Retinoblastomprotein - Retinoblastoma protein
Den retinoblastom-proteinet (proteinnamn förkortat pRb ; gen namn förkortat Rb , RB eller RB1 ) är en tumörundertryckande protein som är dysfunktionella i flera stora cancrar . En funktion av pRb är att förhindra överdriven celltillväxt genom att hämma cellcykelprogression tills en cell är redo att dela sig. När cellen är redo att dela, är pRb fosforyleras , inaktivera den och cellcykeln tillåts att utvecklas. Det är också en rekryterare av flera kromatinomvandlingsenzymer som metylaser och acetylaser .
pRb tillhör pocket proteinfamiljen , vars medlemmar har en ficka för funktionell bindning av andra proteiner. Skulle ett onkogent protein, såsom de som produceras av celler infekterade av högrisktyper av humant papillomvirus , binda och inaktivera pRb, kan detta leda till cancer. Den RB -genen kan ha varit ansvarig för utvecklingen av flercellighet i flera linjer i livet, inklusive djur.
Namn och genetik
Hos människor kodas proteinet av RB1- genen på kromosom 13- närmare bestämt 13q14.1-q14.2 . Om båda alleler av denna gen muteras tidigt i livet, inaktiveras proteinet och resulterar i utveckling av retinoblastomcancer , därav namnet 'pRb'. Näthinneceller slås inte av eller ersätts och utsätts för höga nivåer av mutagen UV-strålning , och därmed sker de flesta pRb-knock-outs i näthinnevävnad (men det har också dokumenterats i vissa hudcancer hos patienter från Nya Zeeland där mängden UV -strålning är betydligt högre).
Två former av retinoblastom märktes: en bilateral, familjär form och en ensidig, sporadisk form. De som drabbades av den förra hade sex gånger större risk att utveckla andra typer av cancer senare i livet. Detta betonade det faktum att muterat pRb kunde ärvas och gav stöd för tvåträffshypotesen . Detta säger att endast en fungerande allel av en tumörsuppressorgen är nödvändig för dess funktion (den muterade genen är recessiv ), och därför måste båda muteras innan cancerfenotypen visas. I den familjära formen ärvs en muterad allel tillsammans med en normal allel. I detta fall, skulle en cell bara upprätthålla en mutation i den andra RB -genen, skulle alla pRb i den cellen vara ineffektiva vid inhibering av cellcykelprogression, så att cellerna kunde dela sig okontrollerat och så småningom bli cancerösa. Eftersom en allel redan är muterad i alla andra somatiska celler, observeras den framtida förekomsten av cancer hos dessa individer med linjär kinetik. Den fungerande allelen behöver inte genomgå en mutation i sig, eftersom förlust av heterozygositet (LOH) ofta observeras i sådana tumörer.
Men i sporadisk form skulle båda alleler behöva upprätthålla en mutation innan cellen kan bli cancerös. Detta förklarar varför drabbade av sporadiskt retinoblastom inte har ökad risk för cancer senare i livet, eftersom båda allelerna fungerar i alla sina andra celler. Framtida cancerincidens i sporadiska pRb -fall observeras med polynomkinetik , inte exakt kvadratisk som förväntat eftersom den första mutationen måste uppstå genom normala mekanismer och sedan kan dupliceras av LOH för att resultera i en tumörfader .
RB1 -ortologer har också identifierats hos de flesta däggdjur för vilka fullständiga genomdata finns tillgängliga.
RB / E2F -familjeproteiner undertrycker transkription .
Struktur betecknar funktion
pRb är ett multifunktionellt protein med många bindnings- och fosforyleringsställen. Även om dess gemensamma funktion ses som bindande och undertryckande E2F -mål, är pRb sannolikt ett multifunktionellt protein eftersom det binder till minst 100 andra proteiner.
pRb har tre huvudkonstruktionskomponenter: en karboxiterminal, en "fick" -enhet och en aminoterminal. Inom varje domän finns det en mängd olika proteinbindningsställen, samt totalt 15 möjliga fosforyleringsställen. I allmänhet orsakar fosforylering låsning mellan domäner, vilket ändrar pRb: s konformation och förhindrar bindning till målproteiner. Olika platser kan fosforyleras vid olika tidpunkter, vilket ger upphov till många möjliga konformationer och sannolikt många funktioner/aktivitetsnivåer.
Cellcykelundertryckning
pRb begränsar cellens förmåga att replikera DNA genom att förhindra dess progression från G1 ( första gapfasen ) till S ( syntesfasen ) fasen i celldelningscykeln. pRb binder och hämmar E2-promotorbindande-protein-dimeriseringspartner (E2F-DP) dimerer, som är transkriptionsfaktorer i E2F- familjen som driver cellen in i S-fas. Genom att hålla E2F-DP inaktiverat behåller RB1 cellen i G1-fasen, förhindrar progression genom cellcykeln och fungerar som en tillväxtundertryckare. PRb-E2F/DP-komplexet lockar också ett histondeacetylas (HDAC) -protein till kromatinet , vilket minskar transkription av S-fasfrämjande faktorer, vilket ytterligare undertrycker DNA-syntes.
pRb dämpar proteinnivåer av kända E2F -mål
pRb har förmågan att reversibelt hämma DNA -replikation genom transkriptionell repression av DNA -replikationsfaktorer. pRb kan binda till transkriptionsfaktorer i E2F -familjen och därigenom hämma deras funktion. När pRb är kroniskt aktiverat leder det till nedreglering av de nödvändiga DNA -replikationsfaktorerna. Inom 72–96 timmar efter aktiv pRb-induktion i A2-4-celler visade alla mål-DNA-replikationsfaktorproteiner-MCM, RPA34, DBF4 , RFCp37 och RFCp140-minskade nivåer. Tillsammans med minskade nivåer fanns det en samtidig och förväntad inhibering av DNA -replikation i dessa celler. Denna process är dock reversibel. Efter inducerad knockout av pRb kunde celler som behandlats med cisplatin , ett DNA-skadligt medel, fortsätta att föröka sig utan cellcykelstopp, vilket tyder på att pRb spelar en viktig roll för att utlösa kronisk S-fasstopp som svar på genotoxisk stress.
Ett sådant exempel på E2F-reglerade gener tryckta av pRb är cyklin E och cyklin A . Båda dessa cykliner kan binda till Cdk2 och underlätta inträde i cellcykelns S -fas. Genom förtryck av uttryck av cyklin E och cyklin A kan pRb hämma G1/S -övergången .
Repressionsmekanismer för E2F
Det finns minst tre distinkta mekanismer där pRb kan undertrycka transkription av E2F-reglerade promotorer . Även om dessa mekanismer är kända är det oklart vilka som är de viktigaste för kontrollen av cellcykeln.
E2F är en familj av proteiner vars bindningsställen ofta finns i promotorregionerna i gener för cellproliferation eller progression av cellcykeln. E2F1 till E2F5 är kända för att associera med proteiner i proteinerna pRb medan E2F6 och E2F7 är oberoende av pRb. I stort delas E2F: erna in i aktivator E2F och repressor E2F, även om deras roll ibland är mer flexibel än den. Aktivatorn E2F är E2F1, E2F2 och E2F3 medan repressorn E2F är E2F4 , E2F5 och E2F6. Activator E2Fs tillsammans med E2F4 binder uteslutande till pRb. pRb kan binda till aktiveringsdomänen för aktivatorn E2F som blockerar deras aktivitet och undertrycker transkription av generna som styrs av den E2F-promotorn.
Blockering av pre-initieringskomplex montering
De förinitieringskomplexet (PIC) monterar i ett stegvis sätt på promotorn av gener för att initiera transkription. De TFIID binder till TATA-boxen för att börja hopsättningen av TFIIA , rekrytera andra transkriptionsfaktorer och komponenter som behövs i PIC. Data tyder på att pRb kan undertrycka transkription genom att både pRb rekryteras till promotorn samt har ett mål närvarande i TFIID .
Närvaron av pRb kan förändra TFIIA/IID -komplexets konformation till en mindre aktiv version med minskad bindningsaffinitet. pRb kan också direkt störa deras associering som proteiner, vilket förhindrar att TFIIA/IID bildar ett aktivt komplex.
Modifiering av kromatinstruktur
pRb fungerar som en rekryterare som möjliggör bindning av proteiner som förändrar kromatinstrukturen på platsen E2F-reglerade promotorer. Åtkomst till dessa E2F-reglerade promotorer av transkriptionella faktorer blockeras av bildandet av nukleosomer och deras ytterligare packning till kromatin. Nukleosombildning regleras av posttranslationella modifieringar av histonsvansar . Acetylering leder till störning av nukleosomstrukturen. Proteiner som kallas histonacetyltransferaser (HAT) är ansvariga för acetylering av histoner och underlättar därmed associering av transkriptionsfaktorer på DNA -promotorer. Deacetylering, å andra sidan, leder till nukleosombildning och gör det därmed svårare för transkriptionsfaktorer att sitta på promotorer. Histondeacetylaser (HDAC) är de proteiner som är ansvariga för att underlätta bildandet av nukleosomer och är därför associerade med transkriptionella repressorproteiner.
pRb interagerar med histondeacetylaserna HDAC1 och HDAC3 . pRb binder till HDAC1 i sin fickdomän i en region som är oberoende av dess E2F-bindande plats. pRb-rekrytering av histondeacetylaser leder till förtryck av gener hos E2F-reglerade promotorer på grund av nukleosombildning. Vissa gener som aktiveras under G1/S-övergången, såsom cyklin E, undertrycks av HDAC under tidig till mitten av G1-fasen. Detta antyder att HDAC-assisterad repression av cellcykelprogressionsgener är avgörande för förmågan hos pRb att stoppa celler i G1. För att ytterligare lägga till denna punkt, visas att HDAC-pRb-komplexet störs av cyklin D/Cdk4, vilka nivåer ökar och toppar under den sena G1-fasen.
Åldring inducerad av pRb
Åldring i celler är ett tillstånd där celler är metaboliskt aktiva men inte längre kan replikera. pRb är en viktig regulator för åldrande i celler och eftersom detta förhindrar spridning är åldrande en viktig antitumörmekanism. pRb kan uppta E2F-reglerade promotorer under åldrande. Till exempel detekterades pRb på cyklin A- och PCNA -promotorerna i senescenta celler.
S-fas arrestering
Celler reagerar på stress i form av DNA-skada, aktiverade onkogener eller sub-par växande förhållanden, och kan komma in i ett åldrande-liknande tillstånd som kallas "för tidig åldrande". Detta gör att cellen kan förhindra ytterligare replikering under perioder med skadat DNA eller allmänna ogynnsamma förhållanden. DNA -skada i en cell kan inducera pRb -aktivering. pRb: s roll för att undertrycka transkriptionen av cellcykelprogressionsgener leder till S -fasstopp som förhindrar replikering av skadat DNA.
Aktivering och inaktivering
När det är dags för en cell att gå in i S-fas fosforylerar komplex av cyklinberoende kinaser (CDK) och cykliner pRb, vilket gör att E2F-DP kan dissociera från pRb och bli aktiv. När E2F är fritt aktiverar det faktorer som cykliner (t.ex. cyklin E och cyklin A), som driver cellen genom cellcykeln genom att aktivera cyklinberoende kinaser, och en molekyl som kallas prolifererande cellkärnantigen, eller PCNA , vilket påskyndar DNA-replikation och reparation genom att hjälpa till att binda polymeras till DNA.
Inaktivering
Sedan 1990 -talet var pRb känt för att vara inaktiverat via fosforylering. Fram till dess var den rådande modellen att Cyclin D-Cdk 4/6 successivt fosforylerade det från dess fosforylerade till sitt hyperfosforylerade tillstånd (14+ fosforyleringar). Det visade sig dock nyligen att pRb endast existerar i tre tillstånd: fosforylerat, monofosforylerat och hyperfosforylerat. Var och en har en unik cellulär funktion.
