PPARGC1A - PPARGC1A
Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gammakoaktivator 1-alfa (PGC-1α) är ett protein som hos människor kodas av PPARGC1A- genen . PPARGC1A är också känt som human accelerated region 20 ( HAR20 ). Det kan därför ha spelat en nyckelroll för att skilja människor från apor.
PGC-1α är huvudregulator för mitokondriell biogenes . PGC-1α är också den primära regulatorn för leverglukoneogenes , vilket inducerar ökat genuttryck för glukoneogenis.
Fungera
PGC-1α är en transkriptionell koaktivator som reglerar generna som är involverade i energimetabolismen . Det är huvudregulator för mitokondriell biogenes . Detta protein interagerar med kärnreceptorn PPAR-γ , vilket tillåter interaktion av detta protein med flera transkriptionsfaktorer . Detta protein kan interagera med och reglera aktiviteten hos cAMP -responselementbindande protein ( CREB ) och nukleära respiratoriska faktorer (NRF) . PGC-1α ger en direkt koppling mellan yttre fysiologiska stimuli och reglering av mitokondriell biogenes, och är en viktig faktor som orsakar långsamma ryckningar snarare än snabba ryckningar av muskelfibrer .
Uthållighetsövning har visat sig aktivera PGC-1α-genen i mänsklig skelettmuskel. Motionsinducerad PGC-1α i skelettmuskulatur ökar autofagi och veckat proteinsvar .
PGC-1α-protein kan också vara involverat i att kontrollera blodtrycket, reglera cellulärt kolesterolhomoeostas och utvecklingen av fetma.
PGC-1α uppreglering av sirtuin 3 gör mitokondrier friskare.
Förordning
PGC-1α anses vara en huvudintegrator av externa signaler. Det är känt att det aktiveras av en mängd faktorer, inklusive:
- Reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS) , båda bildade endogent i cellen som biprodukter av metabolism men uppregleras under cellulär stress.
- Det induceras starkt av kall exponering, som kopplar denna miljöstimulans till adaptiv termogenes.
- Det induceras av uthållighetsträning och ny forskning har visat att PGC-1α bestämmer laktatmetabolismen , vilket förhindrar höga laktatnivåer hos uthållighetsidrottare och gör laktat som energikälla mer effektiv.
- cAMP-responselementbindande ( CREB ) proteiner, aktiverat av en ökning av cAMP efter externa cellulära signaler.
- Proteinkinas B / Akt antas nedreglera PGC-1a, men uppreglera dess nedströms effektorer, NRF1 och NRF2. Akt själv aktiveras av PIP3, ofta uppreglerat av PI3K efter G-proteinsignaler. Akt-familjen är också känd för att aktivera pro-survival-signaler samt metabolisk aktivering.
- SIRT1 binder och aktiverar PGC-1α genom deacetylering som inducerar glukoneogenes utan att påverka mitokondriell biogenes.
PGC-1α har visat sig utöva positiva återkopplingskretsar på några av dess uppströms regulatorer:
- PGC-1α ökar nivåerna Akt (PKB) och Phospho-Akt (Ser 473 och Thr 308) i muskler.
- PGC-1α leder till kalcineurinaktivering .
Akt och kalcineurin är båda aktivatorer av NF kappa B (p65). Genom deras aktivering verkar PGC-1α aktivera NF kappa B. Ökad aktivitet av NF kappa B i muskler har nyligen visats efter induktion av PGC-1α. Fyndet verkar vara kontroversiellt. Andra grupper fann att PGC-1s hämmar NF kappa B-aktivitet. Effekten visades för PGC-1 alfa och beta.
PGC-1α har också visat sig driva NAD-biosyntes till att spela en stor roll i njurskyddet vid akut njurskada.
Klinisk signifikans
Nyligen har PPARGC1A implicerats som en potentiell terapi för Parkinsons sjukdom som ger skyddande effekter på mitokondriell metabolism.
Dessutom har hjärnspecifika isoformer av PGC-1alpha nyligen identifierats som sannolikt kommer att spela en roll vid andra neurodegenerativa störningar såsom Huntingtons sjukdom och Amyotrofisk lateral skleros.
Massageterapi verkar öka mängden PGC-1α som leder till produktion av nya mitokondrier.
PGC-1α och beta har vidare implicerats i polarisering mot antiinflammatoriska M2-makrofager genom interaktion med PPARy med uppströms aktivering av STAT6. En oberoende studie bekräftade effekten av PGC-1 på polarisering av makrofager mot M2 via STAT6/PPAR gamma och visade vidare att PGC-1 hämmar proinflammatorisk cytokinproduktion.
PGC-1α har nyligen föreslagits att vara ansvarig för utsöndring av β-aminosyra-smörsyra genom att träna muskler. Effekten av β-aminoisosmörsyra i vitt fett inkluderar aktivering av termogena gener som föranleder brunning av vit fettvävnad och den därpå följande ökningen av bakgrundsmetabolismen. Därför kan p-aminoisobutyrinsyran fungera som en budbärarmolekyl av PGC-1α och förklara effekterna av PGC-1α-ökning i andra vävnader, såsom vitt fett.
PGC-1α ökar BNP-uttrycket genom att samaktivera ERRα och / eller AP1. Därefter inducerar BNP en kemokincocktail i muskelfibrer och aktiverar makrofager på ett lokalt parakrin sätt, vilket sedan kan bidra till att förbättra reparations- och regenereringspotentialen för tränade muskler.
Interaktioner
PPARGC1A har visat sig interagera med:
- CREB-bindande protein
- Östrogenrelaterad receptor alfa (ERRα), östrogenrelaterad receptor beta (ERRβ), östrogenrelaterad receptor gamma (ERRγ).
- Farnesoid X -receptor
- FBXW7
- MED1 MED12 MED14 MED17
- NRF1
- Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma
- Retinoid X -receptor alfa .
- Sköldkörtelhormonreceptor beta
ERRalpha och PGC-1α är koaktiverare av både glukokinas (GK) och SIRT3 , som binder till ett ERRE- element i GK- och SIRT3-promotorerna.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Knutti D, Kralli A (2001). "PGC-1, en mångsidig koaktivator". Trender Endocrinol. Metab . 12 (8): 360–5. doi : 10.1016/S1043-2760 (01) 00457-X . PMID 11551810 . S2CID 24230985 .
- Puigserver P, Spiegelman BM (2003). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator 1 alfa (PGC-1 alfa): transkriptionell koaktivator och metabolisk regulator" . Endokr. Rev . 24 (1): 78–90. doi : 10.1210/er.2002-0012 . PMID 12588810 .
- Soyal S, Krempler F, Oberkofler H, Patsch W (2007). "PGC-1alpha: en potent transkriptionell kofaktor involverad i patogenesen av typ 2-diabetes" . Diabetologia . 49 (7): 1477–88. doi : 10.1007/s00125-006-0268-6 . PMID 16752166 .
- Handschin C, Spiegelman BM (2007). "Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma-koaktivator 1-koaktivatorer, energihomeostas och metabolism" . Endokr. Rev . 27 (7): 728–35. doi : 10.1210/er.2006-0037 . PMID 17018837 .
externa länkar
- PPARGC1A -protein, mänskligt vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- NURSA C110
- Faktorbok PGC1A
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : Q9UBK2 (Peroxisome proliferator-active receptor gamma coactivator 1-alpha) på PDBe-KB .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .