Steroid - Steroid

Struktur av 24-etyl-lanostan , hypotetiskt en steroid med 32 kolatomer. Dess kärnsystem (ABCD), som består av 17 kolatomer, visas med IUPAC -godkänd ringbokstav och atomnummerering.

En steroid är en biologiskt aktiv organisk förening med fyra ringar arrangerade i en specifik molekylär konfiguration . Steroider har två huvudsakliga biologiska funktioner: som viktiga komponenter i cellmembran som förändrar membranets fluiditet ; och som signalmolekyler . Hundratals steroider finns i växter , djur och svampar . Alla steroider tillverkas i celler från sterolerna lanosterol ( opisthokonts ) eller cykloartenol (växter). Lanosterol och cykloartenol härrör från cykliseringen av triterpen -squalen .

Steroidkärnstrukturen består typiskt av sjutton kolatomer atomer, bundna i fyra " fuserad " ringar: tre sex-medlems cyklohexan ringar (ringar A, B och C i den första bilden) och en fem-medlem cyklopentan ring (D-ringen) . Steroider varierar beroende på de funktionella grupperna som är knutna till denna fyra-ringskärna och av oxidationstillståndet för ringarna. Steroler är former av steroider med en hydroxigrupp i position tre och ett skelett som härrör från kolestan . Steroider kan också mer radikalt modifieras, till exempel genom ändringar i ringstrukturen, till exempel genom att skära en av ringarna. Skärring B producerar sekosteroider varav en är vitamin D ₃ .

Exempel innefattar lipiden kolesterol , den könshormoner östradiol och testosteron , och den antiinflammatoriska läkemedel dexametason .

Rymdfyllande representation

Ball-and-stick-representation

5a-dihydroprogesteron (5α-DHP), en steroid. Formen på de fyra ringarna på de flesta steroider illustreras (kolatomer i svart, oxigener i rött och väten i grått). Den opolära "plattan" av kolväte i mitten (grå, svart) och de polära grupperna i motsatta ändar (röd) är vanliga särdrag hos naturliga steroider. 5α-DHP är ett endogent steroidhormon och en biosyntetisk mellanprodukt.

Nomenklatur

Gonane , den enklaste steroiden, som endast består av den gemensamma steroidkärnan

Steroid 5α och 5β stereoisomerer

Gonane , även känd som Steran eller cyclopentanoperhydrophenanthrene, den enklaste steroid och kärnan av alla steroider och steroler, består av sjutton kolatomer atomer i kol-kol-bindningar som bildar fyra kondenserade ringar i en tredimensionell form . De tre cyklohexanringarna (A, B och C i den första illustrationen) bildar skelettet av ett perhydroderivat av fenantren . D -ringen har en cyklopentanstruktur . När de två metylgrupperna och åtta kolsidokedjorna (vid C-17, som visas för kolesterol) finns, sägs det att steroiden har en kolestankonstruktion. De två vanliga 5a och 5β stereoisomera formerna av steroider existerar på grund av skillnader i sidan av det i stort sett plana ringsystemet där väte (H) atomen vid kol-5 är fäst, vilket resulterar i en förändring i steroid A-ringkonformation. Isomerisering vid C-21-sidokedjan producerar en parallell serie föreningar, kallade isosteroider.

Exempel på steroidstrukturer är:

• 

  Testosteron , det främsta manliga könshormonet och en anabol steroid

• 

  Cholsyra , en gallsyra , som visar karboxylsyran och ytterligare hydroxylgrupper förekommer ofta

• 

  Dexametason , en syntetisk kortikosteroid läkemedel

• 

  Lanosterol , den biosyntetiska föregångaren till djursteroider. Antalet kol (30) indikerar dess triterpenoidklassificering .

• 

  Progesteron , ett steroidhormon som är involverat i den kvinnliga menstruationscykeln, graviditeten och embryogenesen

• 

  Medrogestone , ett syntetiskt läkemedel med effekter som liknar progesteron

• 

  β-Sitosterol , en växt eller fytosterol , med en helt grenad kolvätsidkedja vid C-17 och en hydroxylgrupp vid C-3

Förutom ringscissioner (klyvningar), expansioner och sammandragningar (klyvning och återförslutning till en större eller mindre ringar)-alla variationer i kol-kolbindningsramen-kan steroider också variera:

• i obligationsorderna inom ringarna,
• i antalet metylgrupper fästa vid ringen (och, när den finns, på den framstående sidokedjan vid C17),
• i de funktionella grupperna fästa vid ringarna och sidokedjan, och
• i konfigurationen av grupper fästa vid ringarna och kedjan.