Före utvecklingen av 2D IEF kunde endast hyperfosforylerat pRb särskiljas från alla andra former, dvs oposforylerat pRb liknade monofosforylerat pRb på immunoblott. Eftersom pRb antingen var i sitt aktiva "hypofosforylerade" tillstånd eller inaktiva "hyperfosforylerade" tillstånd. Men med 2D IEF är det nu känt att pRb är fosforylerat i G0-celler och monofosforylerat i tidiga G1-celler, före hyperfosforylering efter restriktionspunkten i sen G1.
pRb monofosforylering
När en cell kommer in i G1 fosforylerar Cyclin D-Cdk4/6 pRb vid ett enda fosforyleringsställe. Ingen progressiv fosforylering inträffar eftersom när HFF-celler utsattes för ihållande cyklin D-Cdk4/6-aktivitet (och till och med avreglerad aktivitet) i tidig G1, upptäcktes endast monofosforylerad pRb. Vidare bekräftade triple knockout, p16 addition och Cdk 4/6 inhibitor additions experiment att Cyclin D-Cdk 4/6 är den enda fosforylator av pRb.
Under tidigt G1 existerar monofosforylerat pRb som 14 olika isoformer (15: e fosforyleringsstället är inte bevarat i primater där experimenten utfördes). Tillsammans representerar dessa isoformer det "hypofosforylerade" aktiva pRb-tillståndet som man trodde fanns. Varje isoform har olika preferenser att associera med olika exogena uttryckta E2F.
En ny rapport visade att monofosforylering styr pRb: s associering med andra proteiner och genererar funktionella distinkta former av pRb. Alla olika monofosforylerade pRb-isoformer hämmar E2F-transkriptionellt program och kan stoppa celler i G1-fas. Viktigare är att olika monofosforylerade former av pRb har distinkta transkriptionsutgångar som sträcker sig bortom E2F-regleringen.
Hyperfosforylering
Efter att en cell passerat restriktionspunkten hyperfosforylerar Cyclin E-Cdk 2 alla monofosforylerade isoformer. Medan den exakta mekanismen är okänd, är en hypotes att bindning till C-ändänden öppnar fackunderenheten, vilket ger tillgång till alla fosforyleringsplatser. Denna process är hysterisk och irreversibel, och man tror att ackumulering av monofosforylerat pRb inducerar processen. Det bistabila, switch -liknande beteendet hos pRb kan således modelleras som en bifurcationspunkt:
Kontroll av pRb -funktion genom fosforylering
Förekomst av icke-fosforylerat pRb driver cellcykelutgång och upprätthåller åldrande. Vid slutet av mitos defosforylerar PP1 hyperfosforylerat pRb direkt till dess fosforylerade tillstånd. Vidare, när cykling av C2C12-myoblastceller differentierades (genom att placeras i ett differentieringsmedium), var endast fosforylerat pRb närvarande. Dessutom hade dessa celler en markant minskad tillväxthastighet och koncentration av DNA -replikationsfaktorer (vilket tyder på G0 -stopp).
Denna funktion av fosforylerat pRb ger upphov till en hypotes om bristen på cellcykelkontroll i cancerceller: Deregulering av Cyclin D-Cdk 4/6 fosforylerar fosforylerat pRb i senescenta celler till monofosforylerat pRb, vilket får dem att komma in G1. Mekanismen för omkopplaren för aktivering av Cyclin E är inte känd, men en hypotes är att det är en metabolisk sensor. Monofosforylerat pRb inducerar en ökning av ämnesomsättningen, så ackumulering av monofosforylerad pRb i tidigare G0-celler orsakar sedan hyperfosforylering och mitotiskt inträde. Eftersom eventuellt icke-fosforylerat pRb omedelbart fosforyleras kan cellen då inte lämna cellcykeln, vilket resulterar i kontinuerlig delning.
DNA-skada på G0-celler aktiverar Cyclin D-Cdk 4/6, vilket resulterar i monofosforylering av icke-fosforylerat pRb. Sedan orsakar aktivt monofosforylerat pRb undertryckande av E2F-riktade gener specifikt. Därför tros monofosforylerat pRb spela en aktiv roll i DNA-skadesvar, så att E2F-genrepression inträffar tills skadan är fixerad och cellen kan passera restriktionspunkten. Som en sidnot bör upptäckten att skador orsakar Cyclin D - Cdk 4/6 aktivering även i G0 -celler komma ihåg när patienter behandlas med både DNA -skadlig kemoterapi och Cyclin D - Cdk 4/6 -hämmare.
Aktivering
Under M-till-G1-övergången defosforyleras sedan progressivt pRb av PP1 och återgår till sitt tillväxtundertryckande hypofosforylerade tillstånd.
pRb-familjens proteiner är komponenter i DREAM-komplexet som består av DP, E2F4/5, RB-liknande (p130/p107) och MuvB (Lin9: Lin37: Lin52: RbAbP4: Lin54). DREAM-komplexet monteras i Go/G1 och upprätthåller stillhet genom att samlas vid promotorerna för> 800 cellcykelgener och förmedla transkriptionell repression. Montering av DREAM kräver DYRK1A (Ser/Thr kinas) beroende fosforylering av MuvB -kärnkomponenten, Lin52 vid Serine28. Denna mekanism är avgörande för rekrytering av p130/p107 till MuvB -kärnan och därmed DREAM -montering.
Konsekvenser av pRb -förlust
Konsekvenser av förlust av pRb -funktion är beroende av celltyp och cellcykelstatus, eftersom pRb: s tumörundertryckande roll förändras beroende på cellens tillstånd och nuvarande identitet.
I G0 -vilande stamceller föreslås pRb för att upprätthålla G0 -arrestering även om mekanismen förblir i stort sett okänd. Förlust av pRb leder till utträde från stillhet och en ökning av antalet celler utan förlust av cellförnyelsekapacitet. I cyklande stamceller spelar pRb en roll vid G1-, S- och G2 -kontrollpunkterna och främjar differentiering. I differentierade celler, som utgör majoriteten av cellerna i kroppen och antas vara i irreversibel G0, upprätthåller pRb både arrestering och differentiering.
Förlust av pRb uppvisar därför flera olika svar inom olika celler som i slutändan alla kan resultera i cancerfenotyper. För cancerinitiering kan förlust av pRb orsaka cellcykelåterinträde i både vilande och post-mitotiska differentierade celler genom dedifferentiering. Vid cancerprogression minskar förlust av pRb differentieringspotentialen för cyklande celler, ökar kromosomal instabilitet, förhindrar induktion av cellulär åldrande, främjar angiogenes och ökar metastatisk potential.
Även om de flesta cancerformer är beroende av glykolys för energiproduktion ( Warburg -effekt ), tenderar cancer på grund av förlust av pRb att uppreglera oxidativ fosforylering . Den ökade oxidativa fosforyleringen kan öka stamness , metastaser och (när tillräckligt med syre finns) cellulär energi för anabolism .
In vivo är det fortfarande inte helt klart hur och vilka celltyper cancern initieras med enbart förlust av pRb, men det är klart att pRb -vägen förändras i ett stort antal mänskliga cancerformer. [110] Hos möss är förlust av pRb tillräcklig för att initiera tumörer i hypofysen och sköldkörteln, och initieringsmekanismer för denna hyperplasi undersöks för närvarande.
Icke-kanoniska roller
Den klassiska synen på pRb: s roll som tumörsuppressor och cellcykelregulator utvecklades genom forskning som undersökte mekanismer för interaktioner med E2F -familjemedlemsproteiner. Ändå avslöjar mer data som genererats från biokemiska experiment och kliniska prövningar andra funktioner av pRb i cellen som inte är relaterade (eller indirekt relaterade) till tumörundertryckning.
Funktionellt hyperfosforylerat pRb
I prolifererande celler är vissa pRb -konformationer (när RxL -motiv om de binds av proteinfosfatas 1 eller när det är acetylerat eller metylerat) resistenta mot CDK -fosforylering och bibehåller annan funktion under cellcykelprogressionen, vilket tyder på att inte alla pRb i cellen är avsedda att skydda G1/S -övergången.
Studier har också visat att hyperfosforylerat pRb specifikt kan binda E2F1 och bilda stabila komplex under hela cellcykeln för att utföra unika outforskade funktioner, en överraskande kontrast från den klassiska synen på att pRb frigör E2F -faktorer vid fosforylering.
Sammanfattningsvis dyker många nya fynd om pRb: s resistens mot CDK -fosforylering upp i pRb -forskning och belyser nya roller av pRb bortom cellcykelreglering.
Genomstabilitet
pRb kan lokaliseras till ställen för DNA-avbrott under reparationsprocessen och hjälpa till vid icke-homolog slutanslutning och homolog rekombination genom komplexbildning med E2F1. Väl vid pauserna kan pRb rekrytera regulatorer av kromatinstruktur såsom DNA -helikastransskriptionsaktivatorn BRG1. pRb har visat sig också kunna rekrytera proteinkomplex som kondensin och kohesin för att hjälpa till med strukturellt underhåll av kromatin.
Sådana fynd tyder på att förutom dess tumörundertryckande roll med E2F, distribueras pRb också genom genomet för att underlätta viktiga processer för genomunderhåll, såsom DNA-brytreparation, DNA-replikation, kromosomkondensation och heterokromatinbildning.
Reglering av metabolism
pRb har också varit inblandat i reglering av metabolism genom interaktioner med komponenter i cellulära metaboliska vägar. RB1 -mutationer kan orsaka förändringar i metabolism, inklusive minskad mitokondriell andning, minskad aktivitet i elektrontransportkedjan och förändringar i flödet av glukos och/eller glutamin. Särskilda former av pRb har befunnits lokalisera till det yttre mitokondriella membranet och interagerar direkt med Bax för att främja apoptos.
Som läkemedelsmål
pRb -återaktivering
Medan frekvensen av förändringar av RB-genen är avsevärd för många mänskliga cancertyper, inklusive lungor, matstrupen och levern, har förändringar i upp-ångregulatoriska komponenter av pRb såsom CDK4 och CDK6 varit huvudmålen för potentiella läkemedel för behandling av cancer med dysreglering i RB -vägen. Detta fokus har resulterat i den senaste utvecklingen och FDA -kliniskt godkännande av tre CDK4/6 -hämmare med små molekyler (Palbociclib (IBRANCE, Pfizer Inc. 2015), Ribociclib (KISQUALI, Novartis. 2017) och Abemaciclib (VERZENIO, Eli Lilly. 2017) ) för behandling av specifika bröstcancerundertyper. Men nyligen genomförda kliniska studier med begränsad effekt, hög toxicitet och förvärvad resistens hos dessa hämmare tyder på behovet av att ytterligare belysa mekanismer som påverkar CDK4/6 -aktiviteten samt utforska andra potentiella mål nedströms i pRb -vägen för att återaktivera pRb: s tumörundertryckande funktioner. Behandling av cancer med CDK4/6 -hämmare beror på närvaron av pRb i cellen för terapeutisk effekt, vilket begränsar deras användning endast till cancer där RB inte muteras och pRb -proteinnivåer inte är signifikant utarmade.
Direkt pRb -reaktivering hos människor har inte uppnåtts. I murina modeller har emellertid nya genetiska metoder möjliggjort in vivo pRb -reaktiveringsförsök. pRb-förlust inducerad hos möss med onkogena KRAS-drivna tumörer av lungadenokarcinom förnekar kravet på MAPK-signalförstärkning för progression till karcinom och främjar förlust av släktengagemang samt påskyndar förvärvet av metastatisk kompetens. Återaktivering av pRb i dessa möss räddar tumörerna mot ett mindre metastatiskt tillstånd, men stoppar inte tumörtillväxten helt på grund av en föreslagen omkoppling av MAPK-vägssignalering, som undertrycker pRb genom en CDK-beroende mekanism.
Pro-apoptotiska effekter av pRb-förlust
Förutom att försöka återaktivera tumörundertryckande funktion av pRb, är ett annat distinkt tillvägagångssätt för att behandla dysreglerade pRb-vägcancer att dra nytta av vissa cellulära konsekvenser som orsakas av pRb-förlust. Det har visat sig att E2F stimulerar uttryck av pro-apoptotiska gener utöver G1/S-övergångsgener, men cancerceller har utvecklat defensiva signalvägar som skyddar sig från döden genom avreglerad E2F-aktivitet. Utveckling av hämmare av dessa skyddsvägar kan således vara en syntetiskt dödlig metod för att döda cancerceller med överaktiv E2F.
Dessutom har det visat sig att den pro-apoptotiska aktiviteten för p53 begränsas av pRb-vägen, så att tumörceller som saknar pRb blir känsliga för p53-medierad celldöd. Detta öppnar dörren till forskning om föreningar som kan aktivera p53 -aktivitet i dessa cancerceller och inducera apoptos och minska cellproliferation.
Regeneration
Medan förlusten av en tumörsuppressor, såsom pRb som leder till okontrollerad cellproliferation, är skadlig i samband med cancer, kan det vara fördelaktigt att tömma eller hämma undertryckande funktioner av pRb i samband med cellulär regenerering. Att skörda proliferativa förmågor hos celler som induceras till ett kontrollerat "cancerliknande" tillstånd kan hjälpa till att reparera skadade vävnader och fördröja åldrande fenotyper. Denna idé återstår att undersökas noggrant som en potentiell cellskada och behandling mot åldrande.
Cochlea
Retinoblastomproteinet är involverat i tillväxten och utvecklingen av däggdjurs hårceller i hörselsnäckan , och verkar vara relaterade till cellernas oförmåga att återhämta sig. Embryonala hårceller kräver pRb, bland andra viktiga proteiner, för att lämna cellcykeln och sluta dela sig, vilket möjliggör mognad av hörselsystemet. När däggdjur av vildtyp har nått vuxen ålder blir deras cochlea hårceller oförmögna att sprida sig. I studier där genen för pRb raderas i möss cochlea, fortsätter hårceller att föröka sig i tidig vuxen ålder. Även om detta kan verka som en positiv utveckling, tenderar pRb-knockdown-möss att utveckla allvarlig hörselnedsättning på grund av degenerering av Cortis organ . Av denna anledning verkar pRb vara avgörande för att fullfölja utvecklingen av däggdjurs hårceller och hålla dem vid liv. Det är dock klart att hårceller utan pRb har förmågan att föröka sig, varför pRb är känt som en tumörsuppressor . Att tillfälligt och exakt stänga av pRb hos vuxna däggdjur med skadade hårceller kan leda till förökning och därför framgångsrik regenerering . Undertryckande funktion av retinoblastomproteinet i vuxna råttssnäckan har visat sig orsaka proliferation av stödjande celler och hårceller . pRb kan nedregleras genom att aktivera den soniska igelkottsvägen , som fosforylerar proteinerna och minskar gentranskriptionen.
Neuroner
Att störa pRb -uttryck in vitro, antingen genom genradering eller knockdown av pRb -kort störande RNA , får dendriter att förgrena sig längre. Dessutom reser Schwann -celler , som ger viktigt stöd för neurons överlevnad, med neuriterna och sträcker sig längre än normalt. Inhiberingen av pRb stöder den fortsatta tillväxten av nervceller.
Interaktioner
pRb är känt för att interagera med mer än 300 proteiner, av vilka några är listade nedan:
- Abl gen
- Androgenreceptor
- Apoptos-antagoniserande transkriptionsfaktor
- ARID4A
- Aryl -kolvätereceptor
- BRCA1
- BRF1
- C-jun
- C-Raf
- CDK9
- CUTL1
- Cyclin A1
- Cyclin D1
- Cyclin T2
- DNMT1
- E2F1
- E2F2 ,
- E4F1
- EID1
- ENC1
- FRK
- HBP1
- HDAC1
- HDAC3
- Histondeacetylas 2
- Insulin
- JARID1A
- Stort tumörantigen
- LIN9
- MCM7
- MORF4L1
- MRFAP1 ,
- MyoD
- NCOA6
- PA2G4
- Peroxisomproliferatoraktiverad receptor gamma
- PIK3R3
- Plasminogenaktivatorinhibitor-2
- Polymeras (DNA -riktat), alfa 1
- PRDM2
- PRKRA
- Prohibitin
- Promyelocytiskt leukemiprotein
- RBBP4
- RBBP7
- RBBP8
- RBBP9
- SNAPC1
- SKP2
- SNAPC3
- SNW1
- SUV39H1
- TAF1
- THOC1
- TRAP1
- TRIP11
- UBTF
- USP4 .
Upptäckt
Flera metoder för att detektera RB1 -genmutationerna har utvecklats, inklusive en metod som kan detektera stora deletioner som korrelerar med retinoblastom i avancerat stadium.
Se även
- p53 - involverad i DNA -reparationsstödfunktionen för pRb
- Transkriptionskoregulator
- Retinoblastom
Referenser
Vidare läsning
- Momand J, Wu HH, Dasgupta G (januari 2000). "MDM2-huvudregulator för p53-tumörsuppressorproteinet". Gene . 242 (1–2): 15–29. doi : 10.1016/S0378-1119 (99) 00487-4 . PMID 10721693 .
- Zheng L, Lee WH (2003). "Retinoblastom tumörsuppressor och genomstabilitet". Framsteg i cancerforskningsvolym 85 . Framsteg inom cancerforskning. 85 . s. 13–50. doi : 10.1016/S0065-230X (02) 85002-3 . ISBN 978-0-12-006685-8. PMID 12374284 .
- Classon M, Harlow E (december 2002). "Retinoblastom tumörsuppressor vid utveckling och cancer". Naturrecensioner. Cancer . 2 (12): 910–7. doi : 10.1038/nrc950 . PMID 12459729 . S2CID 22937378 .
- Lai H, Ma F, Lai S (januari 2003). "Identifiering av den nya rollen för pRB vid ögoncancer". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (1): 121–7. doi : 10.1002/jcb.10283 . PMID 12461781 . S2CID 34538683 .
- Simin K, Wu H, Lu L, Pinkel D, Albertson D, Cardiff RD, Van Dyke T (februari 2004). "pRb -inaktivering i bröstceller avslöjar vanliga mekanismer för tumörinitiering och progression i divergerande epitel" . PLOS Biologi . 2 (2): E22. doi : 10.1371/journal.pbio.0020022 . PMC 340938 . PMID 14966529 .
- Lohmann DR, Gallie BL (augusti 2004). "Retinoblastom: omprövning av modellprototypen för ärftlig cancer". American Journal of Medical Genetics. Del C, seminarier i medicinsk genetik . 129C (1): 23–8. doi : 10.1002/ajmg.c.30024 . PMID 15264269 . S2CID 41922148 .
- Clemo NK, Arhel NJ, Barnes JD, Baker J, Moorghen M, Packham GK, et al. (Augusti 2005). "Retinoblastomproteinets (Rb) roll i kärnlokaliseringen av BAG-1: konsekvenser för kolorektal tumörcellsöverlevnad". Biokemiska samhällstransaktioner . 33 (Pt 4): 676–8. doi : 10.1042/BST0330676 . PMID 16042572 .
- Rodríguez-Cruz M, del Prado M, Salcedo M (2006). "[Genomiskt retinoblastomperspektiv: implikationer av tumörsuppressor [ sic ] gen RB1]". Revista de Investigacion Clinica . 57 (4): 572–81. PMID 16315642 .
- Knudsen ES, Knudsen KE (juli 2006). "Retinoblastom tumörsuppressor: där cancer möter cellcykeln". Experimentell biologi och medicin . 231 (7): 1271–81. doi : 10.1177/153537020623100713 . PMID 16816134 . S2CID 29078799 .
externa länkar
- RB1+protein,+människa vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Retinoblastom+gener vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW -post om Retinoblastoma
- Retinoblastom genetik
- Drosophila Retinoblastoma -familjeprotein - Den interaktiva flugan
- Drosophila Retinoblastoma -familjeprotein 2 - Den interaktiva flugan
- Evolutionära homologer Proteiner från familjen Retinoblastoma - Den interaktiva flugan
- Det finns ett diagram över pRb-E2F-interaktioner här .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine , som är offentligt .