Peroxisom proliferatoraktiverad receptor gamma - Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
Peroxisom proliferator- aktiverad receptor gamma ( PPAR-γ eller PPARG ), även känd som glitazon omvända insulinresistens receptor , eller NR1C3 (nukleär receptor subfamiljen 1, grupp C, elementet 3) är ett typ II nukleär receptor (protein som reglerar gener) som hos människor kodas av PPARG -genen .
Vävnadsfördelning
PPARG finns främst i fettvävnad , tjocktarm och makrofager. Två isoformer av PPARG detekteras i människan och i musen: PPAR-γ1 (finns i nästan alla vävnader utom muskler) och PPAR-γ2 (finns oftast i fettvävnad och tarm).
Genexpression
Denna gen kodar för en medlem av den peroxisomproliferatoraktiverade receptorn (PPAR) underfamiljen till kärnreceptorer. PPAR bildar heterodimerer med retinoid X -receptorer (RXR) och dessa heterodimerer reglerar transkription av olika gener. Tre undertyper av PPAR är kända: PPAR-alfa , PPAR-delta och PPAR-gamma. Proteinet som kodas av denna gen är PPAR-gamma och är en regulator för adipocytdifferentiering . Alternativt har splitsade transkriptvarianter som kodar för olika isoformer beskrivits.
Aktiviteten PPARG kan regleras via fosforylering genom MEK/ERK -vägen. Denna modifiering minskar transkriptionell aktivitet av PPARG och leder till diabetiska genmodifieringar och resulterar i insulinkänslighet. Till exempel kommer fosforyleringen av serin 112 att hämma PPARG -funktionen och öka fibroblasternas adipogena potential.
Fungera
PPARG reglerar fettsyralagring och glukosmetabolism. De gener som aktiveras av PPARG stimulerar lipidupptag och adipogenes av fettceller. PPARG knockoutmöss saknar fettvävnad, upprättande PPARG som en huvudregulator av adipocyt differentiering.
PPARG ökar insulinkänsligheten genom att öka lagringen av fettsyror i fettceller (minska lipotoxicitet ), genom att öka adiponectins frisättning från fettceller, genom att inducera FGF21 och genom att öka nikotinsyra adenindinukleotidfosfatproduktion genom uppreglering av CD38 -enzymet .
PPARG främjar antiinflammatorisk M2-makrofagaktivering hos möss.
Adiponectin inducerar ABCA1 -förmedlad omvänd kolesteroltransport genom aktivering av PPAR -y och LXRα/β .
Många naturligt förekommande medel binder direkt till och aktiverar PPAR -gamma. Dessa medel inkluderar olika fleromättade fettsyror som arakidonsyra och arakidonsyrametaboliter, såsom vissa medlemmar i 5-hydroxikosatetraensyrasyrafamiljen , t.ex. 5-oxo-15 (S) -HETE och 5-oxo-ETE eller 15-hydroxikosatetraensyra- familj inklusive 15 ( S ) -HETE, 15 ( R ) -HETE och 15 ( S ) -HpETE. Den phytocannabinoid tetrahydrocannabinol (THC), dess metabolit THC-COOH , och dess syntetiska analog ajulemic syra (AJA). Aktiveringen av PPAR gamma av dessa och andra ligander kan vara ansvarig för att hämma tillväxten av odlade mänskliga bröst, mage, lungor, prostata och andra cancercellinjer.
Under embryogenes uttrycker PPARG först väsentligt i interskapulär brun fettkudde. Utarmningen av PPARG kommer att resultera i embryonal dödlighet vid E10.5, på grund av de vaskulära anomalierna i moderkakan, utan genomträngning av fostrets blodkärl och vidgning och bristning av maternella blodbihålor. Uttrycket PPARG kan detekteras i placenta så tidigt som E8.5 och genom resten av dräktigheten, huvudsakligen beläget i den primära trofoblastcellen i den mänskliga moderkakan. PPARG krävs för epitel differentiering av trofoblastvävnad, vilket är avgörande för korrekt placentavaskularisering. PPARG -agonister hämmar invasion av extravillös cytotrofoblast. PPARG krävs också för ackumulering av lipiddroppar av moderkakan.