Exempelvis har steroler såsom kolesterol och lanosterol en hydroxylgrupp fäst vid position C-3, medan testosteron och progesteron har en karbonyl (oxosubstituent) vid C-3; av dessa har lanosterol ensam två metylgrupper vid C-4 och kolesterol (med en C-5 till C-6 dubbelbindning) skiljer sig från testosteron och progesteron (som har en C-4 till C-5 dubbelbindning).

Kolesterol , en prototypisk djursterol. Denna strukturella lipid och nyckel steroid biosyntetisk prekursor.

5α- kolestan , en gemensam steroid kärna

Artfördelning och funktion

I eukaryoter finns steroider i svampar, djur och växter.

Svampsteroider

Svampsteroider inkluderar ergosteroler , som är involverade i att upprätthålla integriteten hos svampcellmembranet. Olika svampdödande läkemedel , såsom amfotericin B och azol -svampmedel , använder denna information för att döda patogena svampar. Svampar kan ändra sitt ergosterolinnehåll (t.ex. genom förlust av funktionsmutationer i enzymerna ERG3 eller ERG6 , inducera utarmning av ergosterol eller mutationer som minskar ergosterolinnehållet) för att utveckla resistens mot läkemedel som riktar sig mot ergosterol. Ergosterol är analogt med kolesterolet som finns i cellmembranen hos djur (inklusive människor), eller fytosterolerna som finns i cellmembranen hos växter. Alla svampar innehåller stora mängder ergosterol, i intervallet tiotals till hundratals milligram per 100 gram torrvikt. Syre är nödvändigt för syntesen av ergosterol i svampar. Ergosterol ansvarar för vitamin D -innehållet i svamp; ergosterol omvandlas kemiskt till provitamin D2 genom exponering för ultraviolett ljus . Provitamin D2 bildar spontant vitamin D2. Men inte alla svampar använder ergosterol i sina cellmembran; till exempel gör den patogena svamparten Pneumocystis jirovecii inte, vilket har viktiga kliniska konsekvenser (med tanke på verkningsmekanismen för många svampdödande läkemedel). Med hjälp av svampen Saccharomyces cerevisiae som ett exempel inkluderar andra stora steroider ergosta -5,7,22,24 (28) -tetraen -3β -ol , zymosterol och lanosterol . S. cerevisiae använder 5,6 -dihydroergosterol istället för ergosterol i cellmembranet.

Djursteroider

Djur steroider innefattar föreningar med ryggradsdjur och insektsursprung, de senare inkluderande ecdysteroider såsom ecdysterone (kontrollerande ömsat i vissa arter). Ryggradsdjur exempel inkluderar steroidhormoner och kolesterol; den senare är en strukturell komponent i cellmembran , som hjälper till att bestämma fluiditeten hos cellmembranen och är en huvudbeståndsdel av plack (inblandad i ateroskleros ). Steroidhormoner inkluderar:

• Könshormoner , som påverkar könsskillnader och stöder reproduktion . Dessa inkluderar androgener , östrogener och gestagener .
• Kortikosteroider , inklusive mest syntetiska steroidläkemedel, med naturliga produktklasser de glukokortikoider (som reglerar många aspekter av ämnesomsättningen och immunfunktion ) och mineralkortikoider (som hjälper till att bibehålla blodvolymen och styra renal utsöndring av elektrolyter )
• Anabola steroider , naturliga och syntetiska, som interagerar med androgenreceptorer för att öka muskel- och bensyntesen. Vid populär användning hänvisar termen "steroider" ofta till anabola steroider.

Växtsteroider

Växtsteroider inkluderar steroidala alkaloider som finns i Solanaceae och Melanthiaceae (särskilt släktet Veratrum ), hjärtglykosider , fytosteroler och brassinosteroider (som inkluderar flera växthormoner).

Prokaryoter

I prokaryoter finns biosyntetiska vägar för den tetracykliska steroidramen (t.ex. i mykobakterier )-där dess ursprung från eukaryoter gissas-och den mer vanliga pentacykliska triterpinoida hopanoidramen .

Typer

Efter funktion

De stora klasserna av steroidhormoner , med framstående medlemmar och exempel på relaterade funktioner, är:

• Kortikosteroider :
  • Glukokortikoider :
    • Kortisol , en glukokortikoid vars funktioner inkluderar immunsuppression
  • Mineralokortikoider :
    • Aldosteron , en mineralokortikoid som hjälper till att reglera blodtrycket genom vatten och elektrolytbalans
• Sex steroider :
  • Progestogener :
    • Progesteron , som reglerar cykliska förändringar i endometriet hos livmodern och upprätthåller en graviditet
  • Androgener :
    • Testosteron , som bidrar till utveckling och underhåll av manliga sekundära könsegenskaper
  • Östrogener :
    • Estradiol , som bidrar till utveckling och underhåll av kvinnliga sekundära könsegenskaper

Ytterligare klasser av steroider inkluderar:

• Neurosteroider som DHEA och allopregnanolon
• Aminosteroid neuromuskulärt blockerande medel såsom pankuroniumbromid

Förutom följande klass av sekosteroider (steroider med öppen ring):

• D -vitaminformer som ergocalciferol , cholecalciferol och calcitriol

Efter struktur

Intakt ringsystem

Steroider kan klassificeras baserat på deras kemiska sammansättning. Ett exempel på hur MeSH utför denna klassificering finns i Wikipedia MeSH -katalogen. Exempel på denna klassificering inkluderar:

Cholecalciferol (vitamin D ₃ ), ett exempel på en 9,10- sekosteroid

Cyklopamin , ett exempel på en komplex C-nor-D-homosteroid

Gonanen (steroidkärnan) är den 17-koliga tetracykliska kolvätemolekylen utan alkyl sidkedjor.

Klyvda, kontrakterade och expanderade ringar

Sekosteroider (latin seco , "att skära") är en underklass av steroida föreningar som, biosyntetiskt eller konceptuellt, härrör från klyvning (klyvning) av föräldersteroidringar (i allmänhet en av de fyra). Större sekosteroidunderklasser definieras av steroidkolatomerna där denna klyvning har ägt rum. Till exempel, den prototypiska secosteroid kolekalciferol , vitamin D ₃ (visad), är i det 9,10-secosteroid subklass och härrör från klyvningen av kolatomerna C-9 och C-10 i steroid B-ring; 5,6-sekosteroider och 13,14-steroider är likartade.

Norsteroider ( nor- , L. norma ; "normal" i kemi, vilket indikerar kolborttagning) och homosteroider (homo-, grekiska homos ; "samma", vilket indikerar koladdition) är strukturella underklasser av steroider som bildas från biosyntetiska steg. Den förra involverar enzymiska ringexpansionskontraktionsreaktioner , och den senare åstadkommes ( biomimetiskt ) eller (oftare) genom ringstängningar av acykliska prekursorer med fler (eller färre) ringatomer än modersteroidramen.

Kombinationer av dessa ringförändringar är kända i naturen. Exempelvis tackor som betar på majs lilja ingest cyklopamin (visat) och veratramine , två av en sub-familj av steroider där C- och D-ringar är kontrakte och expanderas respektive via en biosyntetisk migrering av den ursprungliga C-13 atom. Intag av dessa C-nor-D-homosteroider resulterar i fosterskador hos lamm: cyklopi från cyklopamin och bendeformitet från veratramin. Ytterligare en C-nor-D-homosteroid (nakiterpiosin) utsöndras av Okinawan cyanobacteriosponges . t.ex. Terpios hoshinota , vilket leder till koralldödlighet av svart korallsjukdom. Nakiterpiosin-typ steroider är aktiva mot signalvägen som involverar de utjämnade och igelkottsproteinerna , en väg som är hyperaktiv i ett antal cancerformer.

Biologisk betydelse

Steroider och deras metaboliter fungerar ofta som signalmolekyler (de mest anmärkningsvärda exemplen är steroidhormoner), och steroider och fosfolipider är komponenter i cellmembran . Steroider som kolesterol minskar membranets fluiditet . I likhet med lipider är steroider högkoncentrerade energilager. Men de är vanligtvis inte energikällor; hos däggdjur metaboliseras och utsöndras de normalt.

Steroider spelar viktiga roller i ett antal sjukdomar, inklusive maligniteter som prostatacancer , där steroidproduktion inom och utanför tumören främjar cancercells aggressivitet.

Biosyntes och metabolism

Förenkling av slutet av steroidsyntesvägen, där mellanprodukterna isopentenylpyrofosfat (PP eller IPP) och dimetylallylpyrofosfat (DMAPP) bildar geranylpyrofosfat (GPP), squalen och lanosterol (den första steroiden i vägen)

De hundratals steroider som finns i djur, svampar och växter är gjorda av lanosterol (hos djur och svampar; se exempel ovan) eller cykloartenol (i växter). Lanosterol och cykloartenol härrör från cyklisering av triterpenoid squalen .

Steroidbiosyntes är en anabol väg som producerar steroider från enkla prekursorer. En unik biosyntesväg följs hos djur (jämfört med många andra organismer ), vilket gör vägen till ett vanligt mål för antibiotika och andra läkemedel mot infektion. Steroidmetabolism hos människor är också målet för kolesterolsänkande läkemedel, såsom statiner.

Hos människor och andra djur följer biosyntesen av steroider mevalonatvägen, som använder acetyl-CoA som byggstenar för dimetylallylpyrofosfat (DMAPP) och isopentenylpyrofosfat (IPP). I efterföljande steg går DMAPP och IPP samman för att bilda geranylpyrofosfat (GPP), som syntetiserar steroiden lanosterol. Modifieringar av lanosterol till andra steroider klassificeras som steroidogenestransformationer.

Mevalonate -väg

Mevalonate -väg

Mevalonatvägen (även kallad HMG-CoA-reduktasväg) börjar med acetyl-CoA och slutar med dimetylallylpyrofosfat (DMAPP) och isopentenylpyrofosfat (IPP).

DMAPP och IPP donerar isoprenenheter , som monteras och modifieras för att bilda terpener och isoprenoider (en stor klass av lipider, som inkluderar karotenoiderna och utgör den största klassen av naturliga växtprodukter . Här sammanfogas isoprenheterna för att göra squalen och vikta i en uppsättning ringar för att göra lanosterol . Lanosterol kan sedan omvandlas till andra steroider, såsom kolesterol och ergosterol .

Två klasser av läkemedel är inriktade på mevalonatvägen : statiner (som rosuvastatin ), som används för att minska förhöjda kolesterolnivåer , och bisfosfonater (som zoledronat ), som används för att behandla ett antal bendegenerativa sjukdomar.

Steroidogenes

Mänsklig steroidogenes, med huvudklasserna av steroidhormoner, individuella steroider och enzymatiska vägar. Förändringar i molekylstruktur från en föregångare markeras med vitt.

Steroidogenes är den biologiska processen genom vilken steroider genereras från kolesterol och förändras till andra steroider. De vägar av steroid skiljer sig åt mellan arter. De stora klasserna av steroidhormoner, som nämnts ovan (med sina framträdande medlemmar och funktioner), är progestogen , kortikosteroider (kortikoider), androgener och östrogener . Mänsklig steroidogenes av dessa klasser sker på ett antal platser:

• Progestogener är föregångare till alla andra humana steroider, och alla mänskliga vävnader som producerar steroider måste först omvandla kolesterol till pregnenolon . Denna omvandling är det hastighetsbegränsande steget för steroidsyntes, som sker inuti mitokondrionen i respektive vävnad.
• Kortisol, kortikosteron, aldosteron och testosteron produceras i binjurebarken .
• Estradiol, östron och progesteron tillverkas främst i äggstocken , östriol i moderkakan under graviditeten och testosteron främst i testiklarna (en del testosteron produceras också i binjurebarken).
• Estradiol omvandlas från testosteron direkt (hos män) eller via den primära vägen DHEA - androstenedion - estron och i andra hand via testosteron (hos kvinnor).
• Stromalceller har visat sig producera steroider som svar på signalering som produceras av androgenhungrade prostatacancerceller .
• Vissa neuroner och glia i centrala nervsystemet (CNS) uttrycker de enzymer som krävs för lokal syntes av pregnenolon, progesteron, DHEA och DHEAS, de novo eller från perifera källor.

Alternativa vägar

I växter och bakterier använder den icke-mevalonata vägen pyruvat och glyceraldehyd 3-fosfat som substrat.

Under sjukdomar kan vägar som annars inte är signifikanta hos friska människor utnyttjas. Till exempel, i en form av medfödd adrenal hyperplasi leder en brist i 21-hydroxylas enzymatiska väg till ett överskott av 17α-Hydroxiprogesteron (17-OHP)-detta patologiska överskott av 17-OHP kan i sin tur omvandlas till dihydrotestosteron (DHT, ett kraftfullt androgen) genom bland annat 17,20 Lyas (medlem av cytokrom P450- familjen av enzymer), 5α-reduktas och 3α-Hydroxysteroid dehydrogenas .

Katabolism och utsöndring

Steroider oxideras främst av cytokrom P450 -oxidasenzymer , såsom CYP3A4 . Dessa reaktioner introducerar syre i steroidringen, vilket gör att kolesterolet kan brytas upp av andra enzymer till gallsyror. Dessa syror kan sedan elimineras genom utsöndring från levern i gallan . Uttrycket av oxidasgenen kan uppregleras av steroidsensorn PXR när det finns en hög blodkoncentration av steroider. Steroidhormoner, som saknar sidokedjan av kolesterol och gallsyror, hydroxyleras vanligtvis vid olika ringpositioner eller oxideras vid 17 -positionen , konjugeras med sulfat eller glukuronsyra och utsöndras i urinen.

Isolering, strukturbestämning och analysmetoder

Steroid isolering , beroende på sammanhanget, är isoleringen av kemiska produkter som krävs för kemisk struktur belysning, derivitzation eller nedbrytning kemi, biologisk testning, och andra forskningsbehov (i allmänhet milligram till gram, men ofta mer eller isolering av "analytiska mängder" av ämne av intresse (där fokus ligger på att identifiera och kvantifiera ämnet (till exempel i biologisk vävnad eller vätska). Den isolerade mängden beror på analysmetoden, men är i allmänhet mindre än ett mikrogram. Metoderna för isolering för att uppnå de två produktens skalor är distinkta, men inkluderar extraktion , utfällning, adsorption , kromatografi och kristallisation . I båda fallen renas den isolerade substansen till kemisk homogenitet; kombinerade separations- och analysmetoder, såsom LC-MS , väljs för att vara "ortogonala " - att uppnå sina separationer baserat på distinkta sätt att interagera mellan substans och isolerande matris - för att upptäcka en enda art i det rena provet. Strukturbestämning avser metoderna för att bestämma den kemiska strukturen för en isolerad ren steroid, med användning av en växande uppsättning kemiska och fysiska metoder som har inkluderat NMR och småmolekylär kristallografi . Analysmetoder överlappar båda ovanstående områden, med betoning på analytiska metoder för att avgöra om en steroid finns i en blandning och bestämma dess mängd.

Kemisk syntes

Mikrobiell katabolism av fytosterolestrar sidokedjor ger C-19 steroider, C-22 steroider och 17-ketosteroider (dvs prekursorer till adrenokortikala hormoner och preventivmedel ). Tillägg och modifiering av funktionella grupper är nyckeln när man producerar det stora utbudet av mediciner som finns tillgängliga inom denna kemiska klassificering. Dessa modifieringar utförs med konventionell organisk syntes och/eller biotransformationsteknik .

Prekursorer

Semisyntes

Den semisyntes av steroider börjar ofta från prekursorer såsom kolesterol , fytosteroler eller sapogeniner . Insatserna från Syntex , ett bolag som deltar i mexikanska barbasco handel , som används Dioscorea mexicana att producera sapogenin diosgenin i början av syntetisk steroid läkemedelsindustrin .

Total syntes

Vissa steroida hormoner erhålls ekonomiskt endast genom total syntes från petrokemikalier (t.ex. 13- alkylsteroider ). Till exempel börjar läkemedlet Norgestrel från Metoxi -1 -tetralon , en petrokemikalie som härrör från fenol .

Forskningsutmärkelser

Ett antal nobelpriser har delats ut för steroidforskning, inklusive:

• 1927 ( kemi ) Heinrich Otto Wieland - Konstitution av gallsyror och steroler och deras koppling till vitaminer
• 1928 (kemi) Adolf Otto Reinhold Windaus - Konstitution av steroler och deras koppling till vitaminer
• 1939 (kemi) Adolf Butenandt och Leopold Ružička - Isolering och strukturstudier av steroida könshormoner och relaterade studier om högre terpener
• 1950 ( fysiologi eller medicin ) Edward Calvin Kendall , Tadeus Reichstein och Philip Hench - Struktur och biologiska effekter av binjurshormoner
• 1965 (kemi) Robert Burns Woodward - Dels för syntesen av kolesterol, kortison och lanosterol
• 1969 (kemi) Derek Barton och Odd Hassel - Utveckling av konceptet konformation i kemi, med betoning på steroidkärnan
• 1975 (kemi) Vladimir Prelog - Dels för att utveckla metoder för att bestämma det stereokemiska förloppet av kolesterolbiosyntes från mevalonsyra via skvalen

Se även

Referenser

Bibliografi