Glukagon - Glucagon
Glukagon är ett peptidhormon som produceras av alfaceller i bukspottkörteln . Det ökar koncentrationen av glukos och fettsyror i blodet och anses vara det viktigaste kataboliska hormonet i kroppen. Det används också som ett läkemedel för att behandla ett antal hälsotillstånd. Dess effekt är motsatt den av insulin , vilket sänker extracellulärt glukos. Den produceras från proglukagon , kodad av GCG -genen.
Bukspottkörteln frigör glukagon när mängden glukos i blodet är för låg. Glukagon gör att levern engagerar sig i glykogenolys : omvandlar lagrat glykogen till glukos , som släpps ut i blodomloppet. Höga blodsockernivåer stimulerar å andra sidan frisättningen av insulin. Insulin gör att glukos kan tas upp och användas av insulinberoende vävnader. Således är glukagon och insulin en del av ett återkopplingssystem som håller blodsockernivåerna stabila. Glukagon ökar energiförbrukningen och höjs under stressförhållanden. Glukagon tillhör sekretinhormonfamiljen .
Fungera
Glukagon höjer i allmänhet koncentrationen av glukos i blodet genom att främja glukoneogenes och glykogenolys . Glukagon minskar också fettsyrasyntesen i fettvävnad och lever, samt främjar lipolys i dessa vävnader, vilket får dem att släppa ut fettsyror i cirkulation där de kan kataboliseras för att generera energi i vävnader som skelettmuskel vid behov.
Glukos lagras i levern i form av polysackariden glykogen, som är en glukan (en polymer som består av glukosmolekyler). Leverceller ( hepatocyter ) har glukagonreceptorer . När glukagon binder till glukagonreceptorerna omvandlar levercellerna glykogenet till individuella glukosmolekyler och släpper ut dem i blodomloppet, i en process som kallas glykogenolys . När dessa butiker blir uttömda uppmuntrar glukagon sedan levern och njuren att syntetisera ytterligare glukos genom glukoneogenes . Glukagon stänger av glykolys i levern, vilket leder till att glykolytiska mellanprodukter överförs till glukoneogenes.
Glukagon reglerar också glukosproduktionstakten genom lipolys . Glukagon inducerar lipolys hos människor under insulinsuppression (t.ex. diabetes mellitus typ 1 ).
Glukagonproduktionen verkar vara beroende av centrala nervsystemet genom vägar som ännu inte definierats. Hos ryggradslösa djur har avlägsnande av ögonkalk rapporterats påverka glukagonproduktionen. Om man tar bort ögonsnäcken hos unga kräftor produceras glukagoninducerad hyperglykemi .
Handlingsmekanism
Glukagon binder till glukagonreceptorn , en G-proteinkopplad receptor , belägen i cellens plasmamembran . Konformationsförändringen i receptorn aktiverar G -proteiner , ett heterotrimeriskt protein med a-, P- och y -subenheter. När G -proteinet interagerar med receptorn genomgår det en konformationsförändring som resulterar i ersättning av BNP -molekylen som var bunden till a -subenheten med en GTP -molekyl. Denna substitution resulterar i frisläppandet av a -subenheten från p- och y -subenheterna. Alfa -subenheten aktiverar specifikt nästa enzym i kaskaden, adenylatcyklas .
Adenylatcyklas tillverkar cykliskt adenosinmonofosfat (cykliskt AMP eller cAMP), vilket aktiverar proteinkinas A (cAMP-beroende proteinkinas). Detta enzym aktiverar i sin tur fosforylaskinas , som sedan fosforylerar glykogenfosforylas b (PYG b), vilket omvandlar det till den aktiva formen som kallas fosforylas a (PYG a). Fosforylas a är enzymet som ansvarar för frisättningen av glukos 1-fosfat från glykogenpolymerer. Ett exempel på vägen skulle vara när glukagon binder till ett transmembranprotein. Transmembranproteinerna interagerar med Gɑβ𝛾. Gɑ separerar från Gβ𝛾 och interagerar med transmembranprotein adenylylcyklas. Adenylylcyklas katalyserar omvandlingen av ATP till cAMP. cAMP binder till proteinkinas A, och komplexet fosforylerar fosforylaskinas. Fosforylerat fosforylas -kinas fosforylerar fosforylas. Fosforylerat fosforylas klipper glukosenheter från glykogen som glukos 1-fosfat. Dessutom justeras den samordnade kontrollen av glykolys och glukoneogenes i levern av fosforyleringstillståndet hos de enzymer som katalyserar bildandet av en potent aktivator för glykolys som kallas fruktos 2,6-bisfosfat. Enzymproteinkinas A (PKA) som stimulerades av kaskaden initierad av glukagon kommer också att fosforylera en enda serinrest av den bifunktionella polypeptidkedjan som innehåller både enzymerna fruktos 2,6-bisfosfatas och fosfofruktokinas-2. Denna kovalenta fosforylering initierad av glukagon aktiverar det förra och hämmar det senare. Detta reglerar reaktionen som katalyserar fruktos 2,6-bisfosfat (en potent aktivator av fosfofruktokinas-1, enzymet som är det primära regleringssteget för glykolys) genom att sakta ner bildningshastigheten och därigenom hämma flödet av glykolysvägen och tillåta glukoneogenes att dominera. Denna process är reversibel i frånvaro av glukagon (och därmed närvaron av insulin).
Glukagonstimulering av PKA inaktiverar också det glykolytiska enzymet pyruvatkinas i hepatocyter.
Fysiologi
Produktion
Hormonet syntetiseras och utsöndras från alfaceller (α-celler) på Langerhans öar , som ligger i den endokrina delen av bukspottkörteln. Produktionen, som annars är freerunning, undertrycks/regleras av amylin, ett peptidhormon som utsöndras tillsammans med insulin från pankreatiska β-celler. När plasmaglukosnivåerna avtar, lindrar den efterföljande minskningen av amylinsekretion dess undertryckande av α -cellerna, vilket möjliggör glukagonutsöndring.
Hos gnagare finns alfacellerna i öns ytterkant. Mänsklig holms struktur är mycket mindre segregerad, och alfaceller distribueras över hela holmen i närheten av betaceller. Glukagon produceras också av alfaceller i magen.
Ny forskning har visat att glukagonproduktion också kan äga rum utanför bukspottkörteln, där tarmen är den troligaste platsen för extra -bukspottkörtelns glukagonsyntes.
Förordning
Sekretion av glukagon stimuleras av:
- Hypoglykemi
- Epinefrin (via β2, α2 och α1 adrenerga receptorer)
- Arginin
- Alanin (ofta från muskelbaserad pyruvat/glutamattransaminering (se alanintransaminasreaktion ).
- Acetylkolin
- Kolecystokinin
- Maghämmande polypeptid
Utsöndringen av glukagon hämmas av:
- Somatostatin
- Amylin
- Insulin (via GABA )
- PPARy / retinoid X -receptor -heterodimer .
- Ökade fria fettsyror och ketosyror i blodet.
- Ökad urea produktion
- Glukagonliknande peptid-1
Strukturera
Glukagon är en 29- aminosyra polypeptid . Dess primära struktur hos människor är: NH 2 - His - Ser - Gln - Gly - Thr - Phe - Thr - Ser - Asp - Tyr - Ser - Lys - Tyr - Leu - Asp - Ser - Arg - Arg - Ala - Gln - Asp - Phe - Val - Gln - Trp - Leu - Met - Asn - Thr - COOH (HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT).
Polypeptiden har en molekylmassa av 3485 dalton . Glukagon är ett peptid (icke -steroid ) hormon.
Glukagon genereras från klyvningen av proglukagon av proproteinkonvertas 2 i pankreatiska ö -a -celler. I intestinala L-celler , proglukagon spjälkas till den alternativa produkter glicentin, GLP-1 (en inkretin ), IP-2, och GLP-2 (främjar intestinal tillväxt).
Patologi
Onormalt höga nivåer av glukagon kan orsakas av tumörer i bukspottkörteln , såsom glukagonoma , vars symtom inkluderar nekrolytisk vandrande erytem , minskade aminosyror och hyperglykemi. Det kan förekomma ensamt eller i samband med multipel endokrin neoplasi typ 1 .
Förhöjt glukagon bidrar främst till hyperglykemisk ketoacidos vid odiagnostiserad eller dåligt behandlad typ 1 -diabetes. Eftersom betacellerna upphör att fungera, finns insulin och GABA i bukspottkörteln inte längre närvarande för att undertrycka glukagons snabbare produktion. Som ett resultat frigörs glukagon maximalt från alfacellerna, vilket orsakar en snabb nedbrytning av glykogen till glukos och snabb ketogenes. Det visade sig att en delmängd av vuxna med typ 1 -diabetes i genomsnitt tog 4 gånger längre tid att närma sig ketoacidos när de fick somatostatin (hämmar glukagonproduktion) utan insulin. Att hämma glukagon har varit en populär idé om diabetesbehandling, men vissa har varnat för att detta kommer att ge upphov till spröd diabetes hos patienter med tillräckligt stabilt blodsocker.
Frånvaron av alfaceller (och därmed glukagon) anses vara en av de viktigaste influenserna i den extrema flyktigheten av blodsocker vid inställningen av en total pankreatektomi .
Historia
På 1920 -talet studerade Kimball och Murlin pankreasextrakt och hittade ytterligare ett ämne med hyperglykemiska egenskaper. De beskrev glukagon 1923. Aminosyrasekvensen för glukagon beskrevs i slutet av 1950 -talet. En mer fullständig förståelse för dess roll inom fysiologi och sjukdom fastställdes inte förrän på 1970 -talet, då en specifik radioimmunanalys utvecklades.
Etymologi
Kimball och Murlin myntade termen glukagon 1923 när de inledningsvis nämnda ämnet den gluk OSE Agon ist.
Se även
Referenser
externa länkar
- PDBe-KB ger en översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för humant glukagon