Interaktioner
Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma har visat sig interagera med:
Klinisk relevans
PPAR-gamma har varit inblandat i patologin hos många sjukdomar, inklusive fetma, diabetes, åderförkalkning och cancer. PPAR-gamma- agonister har använts vid behandling av hyperlipidemi och hyperglykemi . PPAR-gamma minskar det inflammatoriska svaret hos många kardiovaskulära celler, särskilt endotelceller . PPAR-gamma aktiverar PON1- genen, ökar syntes och frisättning av paraoxonas 1 från levern, vilket minskar åderförkalkning .
En kost med lågt fiber minskar produktionen av smörsyra och propionsyra av mikrobiota i kolon, som kan inducera inflammation och har andra negativa effekter i den mån dessa kortkedjiga fettsyror aktiverar PPAR-gamma. Lågt PPAR-gamma minskar fettvävnadens förmåga att lagra fett, vilket resulterar i ökad lagring av fett i icke-fettvävnad ( lipotoxicitet ). En sojaproteindiet ökar fettvävnaden PPAR-gamma, vilket minskar lipotoxiciteten.
Många insulinsensibiliserande läkemedel (nämligen tiazolidindionerna ) som används vid behandling av diabetes aktiverar PPARG som ett sätt att sänka serumglukos utan att öka insulinsekretionen i bukspottkörteln. Aktivering av PPARG är mer effektivt för insulinresistens i skelettmuskulatur än för insulinresistens i levern. Olika klasser av föreningar som aktiverar PPARG svagare än tiazolidindioner (de så kallade "partiella agonisterna för PPARgamma") studeras för närvarande med hopp om att sådana föreningar fortfarande skulle vara effektiva hypoglykemiska medel men med färre biverkningar.
Den Medellångkedjiga triglycerider dekansyra har visat sig vara ett partiellt aktiverande PPAR-gamma -ligand som inte ökar adipogenes. Aktivering av PPAR-gamma med dekansyra har visat sig öka mitokondriellt antal, öka mitokondrialt enzym citratsyntas , öka komplex I- aktivitet i mitokondrier och öka aktiviteten för antioxidantenzymet katalas .
Ett fusionsprotein av PPAR-γ1 och sköldkörtelns transkriptionsfaktor PAX8 finns i ungefär en tredjedel av follikulära sköldkörtelcancer, för att vara specifika för cancer med en kromosomal translokation av t (2; 3) (q13; p25), vilket möjliggör sammansättning delar av båda generna.
Den phytocannabinoid cannabidiol (CBD) har visats aktivera PPAR gamma i in vitro- och in vivo- modeller. De cannabinoida karboxylsyrorna THCA , CBDA och CBGA aktiverar PAARy mer effektivt än deras dekarboxylerade produkter; THCA var dock den syra som hittades med högst aktivitet. Som en syntetisk analog av THC -COOH (den viktigaste icke -psykotropa metaboliten av THC ) är ajuleminsyra också en potent PPARy -agonist. Den karboxylsyra- grupp är kritisk för en starkare och en lång aktiveringstid.
Referenser
Vidare läsning
- Qi C, Zhu Y, Reddy JK (2001). "Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer, koaktivatorer och nedströms mål". Cellbiokemi och biofysik . 32 Vår (1–3): 187–204. doi : 10.1385/cbb: 32: 1-3: 187 . PMID 11330046 . S2CID 31795393 .
- Kadowaki T, Hara K, Kubota N, Tobe K, Terauchi Y, Yamauchi T, et al. (2002). "PPARgammas roll för fet fetthalt och insulinresistens med hög fetthalt". Journal of Diabetes och dess komplikationer . 16 (1): 41–5. doi : 10.1016/S1056-8727 (01) 00206-9 . PMID 11872365 .
- Wakino S, Law RE, Hsueh WA (2002). "Kärlskyddande effekter genom aktivering av kärnreceptorn PPARgamma". Journal of Diabetes och dess komplikationer . 16 (1): 46–9. doi : 10.1016/S1056-8727 (01) 00197-0 . PMID 11872366 .
- Takano H, Komuro I (2002). "Roller av peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma vid kardiovaskulär sjukdom". Journal of Diabetes och dess komplikationer . 16 (1): 108–14. doi : 10.1016/S1056-8727 (01) 00203-3 . PMID 11872377 .
- Stumvoll M, Häring H (augusti 2002). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma2 Pro12Ala polymorfism" . Diabetes . 51 (8): 2341–7. doi : 10.2337/diabetes.51.8.2341 . PMID 12145143 .
