellen försöker replikera tvärbunden DNA under celldelning , eller försöker reparera det, kan DNA -strängarna gå sönder. Detta leder till en form av programmerad celldöd som kallas apoptos . Alkyleringsmedel kommer att fungera när som helst i cellcykeln och är därför kända som cellcykeloberoende läkemedel. Av denna anledning är effekten på cellen dosberoende; andelen celler som dör är direkt proportionell mot dosen av läkemedlet.

Undertyperna för alkyleringsmedel är kvävsenap , nitrosourea , tetraziner , aziridiner , cisplatiner och derivat och icke-klassiska alkyleringsmedel. Kväve senap inkluderar mekloretamin , cyklofosfamid , melfalan , klorambucil , ifosfamid och busulfan . Nitrosoureas inkluderar N-Nitroso-N-methylurea (MNU), carmustine (BCNU), lomustine (CCNU) och semustine (MeCCNU), fotemustine och streptozotocin . Tetraziner inkluderar dacarbazine , mitozolomide och temozolomide . Aziridiner inkluderar tiotepa , mytomycin och diaziquon (AZQ). Cisplatin och derivat inkluderar cisplatin , karboplatin och oxaliplatin . De försämrar cellfunktionen genom att bilda kovalenta bindningar med amino- , karboxyl- , sulfhydryl- och fosfatgrupperna i biologiskt viktiga molekyler. Icke-klassiska alkyleringsmedel inkluderar prokarbazin och hexametylmelamin.

Antimetaboliter

Deoxycytidin (vänster) och två antimetabolitläkemedel (mitt och höger); gemcitabin och decitabin . Läkemedlen är mycket lika men de har subtila skillnader i deras kemiska struktur .

Antimetaboliter är en grupp molekyler som hindrar DNA- och RNA-syntes. Många av dem har en liknande struktur som byggstenarna för DNA och RNA. Byggstenarna är nukleotider ; en molekyl innefattande ett nukleobas , ett socker och en fosfatgrupp . Nukleobaserna är uppdelade i puriner ( guanin och adenin ) och pyrimidiner ( cytosin , tymin och uracil ). Antimetaboliter liknar antingen nukleobaser eller nukleosider (en nukleotid utan fosfatgruppen), men har förändrade kemiska grupper . Dessa läkemedel utövar sin effekt genom att antingen blockera de enzymer som krävs för DNA -syntes eller genom att bli införlivade i DNA eller RNA. Genom att hämma enzymerna som är involverade i DNA -syntes förhindrar de mitos eftersom DNA inte kan duplicera sig själv. Efter felaktig införlivande av molekylerna i DNA kan DNA -skador uppstå och programmerad celldöd ( apoptos ) induceras. Till skillnad från alkyleringsmedel är anti-metaboliter cellcykelberoende. Detta innebär att de bara fungerar under en specifik del av cellcykeln, i detta fall S-fas (DNA-syntesfasen). Av denna anledning, vid en viss dos, inträffar effekten platåer och proportionellt inte mer celldöd med ökade doser. Undertyper av anti-metaboliterna är anti-folater , fluoropyrimidiner, deoxynukleosidanaloger och tiopuriner .

Anti-folaterna inkluderar metotrexat och pemetrexed . Metotrexat hämmar dihydrofolatreduktas (DHFR), ett enzym som regenererar tetrahydrofolat från dihydrofolat . När enzymet inhiberas av metotrexat minskar cellnivåerna av folat -koenzymer. Dessa krävs för tymidylat- och purinproduktion, som båda är väsentliga för DNA -syntes och celldelning. Pemetrexed är en annan anti-metabolit som påverkar produktionen av purin och pyrimidin, och därför också hämmar DNA-syntes. Det hämmar främst enzymet tymidylatsyntas , men har också effekter på DHFR, aminoimidazolkarboxamid ribonukleotid formyltransferas och glycinamid ribonukleotid formyltransferas . Fluoropyrimidinerna inkluderar fluorouracil och capecitabin . Fluorouracil är en nukleobasanalog som metaboliseras i celler för att bilda minst två aktiva produkter; 5-fluourouridinmonofosfat (FUMP) och 5-fluoro-2'-deoxyuridin 5'-fosfat (fdUMP). FUMP införlivas i RNA och fdUMP hämmar enzymet tymidylatsyntas; båda leder till celldöd. Capecitabin är ett prodrug av 5-fluorouracil som bryts ner i celler för att producera det aktiva läkemedlet. Deoxynukleosidanalogerna inkluderar cytarabin , gemcitabin , decitabin , azacitidin , fludarabin , nelarabin , kladribin , klofarabin och pentostatin . Tiopurinerna inkluderar tioguanin och merkaptopurin .

Antimikrotubuli

Vinca -alkaloider förhindrar montering av mikrotubuli, medan taxaner förhindrar demontering. Båda mekanismerna orsakar defekt mitos.

Anti-mikrotubulusmedel är växt härledda kemikalier som blocket celldelning genom att förhindra mikrotubuli funktion. Mikrotubuli är en viktig cellulär struktur som består av två proteiner, α-tubulin och β-tubulin . De är ihåliga, stavformade strukturer som krävs för celldelning, bland andra cellulära funktioner. Mikrotubuli är dynamiska strukturer, vilket innebär att de är permanent i ett tillstånd av montering och demontering. Vinca- alkaloider och taxaner är de två huvudgrupperna av antimikrotubuli-medel, och även om båda dessa grupper av läkemedel orsakar dysfunktion i mikrotubuli, är deras verkningsmekanismer helt motsatta: Vinca- alkaloider förhindrar montering av mikrotubuli, medan taxaner förhindrar demontering. Genom att göra det förhindrar de cancerceller från att slutföra mitos. Efter detta inträffar cellcykelstopp, vilket inducerar programmerad celldöd ( apoptos ). Dessa läkemedel kan också påverka blodkärlstillväxten , en väsentlig process som tumörer använder för att växa och metastasera.

Vinca -alkaloider härrör från Madagaskars periwinkle , Catharanthus roseus , tidigare känd som Vinca rosea . De binder till specifika ställen på tubulin och hämmar sammansättningen av tubulin till mikrotubuli. De ursprungliga vinca -alkaloiderna är naturprodukter som inkluderar vincristine och vinblastine . Efter framgången med dessa läkemedel producerades halvsyntetiska vinca- alkaloider: vinorelbin (används vid behandling av icke-småcellig lungcancer ), vindesin och vinflunin . Dessa läkemedel är cellcykelspecifika . De binder till tubulinmolekylerna i S-fas och förhindrar korrekt bildning av mikrotubuli som krävs för M-fas .

Taxaner är naturliga och halvsyntetiska läkemedel. Det första läkemedlet i sin klass, paklitaxel , extraherades ursprungligen från Taxus brevifolia , Stilla havet. Nu produceras detta läkemedel och ett annat i denna klass, docetaxel , halvsyntetiskt av en kemikalie som finns i barken på ett annat idegran, Taxus baccata .

Podophyllotoxin är en antineoplastisk lignan som främst erhålls från den amerikanska mayapplen ( Podophyllum peltatum ) och Himalayan mayapple ( Sinopodophyllum hexandrum ). Den har anti-mikrotubuliaktivitet, och dess mekanism liknar den hos vinca- alkaloider genom att de binder till tubulin, vilket hämmar bildandet av mikrotubuli. Podofyllotoxin används för att producera två andra läkemedel med olika verkningsmekanismer: etoposid och teniposid .

Topoisomerashämmare

Topoisomeras I och II -hämmare

Topoisomerashämmare är läkemedel som påverkar aktiviteten hos två enzymer: topoisomeras I och topoisomeras II . När DNA-dubbelsträngspiralen avrundas, till exempel under DNA-replikation eller transkription , vindar de intilliggande oöppnade DNA-tätare (supercoils), som att öppna mitten av ett vriden rep. Stressen som orsakas av denna effekt stöds delvis av topoisomerase -enzymerna. De producerar enkel- eller dubbelsträngsbrytningar i DNA, vilket minskar spänningen i DNA-strängen. Detta gör att normal avlindning av DNA kan ske under replikation eller transkription. Hämning av topoisomeras I eller II stör båda dessa processer.

Två topoisomeras I-hämmare, irinotekan och topotekan , är halvsyntetiskt härledda från camptothecin , som erhålls från det kinesiska prydnadsträdet Camptotheca acuminata . Läkemedel som riktar sig mot topoisomeras II kan delas in i två grupper. Topoisomeras II -gifterna orsakar ökade nivåer av enzymer bundna till DNA. Detta förhindrar DNA -replikation och transkription , orsakar DNA -strängavbrott och leder till programmerad celldöd ( apoptos ). Dessa medel inkluderar etoposid , doxorubicin , mitoxantron och teniposid . Den andra gruppen, katalytiska hämmare, är läkemedel som blockerar aktiviteten av topoisomeras II och därför förhindrar DNA -syntes och translation eftersom DNA inte kan varva ner ordentligt. Denna grupp inkluderar novobiocin , merbaron och aclarubicin , som också har andra betydande verkningsmekanismer.

Cytotoxiska antibiotika

De cytotoxiska antibiotika är en varierad grupp läkemedel som har olika verkningsmekanismer. Det gemensamma temat som de delar i sin kemoterapiindikation är att de avbryter celldelningen . Den viktigaste undergruppen är antracyklinerna och bleomycinerna ; andra framträdande exempel inkluderar mitomycin C och aktinomycin .

Bland antracyklinerna var doxorubicin och daunorubicin de första och erhölls från bakterien Streptomyces peucetius . Derivat av dessa föreningar inkluderar epirubicin och idarubicin . Andra kliniskt använda läkemedel i antracyklingruppen är pirarubicin , aclarubicin och mitoxantron . Mekanismerna för antracykliner inkluderar DNA -interkalering (molekyler insatta mellan de två DNA -strängarna), generering av mycket reaktiva fria radikaler som skadar intercellulära molekyler och topoisomerashämning.

Actinomycin är en komplex molekyl som interkalerar DNA och förhindrar RNA -syntes .

Bleomycin, en glykopeptid isolerad från Streptomyces verticillus , interkalerar också DNA, men producerar fria radikaler som skadar DNA. Detta inträffar när bleomycin binder till en metalljon , blir kemiskt reducerad och reagerar med syre .

Mitomycin är ett cytotoxiskt antibiotikum med förmåga att alkylera DNA.

Leverans

Två tjejer med akut lymfoblastisk leukemi som får kemoterapi. Flickan till vänster har en central venekateter insatt i nacken. Flickan till höger har en perifer venös kateter . Armbrädan stabiliserar armen under nålinsättning. Anti-cancer IV dropp ses längst upp till höger.

De flesta kemoterapier ges intravenöst , även om ett antal läkemedel kan administreras oralt (t.ex. melphalan , busulfan , capecitabin ). Enligt en nyligen genomförd (2016) systematisk granskning innebär oral terapi ytterligare utmaningar för patienter och vårdteam för att upprätthålla och stödja att behandlingsplaner följs.

Det finns många intravenösa metoder för läkemedelsavgivning, kända som vaskulära åtkomstanordningar. Dessa inkluderar den bevingade infusionsanordningen , perifer venkateter , mittlinjekateter, periferinsatt central kateter (PICC), central venkateter och implanterbar port . Anordningarna har olika tillämpningar avseende varaktighet av kemoterapibehandling, leveranssätt och typer av kemoterapeutiskt medel.

Beroende på person, cancer, stadiet av cancer, typ av kemoterapi, och dosen, intravenös kemoterapi kan ges på endera en sluten eller en öppen bas. För kontinuerlig, frekvent eller långvarig intravenös kemoterapi kan olika system sättas in kirurgiskt i kärlsystemet för att bibehålla åtkomst. Vanligt använda system är Hickman-linjen , Port-a-Cath och PICC-linjen . Dessa har en lägre infektionsrisk, är mycket mindre benägna till flebit eller extravasation och eliminerar behovet av upprepad insättning av perifera kanyler.

Isolerad lemperfusion (används ofta vid melanom ) eller isolerad infusion av kemoterapi i levern eller lungan har använts för att behandla vissa tumörer. Huvudsyftet med dessa tillvägagångssätt är att leverera en mycket hög dos kemoterapi till tumörställen utan att orsaka överväldigande systemisk skada. Dessa tillvägagångssätt kan hjälpa till att kontrollera ensamma eller begränsade metastaser, men de är per definition inte systemiska och behandlar därför inte distribuerade metastaser eller mikrometastaser .

Aktuella kemoterapier, såsom 5-fluorouracil , används för att behandla vissa fall av icke-melanom hudcancer .

Om cancern är involverad i centrala nervsystemet eller med meningeal sjukdom kan intratekal kemoterapi administreras.

Biverkningar

Kemoterapeutiska tekniker har en rad biverkningar som beror på vilken typ av läkemedel som används. De vanligaste medicinerna påverkar huvudsakligen de snabbt delande cellerna i kroppen, såsom blodkroppar och cellerna i munnen, magen och tarmarna. Kemoterapirelaterade toxiciteter kan inträffa akut efter administrering, inom timmar eller dagar, eller kroniskt, från veckor till år.

Immunsuppression och myelosuppression

Praktiskt taget alla kemoterapeutiska behandlingar kan orsaka depression av immunsystemet , ofta genom att förlama benmärgen och leda till en minskning av vita blodkroppar , röda blodkroppar och trombocyter . Anemi och trombocytopeni kan kräva blodtransfusion . Neutropeni (en minskning av neutrofila granulocytantal under 0,5 x 109 / liter ) kan förbättras med syntetisk G-CSF ( granulocytkolonistimulerande faktor, t.ex. filgrastim , lenograstim ).

I mycket svår myelosuppression , vilket inträffar i vissa regimer, nästan alla benmärgen stamceller (celler som producerar vita och röda blodkroppar ) förstörs, vilket betyder allogena eller autologa benmärgscelltransplantat är nödvändiga. (I autologa BMT avlägsnas celler från personen före behandlingen, multipliceras och injiceras sedan efteråt; i allogena BMT är källan en donator.) Vissa människor utvecklar dock fortfarande sjukdomar på grund av denna störning av benmärgen.

Även om personer som får kemoterapi uppmuntras att tvätta händerna, undvika sjuka människor och vidta andra infektionsreducerande åtgärder beror cirka 85% av infektioner på naturligt förekommande mikroorganismer i personens egna mag-tarmkanal (inklusive munhålan ) och hud. Detta kan manifesteras som systemiska infektioner, såsom sepsis , eller som lokaliserade utbrott, såsom Herpes simplex , bältros eller andra medlemmar av Herpesviridea . Risken för sjukdom och död kan minskas genom att ta vanliga antibiotika som kinoloner eller trimetoprim/sulfametoxazol innan feber eller tecken på infektion uppträder. Kinoloner visar effektiv profylax främst med hematologisk cancer. I allmänhet kan dock en feber förebyggas för varje fem personer som är immunsupprimerade efter kemoterapi som tar ett antibiotikum; För varje 34 som tar ett antibiotikum kan ett dödsfall förebyggas. Ibland skjuts upp kemoterapibehandlingar eftersom immunsystemet undertrycks till en kritiskt låg nivå.

I Japan har regeringen godkänt användning av vissa medicinska svampar som Trametes versicolor , för att motverka depression av immunsystemet hos personer som genomgår kemoterapi.

Trilaciclib är en hämmare av cyklinberoende kinas 4/6 godkänt för förebyggande av myelosuppression orsakad av kemoterapi. Läkemedlet ges före kemoterapi för att skydda benmärgsfunktionen.

Neutropen enterokolit

På grund av undertryckande av immunsystemet är neutropen enterokolit (tyflit) en "livshotande gastrointestinal komplikation av kemoterapi." Tyflit är en tarminfektion som kan manifestera sig genom symtom, inklusive illamående , kräkningar , diarré , uppblåst buk , feber , frossa eller buksmärtor och ömhet.

Tyflit är en medicinsk nödsituation . Den har en mycket dålig prognos och är ofta dödlig om den inte genast känns igen och behandlas aggressivt. Framgångsrik behandling beror på tidig diagnos av ett högt misstänksindex och användning av CT -skanning, icke -operativ behandling för okomplicerade fall och ibland elektiv högerhemikolektomi för att förhindra återfall.

Magtarmkanalen

Illamående , kräkningar , anorexi , diarré , magkramper och förstoppning är vanliga biverkningar av kemoterapeutiska läkemedel som dödar snabbt delande celler. Undernäring och uttorkning kan uppstå när mottagaren inte äter eller dricker tillräckligt, eller när personen kräks ofta på grund av gastrointestinala skador. Detta kan resultera i snabb viktminskning, eller ibland i viktökning, om personen äter för mycket för att mildra illamående eller halsbränna. Viktökning kan också orsakas av vissa steroidmedicin. Dessa biverkningar kan ofta minskas eller elimineras med antiemetika . Bevis med låg säkerhet tyder också på att probiotika kan ha en förebyggande och behandlingseffekt av diarré relaterad till kemoterapi ensam och med strålbehandling. Ett högt misstänksindex är dock lämpligt, eftersom diarré och uppblåsthet också är symptom på tyflit , en mycket allvarlig och potentiellt livshotande medicinsk nödsituation som kräver omedelbar behandling.

Anemi

Anemi kan vara ett kombinerat resultat som orsakas av myelosuppressiv kemoterapi och möjliga cancerrelaterade orsaker som blödning , blodcellsförstörelse ( hemolys ), ärftlig sjukdom, njurdysfunktion, näringsbrist eller anemi av kronisk sjukdom . Behandlingar för att mildra anemi inkluderar hormoner för att öka blodproduktionen ( erytropoietin ), järntillskott och blodtransfusioner . Myelosuppressiv behandling kan orsaka en tendens att blöda lätt, vilket leder till anemi. Läkemedel som dödar snabbt delande celler eller blodceller kan minska antalet blodplättar i blodet, vilket kan resultera i blåmärken och blödningar . Extremt lågt antal blodplättar kan tillfälligt ökas genom trombocytransfusioner och nya läkemedel för att öka antalet trombocyter under kemoterapi utvecklas. Ibland skjuts upp kemoterapibehandlingarna så att antalet trombocyter kan återhämta sig.

Trötthet kan vara en följd av cancern eller dess behandling och kan pågå i månader till år efter behandlingen. En fysiologisk orsak till trötthet är anemi , som kan orsakas av kemoterapi, kirurgi , strålbehandling , primär och metastatisk sjukdom eller näringsutarmning. Aerob träning har visat sig vara fördelaktigt för att minska trötthet hos personer med solida tumörer .

Illamående och kräkningar

Illamående och kräkningar är två av de mest fruktade cancerbehandlingsrelaterade biverkningarna för personer med cancer och deras familjer. 1983, Coates et al. fann att personer som får kemoterapi rankade illamående och kräkningar som de första respektive näst allvarligaste biverkningarna. Upp till 20% av människor som fick mycket emetogena läkemedel under denna tid skjöt upp eller till och med vägrade potentiellt botande behandlingar. Kemoterapi-inducerat illamående och kräkningar (CINV) är vanligt vid många behandlingar och vissa former av cancer. Sedan 1990 -talet har flera nya klasser av antiemetika utvecklats och kommersialiserats, vilket har blivit en nästan universell standard inom kemoterapiregimer och som har hjälpt till att hantera dessa symtom framgångsrikt hos många människor. Effektiv förmedling av dessa obehagliga och ibland förlamande symtom resulterar i ökad livskvalitet för mottagaren och mer effektiva behandlingscykler, på grund av mindre avbrott i behandlingen på grund av bättre tolerans och bättre allmän hälsa.

Håravfall

Håravfall (alopeci) kan orsakas av kemoterapi som dödar snabbt delande celler; andra mediciner kan orsaka att håret blir tunnare. Dessa är oftast tillfälliga effekter: håret börjar vanligtvis växa tillbaka några veckor efter den senaste behandlingen, men ibland med en förändring i färg, konsistens, tjocklek eller stil. Ibland har hår en tendens att krypa ihop efter återväxt, vilket resulterar i "kemokurv". Allvarligt håravfall förekommer oftast med läkemedel som doxorubicin , daunorubicin , paklitaxel , docetaxel , cyklofosfamid , ifosfamid och etoposid . Permanent gallring eller håravfall kan bero på vissa vanliga kemoterapiregimer.

Kemoterapi inducerad håravfall uppstår genom en icke-androgen mekanism och kan manifestera sig som alopecia totalis , telogen effluvium eller mindre ofta alopecia areata . Det är vanligtvis associerat med systemisk behandling på grund av den höga mitotiska hastigheten av hårsäckar, och mer reversibel än androgen håravfall, även om permanenta fall kan uppstå. Kemoterapi orsakar håravfall hos kvinnor oftare än män.

Hårbottenkylning erbjuder ett sätt att förhindra både permanent och tillfälligt håravfall; oro över denna metod har dock väckts.

Sekundär neoplasma

Utveckling av sekundär neoplasi efter framgångsrik kemoterapi eller strålbehandling kan uppstå. Den vanligaste sekundära neoplasman är sekundär akut myeloisk leukemi, som främst utvecklas efter behandling med alkyleringsmedel eller topoisomerashämmare. Överlevande av barncancer har mer än 13 gånger större risk att få en sekundär neoplasma under de 30 åren efter behandlingen än den allmänna befolkningen. Inte all denna ökning kan hänföras till kemoterapi.

Infertilitet

Vissa typer av kemoterapi är gonadotoxiska och kan orsaka infertilitet . Kemoterapier med hög risk inkluderar prokarbazin och andra alkyleringsläkemedel som cyklofosfamid, ifosfamid, busulfan, melfalan, klorambucil och klormetin. Läkemedel med medelstor risk inkluderar doxorubicin och platina -analoger som cisplatin och karboplatin. Å andra sidan inkluderar behandlingar med låg risk för gonadotoxicitet växtderivat som vinkristin och vinblastin, antibiotika som bleomycin och daktinomycin och antimetaboliter som metotrexat, merkaptopurin och 5-fluorouracil.

Kvinnlig infertilitet genom kemoterapi verkar vara sekundärt till för tidigt äggstockssvikt genom förlust av urfolliklar . Denna förlust är inte nödvändigtvis en direkt effekt av de kemoterapeutiska medlen, utan kan bero på en ökad tillväxthastighet för att ersätta skadade utvecklande folliklar.

Människor kan välja mellan flera metoder för att bevara fertiliteten före kemoterapi, inklusive kryokonservering av sperma, äggstocksvävnad, oocyter eller embryon. Eftersom mer än hälften av cancerpatienterna är äldre, är denna negativa effekt endast relevant för en minoritet av patienterna. En studie i Frankrike mellan 1999 och 2011 kom till att embryofrysning före administrering av gonadotoxiska medel till kvinnor orsakade en försening av behandlingen i 34% av fallen och en levande födelse i 27% av de överlevande fallen som ville bli gravida, med uppföljningstiden varierar mellan 1 och 13 år.

Potentiella skyddande eller dämpande medel inkluderar GnRH -analoger , där flera studier har visat en skyddande effekt in vivo hos människor, men vissa studier visar ingen sådan effekt. Sphingosin-1-fosfat (S1P) har visat liknande effekt, men dess mekanism för att hämma sphingomyelin apoptotisk väg kan också störa apoptosverkan av kemoterapiläkemedel.

Vid kemoterapi som konditioneringsregim vid hematopoetisk stamcellstransplantation, kom en studie av personer som konditionerats med cyklofosfamid enbart för svår aplastisk anemi till att äggstocksåterhämtning inträffade hos alla kvinnor yngre än 26 år vid transplantationstillfället, men bara i fem av 16 kvinnor äldre än 26 år.

Teratogenicitet

Kemoterapi är teratogent under graviditeten , särskilt under första trimestern , i den mån abort vanligtvis rekommenderas om graviditet under denna period påträffas under kemoterapi. Exponering under andra och tredje trimestern ökar vanligtvis inte den teratogena risken och negativa effekter på kognitiv utveckling, men det kan öka risken för olika komplikationer av graviditet och foster myelosuppression.

Hos män som tidigare genomgått kemoterapi eller strålbehandling verkar det inte finnas någon ökning av genetiska defekter eller medfödda missbildningar hos deras barn som uppfattats efter behandlingen. Användningen av assisterad reproduktionsteknik och mikromanipulationsteknik kan öka denna risk. Hos kvinnor som tidigare genomgått kemoterapi ökar missfall och medfödda missbildningar inte i efterföljande uppfattningar. Men när in vitro -fertilisering och embryokryokonservering utförs mellan eller strax efter behandlingen finns möjliga genetiska risker för de växande oocyterna, och därför har det rekommenderats att spädbarnen screenas.

Perifer neuropati

Mellan 30 och 40 procent av personer som genomgår kemoterapi upplever kemoterapiinducerad perifer neuropati (CIPN), ett progressivt, varaktigt och ofta irreversibelt tillstånd som orsakar smärta, stickningar, domningar och känslighet för kyla, som börjar i händer och fötter och ibland utvecklas till armarna och benen. Kemoterapimediciner associerade med CIPN inkluderar talidomid , epotiloner , vinca- alkaloider, taxaner, proteasomhämmare och de platinabaserade läkemedlen. Huruvida CIPN uppstår, och i vilken grad, avgörs av val av läkemedel, användningstid, den totala mängden som konsumeras och om personen redan har perifer neuropati . Även om symtomen huvudsakligen är sensoriska påverkas i vissa fall motoriska nerver och det autonoma nervsystemet . CIPN följer ofta den första kemoterapidosen och ökar i svårighetsgrad när behandlingen fortsätter, men denna progression avtar vanligtvis vid avslutad behandling. De platinabaserade läkemedlen är undantaget; med dessa läkemedel kan känslan fortsätta att försämras i flera månader efter avslutad behandling. Vissa CIPN verkar vara irreversibla. Smärta kan ofta hanteras med läkemedel eller annan behandling men domningar är vanligtvis resistenta mot behandling.

Kognitiv försämring

Vissa personer som får kemoterapi rapporterar trötthet eller icke-specifika neurokognitiva problem, till exempel oförmåga att koncentrera sig; detta kallas ibland kognitiv försämring efter kemoterapi , kallad "kemohjärna" i populära och sociala medier.

Tumörlyssyndrom

I särskilt stora tumörer och cancerformer med högt antal vita blodkroppar , såsom lymfom , teratom och vissa leukemier , utvecklar vissa människor tumörlyssyndrom . Den snabba nedbrytningen av cancerceller orsakar utsläpp av kemikalier från insidan av cellerna. Efter detta finns höga halter av urinsyra , kalium och fosfat i blodet. Höga nivåer av fosfat inducerar sekundär hypoparatyreoidism, vilket resulterar i låga kalciumnivåer i blodet. Detta orsakar njurskada och de höga kaliumnivåerna kan orsaka hjärtarytmi . Även om profylax är tillgänglig och ofta initieras hos personer med stora tumörer, är detta en farlig bieffekt som kan leda till döden om den inte behandlas.

Organskador

Kardiotoxicitet (hjärtskada) är särskilt framträdande vid användning av antracyklinläkemedel ( doxorubicin , epirubicin , idarubicin och liposomalt doxorubicin ). Orsaken till detta beror troligen på produktionen av fria radikaler i cellen och efterföljande DNA -skada . Andra kemoterapeutiska medel som orsakar kardiotoxicitet, men vid lägre förekomst, är cyklofosfamid , docetaxel och klofarabin .

Hepatotoxicitet (leverskada) kan orsakas av många cytotoxiska läkemedel. En persons mottaglighet för leverskador kan ändras av andra faktorer som själva cancern, viral hepatit , immunsuppression och näringsbrist . Leverskadorna kan bestå av skador på leverceller, hepatiskt sinusformat syndrom (obstruktion av venerna i levern), kolestas (där gallan inte flyter från levern till tarmen) och leverfibros .

Nefrotoxicitet (njurskada) kan orsakas av tumörlyssyndrom och även på grund av direkta effekter av njurarnas clearance. Olika läkemedel påverkar olika delar av njuren och toxiciteten kan vara asymptomatisk (kan endast ses på blod- eller urintester) eller orsaka akut njurskada .

Ototoxicitet (skada på innerörat) är en vanlig bieffekt av platinabaserade läkemedel som kan ge symtom som yrsel och yrsel . Barn som behandlats med platina -analoger har befunnits löpa risk att utveckla hörselnedsättning.

Andra biverkningar

Mindre vanliga biverkningar inkluderar röd hud ( erytem ), torr hud, skadade naglar, muntorrhet ( xerostomia ), vätskeansamling och sexuell impotens . Vissa mediciner kan utlösa allergiska eller pseudoallergiska reaktioner.

Specifika kemoterapeutiska medel är associerade med organspecifika toxiciteter, inklusive kardiovaskulär sjukdom (t.ex. doxorubicin ), interstitiell lungsjukdom (t.ex. bleomycin ) och ibland sekundär neoplasma (t.ex. MOPP- behandling för Hodgkins sjukdom).

Hand-foot syndrom är en annan bieffekt till cytotoxisk kemoterapi.

Näringsproblem ses också ofta hos cancerpatienter vid diagnos och genom kemoterapibehandling. Forskning tyder på att parenteral näring kan hjälpa till hos barn och unga som genomgår cancerbehandling, vilket leder till viktökning och ökat kalori- och proteinintag, jämfört med enteral näring.

Begränsningar

Kemoterapi fungerar inte alltid, och även när det är användbart kan det inte helt förstöra cancern. Människor misslyckas ofta med att förstå dess begränsningar. I en studie av personer som nyligen fått diagnosen obotlig cancer i stadium 4, trodde mer än två tredjedelar av personer med lungcancer och mer än fyra femtedelar av personer med kolorektal cancer att kemoterapi sannolikt skulle bota deras cancer.

Det blod-hjärnbarriären utgör ett hinder för leverans av kemoterapi till hjärnan . Detta beror på att hjärnan har ett omfattande system för att skydda den från skadliga kemikalier. Drogtransportörer kan pumpa ut läkemedel från hjärnan och hjärnans blodkärlsceller till cerebrospinalvätskan och blodcirkulationen. Dessa transportörer pumpar ut de flesta kemoterapiläkemedel, vilket minskar deras effekt för behandling av hjärntumörer. Endast små lipofila alkyleringsmedel som lomustin eller temozolomid kan passera denna blod -hjärnbarriär.

Blodkärl i tumörer skiljer sig mycket från de som ses i normala vävnader. När en tumör växer blir tumörceller längst bort från blodkärlen syrefattiga ( hypoxiska ). För att motverka detta signalerar de sedan för nya blodkärl att växa. Den nybildade tumörkärlbildningen är dåligt bildad och levererar inte tillräcklig blodtillförsel till alla delar av tumören. Detta leder till problem med läkemedelsleverans eftersom många läkemedel kommer att levereras till tumören av cirkulationssystemet .

Motstånd

Resistens är en viktig orsak till behandlingssvikt i kemoterapeutiska läkemedel. Det finns några möjliga orsaker till resistens vid cancer, varav en är närvaron av små pumpar på ytan av cancerceller som aktivt flyttar kemoterapi från insidan till cellen. Cancerceller producerar stora mängder av dessa pumpar, kända som p-glykoprotein , för att skydda sig mot kemoterapeutika. Forskning om p-glykoprotein och andra sådana effluxpumpar för kemoterapi pågår för närvarande. Läkemedel för att hämma p-glykoproteins funktion undersöks, men på grund av toxicitet och interaktioner med läkemedel mot cancer har deras utveckling varit svår. En annan resistensmekanism är genamplifiering , en process där flera kopior av en gen produceras av cancerceller. Detta övervinner effekten av läkemedel som minskar uttrycket av gener som är involverade i replikering. Med fler kopior av genen kan läkemedlet inte förhindra all expression av genen och därför kan cellen återställa sin proliferativa förmåga. Cancerceller kan också orsaka defekter i cellvägarna för apoptos (programmerad celldöd). Eftersom de flesta kemoterapidroger dödar cancerceller på detta sätt tillåter defekt apoptos överlevnad av dessa celler, vilket gör dem resistenta. Många kemoterapidroger orsakar också DNA -skada, som kan repareras av enzymer i cellen som utför DNA -reparation . Uppreglering av dessa gener kan övervinna DNA -skadan och förhindra induktion av apoptos. Mutationer i gener som producerar läkemedelsmålproteiner, såsom tubulin , kan förekomma som hindrar läkemedlen från att binda till proteinet, vilket leder till resistens mot dessa typer av läkemedel. Läkemedel som används i kemoterapi kan framkalla cellstress, vilket kan döda en cancercell; under vissa förhållanden kan cellstress inducera förändringar i genuttryck som möjliggör resistens mot flera typer av läkemedel. Vid lungcancer anses transkriptionsfaktorn NFκB spela en roll för resistens mot kemoterapi, via inflammatoriska vägar.

Cytotoxika och riktade terapier

Riktade terapier är en relativt ny klass av cancerläkemedel som kan övervinna många av de problem som ses vid användning av cytotoxika. De är indelade i två grupper: liten molekyl och antikroppar. Den massiva toxiciteten som ses vid användning av cytotoxika beror på bristen på cellspecificitet för läkemedlen. De kommer att döda alla snabbt delande celler, tumörer eller normala. Riktade terapier är utformade för att påverka cellulära proteiner eller processer som används av cancercellerna. Detta tillåter en hög dos till cancervävnader med en relativt låg dos till andra vävnader. Även om biverkningarna ofta är mindre allvarliga än de som ses vid cytotoxisk kemoterapi, kan livshotande effekter uppstå. Inledningsvis skulle den riktade terapin endast vara selektiv för ett protein. Nu är det uppenbart att det ofta finns en rad proteinmål som läkemedlet kan binda. Ett exempel mål för riktad terapi är BCR-ABL1-proteinet som produceras från Philadelphia-kromosomen , en genetisk lesion som vanligen förekommer vid kronisk myelogen leukemi och hos vissa patienter med akut lymfoblastisk leukemi . Detta fusionsprotein har enzymaktivitet som kan hämmas av imatinib , ett läkemedel med små molekyler .

Handlingsmekanism

De fyra faserna i cellcykeln. G1 - den första tillväxtfasen. S - fasen där DNA syntetiseras. G2 - den andra tillväxtfasen som förberedelse för celldelning. M - mitos; där cellen delar sig för att producera två dotterceller som fortsätter cellcykeln.

Cancer är den okontrollerade tillväxten av celler i kombination med malignt beteende: invasion och metastasering (bland andra funktioner). Det orsakas av interaktionen mellan genetisk mottaglighet och miljöfaktorer. Dessa faktorer leder till ansamlingar av genetiska mutationer i onkogener (gener som styr cellens tillväxttakt) och tumörsuppressorgener (gener som hjälper till att förebygga cancer), vilket ger cancerceller deras maligna egenskaper, såsom okontrollerad tillväxt.

I vid bemärkelse fungerar de flesta kemoterapeutiska läkemedel genom att försämra mitos ( celldelning ), som effektivt riktar sig mot snabbt delande celler . Eftersom dessa läkemedel orsakar skador på celler kallas de cytotoxiska . De förhindrar mitos genom olika mekanismer, inklusive skadligt DNA och hämning av cellulära maskiner som är involverade i celldelning. En teori om varför dessa läkemedel dödar cancerceller är att de inducerar en programmerad form av celldöd som kallas apoptos .

Eftersom kemoterapi påverkar celldelningen är tumörer med höga tillväxthastigheter (såsom akut myelogen leukemi och aggressiva lymfom , inklusive Hodgkins sjukdom ) mer känsliga för kemoterapi, eftersom en större andel av de riktade cellerna genomgår celldelning när som helst. Maligniteter med långsammare tillväxttakt, såsom indolenta lymfom, tenderar att reagera på kemoterapi mycket mer blygsamt. Heterogena tumörer kan också uppvisa varierande känslighet för kemoterapimedel, beroende på de subklonala populationerna i tumören.

Celler från immunsystemet ger också avgörande bidrag till antitumöreffekterna av kemoterapi. Till exempel kan de kemoterapeutiska läkemedlen oxaliplatin och cyklofosfamid få tumörceller att dö på ett sätt som detekteras av immunsystemet (kallas immunogen celldöd ), vilket mobiliserar immunceller med antitumörfunktioner. Kemoterapeutiska läkemedel som orsakar immunogen tumörcellsdöd mot cancer kan göra tumörer som inte reagerar känsliga för immunkontrollterapi .

Andra användningsområden

Vissa kemoterapiläkemedel används vid andra sjukdomar än cancer, såsom vid autoimmuna sjukdomar och icke -cancerös plasmacellsdyscrasi . I vissa fall används de ofta vid lägre doser, vilket innebär att biverkningarna minimeras, medan i andra fall doser som liknar de som används för att behandla cancer används. Metotrexat används vid behandling av reumatoid artrit (RA), psoriasis , ankyloserande spondylit och multipel skleros . Det antiinflammatoriska svaret som ses vid RA antas bero på ökningar av adenosin , vilket orsakar immunsuppression ; effekter på immunreglerande cyklooxygenas -2 enzymvägar; minskning av proinflammatoriska cytokiner ; och anti-proliferativa egenskaper. Även om metotrexat används för att behandla både multipel skleros och ankyloserande spondylit, är dess effekt vid dessa sjukdomar fortfarande osäker. Cyklofosfamid används ibland för att behandla lupus nefrit , ett vanligt symptom på systemisk lupus erythematosus . Dexametason tillsammans med antingen bortezomib eller melfalan används vanligtvis som behandling för AL -amyloidos . Nyligen har bortezomid i kombination med cyklofosfamid och dexametason också visat sig lovande som behandling för AL -amyloidos. Andra läkemedel som används för att behandla myelom som lenalidomid har visat lovande vid behandling av AL -amyloidos.

Kemoterapimedicin används också vid konditionering av behandlingar före benmärgstransplantation ( hematopoetisk stamcellstransplantation ). Konditioneringsregimer används för att undertrycka mottagarens immunsystem för att tillåta en transplantation att tränga in. Cyklofosfamid är ett vanligt cytotoxiskt läkemedel som används på detta sätt och används ofta i samband med total bestrålning av kroppen . Kemoterapeutiska läkemedel kan användas vid höga doser för att permanent ta bort mottagarens benmärgsceller (myeloablativ konditionering) eller vid lägre doser som förhindrar permanent benmärgsförlust (icke-myeloablativ och reducerad intensitetskonditionering). När den används i icke-cancer miljö kallas behandlingen fortfarande "kemoterapi", och görs ofta på samma behandlingscenter som används för personer med cancer.

Yrkesmässig exponering och säker hantering

På 1970-talet identifierades antineoplastiska läkemedel (kemoterapi) som farliga, och American Society of Health-System Pharmacists (ASHP) har sedan dess introducerat begreppet farliga läkemedel efter att ha publicerat en rekommendation 1983 om hantering av farliga läkemedel. Anpassningen av de federala bestämmelserna kom när US Occupational Safety and Health Administration (OSHA) först släppte sina riktlinjer 1986 och sedan uppdaterade dem 1996, 1999 och senast 2006.

Den NIOSH (NIOSH) har genomfört en utvärdering på arbetsplatsen sedan om dessa läkemedel. Yrkesmässig exponering för antineoplastiska läkemedel har kopplats till flera hälsoeffekter, inklusive infertilitet och möjliga cancerframkallande effekter. Några fall har rapporterats av NIOSH -varningsrapporten, till exempel ett där en kvinnlig apotekare diagnostiserades med papillär övergångscellscancer. Tolv år innan apotekaren fick diagnosen tillståndet hade hon arbetat i 20 månader på ett sjukhus där hon ansvarade för att förbereda flera antineoplastiska läkemedel. Apotekaren hade ingen annan riskfaktor för cancer, och därför tillskrivs hennes cancer exponeringen för de antineoplastiska läkemedlen, även om ett orsak-och-effekt-samband inte har fastställts i litteraturen. Ett annat fall inträffade när ett fel i biosäkerhetsskåpet tros ha utsatt vårdpersonal för antineoplastiska läkemedel. Undersökningar avslöjade bevis på genotoxiska biomarkörer två och nio månader efter den exponeringen.

Exponeringsvägar

Antineoplastiska läkemedel ges vanligtvis genom intravenös , intramuskulär , intratekal eller subkutan administrering. I de flesta fall, innan medicinen administreras till patienten, måste den förberedas och hanteras av flera arbetare. Alla arbetstagare som är involverade i att hantera, förbereda eller administrera drogerna eller med rengöringsföremål som har kommit i kontakt med antineoplastiska läkemedel, kan potentiellt utsättas för farliga läkemedel. Vårdpersonal utsätts för läkemedel under olika omständigheter, till exempel när farmaceuter och apotekstekniker förbereder och hanterar antineoplastiska läkemedel och när sjuksköterskor och läkare administrerar läkemedlen till patienter. Dessutom riskerar de som är ansvariga för att slänga antineoplastiska läkemedel i vårdinrättningar att exponeras.

Dermal exponering anses vara den huvudsakliga exponeringsvägen på grund av det faktum att betydande mängder av de antineoplastiska medlen har hittats i handskarna som bärs av vårdpersonal som förbereder, hanterar och administrerar medlen. En annan anmärkningsvärd exponeringsväg är inandning av läkemedlets ångor. Flera studier har undersökt inandning som en exponeringsväg, och även om luftprovtagning inte har visat några farliga nivåer är det fortfarande en potentiell exponeringsväg. Förtäring från hand till mun är en exponeringsväg som är mindre sannolik jämfört med andra på grund av den tvingade hygienstandarden i hälsoinstitutionerna. Det är dock fortfarande en potentiell väg, särskilt på arbetsplatsen, utanför ett hälsoinstitut. Man kan också utsättas för dessa farliga läkemedel genom injektion med nålstick . Forskning på detta område har visat att yrkesmässig exponering sker genom att undersöka bevis i flera urinprov från vårdpersonal.

Faror

Farliga läkemedel utsätter vårdpersonal för allvarliga hälsorisker. Många studier visar att antineoplastiska läkemedel kan ha många biverkningar på reproduktionssystemet, såsom fosterskada, medfödd missbildning och infertilitet. Vårdpersonal som utsätts för antineoplastiska läkemedel vid många tillfällen har negativa reproduktionsresultat som spontana aborter, dödfödda och medfödda missbildningar. Dessutom har studier visat att exponering för dessa läkemedel leder till oegentligheter i menstruationscykeln. Antineoplastiska läkemedel kan också öka risken för inlärningssvårigheter bland barn till vårdpersonal som utsätts för dessa farliga ämnen.

Dessutom har dessa läkemedel cancerframkallande effekter. Under de senaste fem decennierna har flera studier visat de cancerframkallande effekterna av exponering för antineoplastiska läkemedel. På samma sätt har det funnits forskningsstudier som kopplade alkyleringsmedel till människor som utvecklar leukemier. Studier har rapporterat förhöjd risk för bröstcancer, icke -melanom hudcancer och cancer i ändtarmen bland sjuksköterskor som utsätts för dessa läkemedel. Andra undersökningar avslöjade att det finns en potentiell genotoxisk effekt från antineoplastiska läkemedel till arbetare inom hälso- och sjukvården.

Säker hantering i vårdinställningar

Från och med 2018 fanns det inga yrkesmässiga exponeringsgränser för antineoplastiska läkemedel, dvs. OSHA eller American Conference of Governmental Industrial Hygienists (ACGIH) har inte fastställt riktlinjer för arbetsplatsens säkerhet.

Förberedelse

NIOSH rekommenderar att du använder ett ventilerat skåp som är utformat för att minska arbetarens exponering. Dessutom rekommenderar den utbildning av all personal, användning av skåp, genomförande av en första utvärdering av tekniken i säkerhetsprogrammet och att bära skyddshandskar och klänningar vid öppning av läkemedelsförpackningar, hantering av flaskor eller märkning. När du bär personlig skyddsutrustning bör du inspektera handskar för fysiska defekter före användning och alltid bära dubbla handskar och skyddskläder. Vårdpersonal måste också tvätta händerna med vatten och tvål före och efter arbete med antineoplastiska läkemedel, byta handskar var 30: e minut eller när de punkteras och kasta dem omedelbart i en kemoterapiavfallbehållare.

Klänningarna som används ska vara engångsklänningar gjorda av polyetenbelagd polypropen. När man bär klänningar bör individer se till att klänningarna är stängda och har långa ärmar. När förberedelsen är klar ska slutprodukten förseglas helt i en plastpåse.

Sjukvårdspersonal bör också torka alla avfallsbehållare inuti det ventilerade skåpet innan de tas bort från skåpet. Slutligen bör arbetarna ta bort allt skyddsslitage och lägga dem i en påse för bortskaffande inuti det ventilerade skåpet.

Administrering

Läkemedel ska endast administreras med hjälp av skyddande medicinsk utrustning som nållistor och stängda system och tekniker som priming av IV -slangar av apotekspersonal i ett ventilerat skåp. Arbetare bör alltid bära personlig skyddsutrustning som dubbla handskar, skyddsglasögon och skyddsdräkter när de öppnar ytterpåsen och monterar leveranssystemet för att leverera läkemedlet till patienten och vid kassering av allt material som används vid administrering av läkemedlen.

Sjukhuspersonal bör aldrig ta bort slangen från en IV -påse som innehåller ett antineoplastiskt läkemedel, och när de kopplar ur slangen i systemet bör de se till att slangen har spolats ordentligt. Efter att IV -påsen tagits bort, bör arbetarna placera den tillsammans med andra engångsartiklar direkt i den gula behållaren för kemoterapi med locket stängt. Skyddsutrustning ska tas bort och läggas i en engångsbehållare för kemoterapi. Efter att detta har gjorts bör du dubbelpåse kemoterapiavfallet före eller efter att du har tagit bort dina inre handskar. Dessutom måste man alltid tvätta händerna med tvål och vatten innan man lämnar läkemedelsadministrationsstället.

Utbildning för anställda

Alla anställda vars jobb på hälso- och sjukvården utsätter dem för farliga läkemedel måste utbildas. Utbildningen bör omfatta transport och mottagning av personal, hushållerska, apotekare, assistenter och alla individer som är involverade i transport och lagring av antineoplastiska läkemedel. Dessa personer bör få information och utbildning för att informera dem om farorna med de läkemedel som finns i deras arbetsområden. De bör informeras och utbildas om operationer och förfaranden i sina arbetsområden där de kan stöta på faror, olika metoder som används för att upptäcka förekomsten av farliga läkemedel och hur farorna frigörs och de fysiska och hälsoriskerna med läkemedlen, inklusive deras reproduktion och cancerframkallande riskpotential. Dessutom bör de informeras och utbildas i de åtgärder de bör vidta för att undvika och skydda sig mot dessa faror. Denna information bör lämnas när vårdpersonal kommer i kontakt med läkemedlen, det vill säga utföra det första uppdraget i ett arbetsområde med farliga läkemedel. Dessutom bör utbildning ges även när nya faror uppstår liksom när nya läkemedel, procedurer eller utrustning introduceras.

Hushållning och avfallshantering

Vid rengöring och sanering av arbetsområdet där antineoplastiska läkemedel används bör man se till att det finns tillräcklig ventilation för att förhindra uppbyggnad av luftburna läkemedelskoncentrationer. Vid rengöring av arbetsytan bör sjukhuspersonal använda avaktiverings- och rengöringsmedel före och efter varje aktivitet samt i slutet av sina skift. Rengöring bör alltid göras med dubbla skyddshandskar och engångskläder. När de anställda slutat städa bör de slänga föremålen som användes i aktiviteten i en gul behållare för kemoterapi medan de fortfarande bär skyddshandskar. När handskarna har tagits bort bör de tvätta händerna noggrant med tvål och vatten. Allt som kommer i kontakt med eller har spår av de antineoplastiska läkemedlen, såsom nålar, tomma injektionsflaskor, sprutor, klänningar och handskar, ska läggas i kemoterapiavfallsbehållaren.

Spillkontroll

En skriftlig policy måste finnas vid ett spill av antineoplastiska produkter. Policyn bör ta upp möjligheten till olika storlekar av spill samt proceduren och personlig skyddsutrustning som krävs för varje storlek. En utbildad arbetare ska hantera ett stort spill och alltid kasta allt saneringsmaterial i kemikaliebehållaren enligt EPA -föreskrifterna, inte i en gul kemoterapiavfallsbehållare.

Yrkesövervakning

Ett medicinskt övervakningsprogram måste upprättas. Vid exponering måste företagshälsovårdspersonal be om en detaljerad historik och göra en grundlig fysisk undersökning. De bör testa urinen hos den potentiellt exponerade arbetaren genom att göra en urinstick eller mikroskopisk undersökning, främst efter blod, eftersom flera antineoplastiska läkemedel är kända för att orsaka blåsskada.

Urinmutagenicitet är en markör för exponering för antineoplastiska läkemedel som först användes av Falck och kollegor 1979 och använder bakteriella mutagenicitetsanalyser. Förutom att det är ospecifikt kan testet påverkas av främmande faktorer som kostintag och rökning och används därför sparsamt. Testet spelade emellertid en betydande roll för att ändra användningen av horisontella flödeskåp till vertikala flödesbiologiska säkerhetsskåp under beredningen av antineoplastiska läkemedel eftersom de tidigare utsatte sjukvårdspersonal för höga läkemedelsnivåer. Detta förändrade hanteringen av läkemedel och minskade effektivt arbetarnas exponering för antineoplastiska läkemedel.

Biomarkörer för exponering för antineoplastiska läkemedel innefattar ofta urin platina , metotrexat , urin cyklofosfamid och ifosfamid , och urin metabolit av 5-fluorouracil . Utöver detta finns det andra läkemedel som används för att mäta läkemedlen direkt i urinen, även om de sällan används. En mätning av dessa läkemedel direkt i urinen är ett tecken på höga exponeringsnivåer och att ett upptag av läkemedlen sker antingen genom inandning eller dermalt.  

Tillgängliga agenter

Det finns en omfattande lista över antineoplastiska medel . Flera klassificeringsscheman har använts för att dela in läkemedlen som används mot cancer i flera olika typer.

Historia

Sidney Farber anses vara fadern till modern kemoterapi.

Den första användningen av småmolekylära läkemedel för att behandla cancer var i början av 1900-talet, även om de specifika kemikalier som först användes inte ursprungligen var avsedda för detta ändamål. Senapsgas användes som ett kemiskt krigföringsmedel under första världskriget och upptäcktes vara en kraftfull dämpare av hematopoes (blodproduktion). En liknande familj av föreningar som kallas kväve senap studerades vidare under andra världskriget vid Yale School of Medicine . Man menade att ett medel som skadade de snabbt växande vita blodkropparna kan ha en liknande effekt på cancer. Därför gavs i december 1942 flera personer med avancerade lymfom (cancer i lymfsystemet och lymfkörtlar) läkemedlet genom ven, snarare än genom att andas den irriterande gasen. Deras förbättring, även om den var tillfällig, var anmärkningsvärd. Samtidigt, under en militär operation i andra världskriget, efter ett tyskt luftangrepp mot den italienska hamnen i Bari , utsattes flera hundra människor av misstag för senapsgas, som hade transporterats dit av de allierade styrkorna för att förbereda eventuell vedergällning i händelsen av tysk användning av kemisk krigföring. De överlevande visade sig senare ha mycket låga antal vita blodkroppar. Efter att andra världskriget var över och rapporterna avklassificerades sammanföll erfarenheterna och fick forskare att leta efter andra ämnen som kan ha liknande effekter mot cancer. Det första kemoterapimedicinet som utvecklades från denna forskning var mustin . Sedan dess har många andra läkemedel utvecklats för att behandla cancer, och läkemedelsutvecklingen har exploderat till en industri på flera miljarder dollar, även om principerna och begränsningarna för kemoterapi som upptäcktes av de tidiga forskarna fortfarande gäller.

Termen kemoterapi

Ordet kemoterapi utan modifierare hänvisar vanligtvis till cancerbehandling, men dess historiska betydelse var bredare. Termen myntades i början av 1900-talet av Paul Ehrlich så sätt all användning av kemikalier för att behandla någon sjukdom ( cellgifter - + -therapy ), såsom användning av antibiotika ( antibakteriella kemoterapi ). Ehrlich var inte optimistisk att effektiva kemoterapiläkemedel skulle hittas för behandling av cancer. Det första moderna kemoterapeutiska medlet var arsfenamin , en arsenförening som upptäcktes 1907 och används för att behandla syfilis . Detta följdes senare av sulfonamider (sulfa -läkemedel) och penicillin . I dagens användning , den känslan "någon behandling av sjukdomar med läkemedel" uttrycks ofta med ordet farmakoterapi .

Försäljning

De 10 mest sålda (intäktsmässigt) cancerläkemedlen 2013:

Nej. 2013 Global Sales VÄRDSHUS Handelsnamn Innehavare av godkännande för försäljning Indikationer
1 7,78 miljarder dollar Rituximab Rituxan, MabThera Roche, Pharmstandard icke-Hodgkins lymfom, CLL
2 6,75 miljarder dollar Bevacizumab Avastin Roche Kolorektal-, lung-, äggstocks- och hjärncancer
3 6,56 miljarder dollar Trastuzumab Herceptin Roche Bröst, matstrupe och magcancer
4 4,69 miljarder dollar Imatinib Gleevec Novartis Leukemi, GI -cancer
5 1,09 miljarder dollar Lenalidomid Revlimid Celgene, Pharmstandard Multipelt myelom, mantelcelllymfom
6 2,7 miljarder dollar Pemetrexed Alimta Eli Lilly Lungcancer
7 2,6 miljarder dollar Bortezomib Kardborre Johnson & Johnson, Takeda, Pharmstandard Multipelt myelom
8 1,87 miljarder dollar Cetuximab Erbitux Merck KGaA, Bristol-Myers Squibb Tarm- och huvud- och halscancer
9 1,73 miljarder dollar Leuprorelin Lupron, Eligard AbbVie och Takeda; Sanofi och Astellas Pharma Prostata och äggstockscancer
10 1,7 miljarder dollar Abirateron Zytiga Johnson & Johnson Prostatacancer

Forskning

Elektronmikroskopi av mesoporös kiseldioxid ; en typ av nanopartikel som används vid leverans av kemoterapeutiska läkemedel.

Riktade terapier

Speciellt riktade leveransfordon syftar till att öka effektiva nivåer av kemoterapi för tumörceller samtidigt som de reducerar effektiva nivåer för andra celler. Detta bör resultera i ökad tumördöd eller minskad toxicitet eller båda.

Antikropp-läkemedelskonjugat

Antikropp-läkemedelskonjugat (ADC) innefattar en antikropp , ett läkemedel och en länk mellan dem. Antikroppen kommer att riktas mot ett företrädesvis uttryckt protein i tumörcellerna (känt som ett tumörantigen ) eller på celler som tumören kan använda, såsom blodkärlens endotelceller . De binder till tumörantigenet och internaliseras, där länken släpper ut läkemedlet i cellen. Dessa specialinriktade leveransfordon varierar i stabilitet, selektivitet och målval, men i huvudsak syftar de alla till att öka den maximala effektiva dosen som kan levereras till tumörcellerna. Minskad systemisk toxicitet innebär att de också kan användas hos personer som är sjukare och att de kan bära nya kemoterapeutiska medel som hade varit alldeles för giftiga att leverera via traditionella systemiska metoder.

Det första godkända läkemedlet av denna typ var gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), släppt av Wyeth (nu Pfizer ). Läkemedlet godkändes för behandling av akut myeloid leukemi . Två andra läkemedel, trastuzumab emtansin och brentuximab vedotin , är båda i sena kliniska prövningar, och det senare har fått ett accelererat godkännande för behandling av eldfast Hodgkins lymfom och systemiskt anaplastiskt storcellslymfom .

Nanopartiklar

Nanopartiklar är 1–1000 nanometer (nm) partiklar som kan främja tumörselektivitet och hjälpa till att leverera läkemedel med låg löslighet . Nanopartiklar kan riktas passivt eller aktivt. Passiv inriktning utnyttjar skillnaden mellan tumörblodkärl och normala blodkärl. Blodkärl i tumörer är "läckande" eftersom de har luckor från 200 till 2000 nm, vilket gör att nanopartiklar kan fly in i tumören. Aktiv målsökning använder biologiska molekyler ( antikroppar , proteiner , DNA och receptorligander ) för att företrädesvis rikta nanopartiklarna mot tumörcellerna. Det finns många typer av system för nanopartiklar, såsom kiseldioxid , polymerer , liposomer och magnetiska partiklar. Nanopartiklar av magnetiskt material kan också användas för att koncentrera medel på tumörställen med hjälp av ett externt applicerat magnetfält. De har framkommit som en användbar vehikel vid magnetisk läkemedelsavgivning för dåligt lösliga medel, såsom paklitaxel .

Elektrokemoterapi

Elektrokemoterapi är den kombinerade behandlingen där injektion av ett kemoterapeutiskt läkemedel följs av applicering av högspänningspulser lokalt på tumören. Behandlingen gör det möjligt för kemoterapeutiska läkemedel, som annars inte eller knappast kan gå igenom cellmembranet (t.ex. bleomycin och cisplatin), att komma in i cancercellerna. Därför uppnås större effektivitet av antitumörbehandling.

Klinisk elektrokemoterapi har framgångsrikt använts för behandling av kutana och subkutana tumörer oavsett deras histologiska ursprung. Metoden har rapporterats som säker, enkel och mycket effektiv i alla rapporter om klinisk användning av elektrokemoterapi. Enligt ESOPE -projektet (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) utarbetades Standard Operating Procedures (SOP) för elektrokemoterapi, baserat på erfarenheten från de ledande europeiska cancercentren inom elektrokemoterapi. Nyligen har nya metoder för elektrokemoterapi utvecklats för behandling av inre tumörer med kirurgiska ingrepp, endoskopiska vägar eller perkutana tillvägagångssätt för att få tillgång till behandlingsområdet.

Hypertermi terapi

Hypertermi terapi är värmebehandling för cancer som kan vara ett kraftfullt verktyg när det används i kombination med kemoterapi (termokemoterapi) eller strålning för att kontrollera olika cancerformer. Värmen kan appliceras lokalt på tumörstället, vilket kommer att vidga blodkärl till tumören, så att mer kemoterapeutisk medicin kan komma in i tumören. Dessutom kommer tumörcellmembranet att bli mer poröst, vilket tillåter mer av den kemoterapeutiska medicinen att komma in i tumörcellen.

Hypertermi har också visat sig hjälpa till att förebygga eller vända "kemo-resistens". Kemoterapiresistens utvecklas ibland över tiden när tumörerna anpassar sig och kan övervinna toxiciteten hos kemoterapin. "Att övervinna kemoresistens har studerats ingående i det förflutna, särskilt med användning av CDDP-resistenta celler. Med avseende på den potentiella nyttan att läkemedelsresistenta celler kan rekryteras för effektiv behandling genom att kombinera kemoterapi med hypertermi, var det viktigt att visa att kemoresistens mot flera läkemedel mot cancer (t.ex. mitomycin C, antracykliner, BCNU, melfalan) inklusive CDDP kan reverseras åtminstone delvis genom tillsats av värme.

Andra djur

Kemoterapi används inom veterinärmedicin liknande det som används i humanmedicin.

Se även

Referenser

externa länkar