- Koeffler HP (januari 2003). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma och cancer". Klinisk cancerforskning . 9 (1): 1–9. PMID 12538445 .
- Puigserver P, Spiegelman BM (februari 2003). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator 1 alfa (PGC-1 alfa): transkriptionell koaktivator och metabolisk regulator" . Endokrina recensioner . 24 (1): 78–90. doi : 10.1210/er.2002-0012 . PMID 12588810 .
- Takano H, Hasegawa H, Nagai T, Komuro I (maj 2003). "Rollen som PPARgamma-beroende väg i utvecklingen av hjärthypertrofi". Dagens droger . 39 (5): 347–57. doi : 10.1358/punkt.2003.39.5.799458 . PMID 12861348 .
- Rangwala SM, Lazar MA (juni 2004). "Peroxisom proliferator-aktiverad receptor gamma vid diabetes och metabolism". Trender inom farmakologiska vetenskaper . 25 (6): 331–6. doi : 10.1016/j.tips.2004.03.012 . PMID 15165749 .
- Cuzzocrea S (juli 2004). "Peroxisomproliferatoraktiverade receptorer gammaligander och ischemi och reperfusionsskada". Vaskulär farmakologi . 41 (6): 187–95. doi : 10.1016/j.vph.2004.10.004 . PMID 15653094 .
- Savage DB (januari 2005). "PPAR gamma som en metabolisk regulator: insikter från genomik och farmakologi". Expertrecensioner inom molekylär medicin . 7 (1): 1–16. doi : 10.1017/S1462399405008793 . PMID 15673477 .
- Pégorier JP (april 2005). "[PPAR -receptorer och insulinkänslighet: nya agonister under utveckling]". Annales d'Endocrinologie . 66 (2 Pt 2): 1S10–7. PMID 15959400 .
- Tsai YS, Maeda N (april 2005). "PPARgamma: en kritisk determinant för fördelningen av kroppsfett hos människor och möss". Trender inom kardiovaskulär medicin . 15 (3): 81–5. doi : 10.1016/j.tcm.2005.04.002 . PMID 16039966 .
- Gurnell M (december 2005). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma och regleringen av adipocytfunktion: lärdomar från mänskliga genetiska studier". Bästa praxis och forskning. Klinisk endokrinologi och metabolism . 19 (4): 501–23. doi : 10.1016/j.beem.2005.10.001 . PMID 16311214 .
- Cecil JE, Watt P, Palmer CN, Hetherington M (juni 2006). "Energibalans och matintag: PPARgamma -genpolymorfismens roll". Fysiologi och beteende . 88 (3): 227–33. doi : 10.1016/j.physbeh.2006.05.028 . PMID 16777151 . S2CID 54243343 .
- Rousseaux C, Desreumaux P (2007). "[Den peroxisom-proliferatoraktiverade gammareceptorn och kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (PPARgamma och IBD)]". Journal de la Société de Biologie . 200 (2): 121–31. doi : 10.1051/jbio: 2006015 . PMID 17151549 .
- Eriksson JG (april 2007). "Genpolymorfismer, storlek vid födseln och utveckling av högt blodtryck och typ 2 -diabetes" . Journal of Nutrition . 137 (4): 1063–5. doi : 10.1093/jn/137.4.1063 . PMID 17374678 .
- Tönjes A, Stumvoll M (juli 2007). "Pro12Ala-polymorfismens roll i peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma vid diabetesrisk". Nuvarande åsikt inom klinisk näring och metabolisk vård . 10 (4): 410–4. doi : 10.1097/MCO.0b013e3281e389d9 . PMID 17563457 . S2CID 30323803 .
- Burgermeister E, Seger R (juli 2007). "MAPK-kinaser som nukleo-cytoplasmatiska skyttlar för PPARgamma" . Cellcykel . 6 (13): 1539–48. doi : 10.4161/cc.6.13.4453 . PMID 17611413 .
- Papageorgiou E, Pitulis N, Msaouel P, Lembessis P, Koutsilieris M (augusti 2007). "Den icke-genomiska överhörningen mellan PPAR-gamma-ligander och ERK1/2 i cancercellinjer". Expertutlåtande om terapeutiska mål . 11 (8): 1071–85. doi : 10.1517/14728222.11.8.1071 . PMID 17665979 . S2CID 86480850 .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .