Histon - Histone

Inom biologin är histoner mycket basiska proteiner som förekommer i lysin- och argininrester som finns i eukaryota cellkärnor . De fungerar som spolar runt vilka DNA vindar för att skapa strukturella enheter som kallas nukleosomer . Nukleosomer är i sin tur inslagna i 30- nanometer fibrer som bildar tätt packat kromatin . Histoner förhindrar att DNA trasslar ihop och skyddar det från DNA -skador . Dessutom spelar histoner viktiga roller i genreglering och DNA -replikation . Utan histoner skulle avrullat DNA i kromosomer vara mycket långt. Till exempel har varje mänsklig cell cirka 1,8 meter DNA om den är helt utsträckt, men när den lindas om histoner reduceras denna längd till cirka 90 mikrometer (0,09 mm) kromatinfibrer med 30 nm diameter.

Det finns fem familjer av histoner som betecknas H1/H5 (linkerhistoner), H2, H3 och H4 (kärnhistoner). Nukleosomkärnan består av två H2A-H2B- dimerer och en H3-H4- tetramer . Den täta omslagen av DNA runt histoner är till stor del ett resultat av elektrostatisk attraktion mellan de positivt laddade histonerna och negativt laddade fosfatskelettet i DNA.

Histoner kan modifieras kemiskt genom verkan av enzymer för att reglera gentranskription. Den vanligaste modifieringen är metylering av arginin- eller lysinrester eller acetylering av lysin. Metylering kan påverka hur andra proteiner som transkriptionsfaktorer interagerar med nukleosomerna. Lysinacetylering eliminerar en positiv laddning på lysin och försvagar därigenom den elektrostatiska attraktionen mellan histon och DNA vilket resulterar i partiell avlindning av DNA vilket gör det mer tillgängligt för genuttryck.

Klasser och varianter

Fem stora familjer av histoner finns: H1/H5 , H2A , H2B , H3 och H4 . Histoner H2A, H2B, H3 och H4 är kända som kärnhistonerna, medan histoner H1/H5 är kända som länkarhistoner.

Kärnhistonerna finns alla som dimerer , som är liknande genom att de alla har histonvikdomänen: tre alfa -helixer länkade med två slingor. Det är denna spiralformade struktur som möjliggör interaktion mellan distinkta dimerer, särskilt i huvud-svans-mode (även kallat handskakningsmotiv). De resulterande fyra distinkta dimererna kommer sedan samman för att bilda en oktamerisk nukleosomkärna , cirka 63 Ångström i diameter (en magnetventil (DNA) -liknande partikel). Runt 146 baspar (bp) DNA lindas runt denna kärnpartikel 1,65 gånger i en vänsterhänt super-spiralformad sväng för att ge en partikel på cirka 100 ångström över. Länkaren histon H1 binder nukleosomen vid DNA: s in- och utträde och låser på så sätt DNA: t på plats och möjliggör bildning av struktur av högre ordning. Den mest grundläggande sådan bildning är 10 nm fiber eller pärlor på en strängkonformation. Detta involverar inslagning av DNA runt nukleosomer med cirka 50 baspar DNA som separerar varje par av nukleosomer (även kallat linker -DNA ). Strukturer av högre ordning inkluderar 30 nm fiber (bildar en oregelbunden sicksack) och 100 nm fiber, dessa är strukturerna som finns i normala celler. Under mitos och meios samlas de kondenserade kromosomerna genom interaktioner mellan nukleosomer och andra reglerande proteiner.

Histoner är uppdelade i kanoniska replikationsberoende histoner som uttrycks under S-fasen av cellcykeln och replikationsoberoende histon varianter , uttryckt under hela cellcykeln. Hos djur grupperas gener som kodar för kanoniska histoner typiskt längs kromosomen, saknar introner och använder en stamslingstruktur vid 3' -änden istället för en polyA -svans . Gener som kodar för histonvarianter är vanligtvis inte grupperade, har introner och deras mRNA regleras med polyA -svansar. Komplexa flercelliga organismer har vanligtvis ett högre antal histonvarianter som ger en mängd olika funktioner. Nyligen samlas data om rollerna för olika histonvarianter som belyser de funktionella länkarna mellan varianter och den känsliga regleringen av organismens utveckling. Histonvarianter från olika organismer, deras klassificering och variantspecifika funktioner finns i "HistoneDB 2.0 - Variants" -databasen.

Följande är en lista över humana histonproteiner:

Superfamilj	Familj	Underfamilj	Medlemmar
Linker	H1	H1F	H1F0 , H1FNT , H1FOO , H1FX
		H1H1	HIST1H1A , HIST1H1B , HIST1H1C , HIST1H1D , HIST1H1E , HIST1H1T
Kärna	H2A	H2AF	H2AFB1 , H2AFB2 , H2AFB3 , H2AFJ , H2AFV , H2AFX , H2AFY , H2AFY2 , H2AFZ
		H2A1	HIST1H2AA , HIST1H2AB , HIST1H2AC , HIST1H2AD , HIST1H2AE , HIST1H2AG , HIST1H2AI , HIST1H2AJ , HIST1H2AK , HIST1H2AL , HIST1H2AM
		H2A2	HIST2H2AA3 , HIST2H2AC
	H2B	H2BF	H2BFM , H2BFS , H2BFWT
		H2B1	HIST1H2BA , HIST1H2BB , HIST1H2BC , HIST1H2BD , HIST1H2BE , HIST1H2BF , HIST1H2BG , HIST1H2BH , HIST1H2BI , HIST1H2BJ , HIST1H2BK , HIST1H2BL , HIST1H2BM , HIST1H2BN , HIST1H2BO
		H2B2	HIST2H2BE
	H3	H3A1	HIST1H3A , HIST1H3B , HIST1H3C , HIST1H3D , HIST1H3E , HIST1H3F , HIST1H3G , HIST1H3H , HIST1H3I , HIST1H3J
		H3A2	HIST2H3C
		H3A3	HIST3H3
	H4	H41	HIST1H4A , HIST1H4B , HIST1H4C , HIST1H4D , HIST1H4E , HIST1H4F , HIST1H4G , HIST1H4H , HIST1H4I , HIST1H4J , HIST1H4K , HIST1H4L
		H44	HIST4H4

Strukturera

Den nukleosomen kärnan bildas av två H2A-H2B dimerer och en H3-H4 tetramer, som bildar två nästan symmetriska halvor av tertiär struktur ( C2 symmetri, en makromolekyl är en spegelbild av den andra). H2A-H2B-dimererna och H3-H4-tetrameren visar också pseudodyadsymmetri. De fyra "kärnhistorierna" (H2A, H2B, H3 och H4) är relativt lika i struktur och är mycket bevarade genom evolutionen , alla med ett " helix turn helix turn helix" -motiv (DNA-bindande proteinmotiv som känner igen specifik DNA-sekvens) . De delar också funktionen med långa 'svansar' i ena änden av aminosyrestrukturen - detta är platsen för posttranslationell modifiering (se nedan).

Archaeal histon innehåller bara en H3-H4-liknande dimer struktur gjord av samma protein. Sådana dimeriska strukturer kan staplas till en hög superhelix ("hypernukleosom") på vilken DNA spolar på ett sätt som liknar nukleosomspolar. Endast några archaeal histoner har svansar.

Avståndet mellan spolarna runt vilka eukaryota celler lindar sitt DNA har fastställts till att sträcka sig från 59 till 70 Å.

Sammantaget gör histoner fem typer av interaktioner med DNA:

• Saltbryggor och vätebindningar mellan sidokedjor av basiska aminosyror (särskilt lysin och arginin ) och fosfatoxygener på DNA
• Helix-dipoler bildar alfa-helixer i H2B, H3 och H4 orsakar att en netto positiv laddning ackumuleras vid interaktionspunkten med negativt laddade fosfatgrupper på DNA
• Vätebindningar mellan DNA -ryggraden och amidgruppen på histonproteins huvudkedja
• Icke -polära interaktioner mellan histon- och deoxiribosockret på DNA
• Ospecifika mindre spårinsättningar av H3 och H2B N-terminalen svansar in i två mindre spår vardera på DNA-molekylen

Histonernas mycket grundläggande natur, bortsett från att underlätta DNA-histoninteraktioner, bidrar till deras vattenlöslighet.

Histoner är föremål för post-translationell modifiering av enzymer främst på deras N-terminala svansar, men också i deras globulära domäner. Sådana modifieringar inkluderar metylering , citrullinering , acetylering , fosforylering , SUMOylering , ubiquitination och ADP-ribosylering . Detta påverkar deras funktion av genreglering.

I allmänhet har gener som är aktiva mindre bunden histon, medan inaktiva gener är starkt associerade med histoner under interfas . Det verkar också som att histonens struktur har bevarats evolutionärt , eftersom eventuella skadliga mutationer skulle vara allvarligt felanpassade. Alla histoner har en mycket positivt laddad N-terminal med många lysin- och argininrester .

Evolution och artfördelning

Kärnhistoner finns i kärnorna i eukaryota celler och i de flesta Archaeal phyla, men inte i bakterier . Länkarhistonerna har emellertid homologer i bakterier. De encelliga algerna som kallas dinoflagellater antogs tidigare vara de enda eukaryoter som helt saknar histoner, men senare studier visade att deras DNA fortfarande kodar för histongener. Till skillnad från kärnhistonerna finns lysinrika linkerhiston (H1) proteiner i bakterier, annars kända som nukleoprotein HC1/HC2.

Det har föreslagits att histonproteiner evolutionärt är relaterade till den spiralformade delen av den utökade AAA+ ATPase-domänen, C-domänen och till den N-terminala substratigenkänningsdomänen för Clp/Hsp100-proteiner. Trots skillnaderna i deras topologi delar dessa tre veck ett homologt helix-strand-helix (HSH) motiv.

Arkeiska histoner kan mycket väl likna de evolutionära föregångarna till eukaryota histoner. Vidare kan nukleosom (kärna) histoner ha utvecklats från ribosomala proteiner ( RPS6 / RPS15 ) som de delar mycket gemensamt med, både som korta och basiska proteiner. Histonproteiner är bland de mest konserverade proteinerna i eukaryoter och betonar deras viktiga roll i kärnans biologi. Däremot använder mogna spermieceller i stor utsträckning protaminer för att förpacka sitt genomiska DNA, troligen för att detta gör att de kan uppnå ett ännu högre förpackningsförhållande.

Det finns några variantformer i några av de stora klasserna. De delar aminosyrasekvenshomologi och kärnstrukturell likhet med en specifik klass av stora histoner men har också en egen egenskap som skiljer sig från de stora histonerna. Dessa mindre histoner utför vanligtvis specifika funktioner för kromatinmetabolismen. Till exempel är histon H3-liknande CENPA associerat med endast centromereregionen av kromosomen. Histon H2A -variant H2A.Z är associerad med promotorer för aktivt transkriberade gener och är också involverad i förebyggande av spridning av tyst heterokromatin . Dessutom har H2A.Z roller i kromatin för genomstabilitet. En annan H2A-variant H2A.X fosforyleras vid S139 i regioner runt dubbelsträngade avbrott och markerar regionen som genomgår DNA-reparation . Histon H3.3 är associerat med kroppen av aktivt transkriberade gener.

Fungera

Komprimerande DNA -strängar

Histoner fungerar som spolar runt vilka DNA vindar. Detta möjliggör komprimering som är nödvändig för att passa de stora genomerna för eukaryoter inuti cellkärnor: den komprimerade molekylen är 40 000 gånger kortare än en uppackad molekyl.

Kromatinreglering

Histoner genomgår posttranslationella modifieringar som förändrar deras interaktion med DNA och kärnproteiner. H3- och H4 -histonerna har långa svansar som sticker ut från nukleosomen , som kan modifieras kovalent på flera ställen. Modifieringar av svansen inkluderar metylering , acetylering , fosforylering , ubiquitination , SUMOylering , citrullination och ADP-ribosylering. Kärnan i histonerna H2A och H2B kan också modifieras. Kombinationer av modifieringar tros utgöra en kod, den så kallade " histonkoden ". Histonmodifieringar verkar i olika biologiska processer som genreglering , DNA -reparation , kromosomkondensation ( mitos ) och spermatogenes ( meios ).

Den vanliga nomenklaturen för histonändringar är:

• Namnet på histonen (t.ex. H3)
• Aminosyraförkortningen med en bokstav (t.ex. K för lysin ) och aminosyrapositionen i proteinet
• Modifieringstypen (Me: metyl , P: fosfat , Ac: acetyl , Ub: ubiquitin )
• Antalet ändringar (endast Me är känt för att förekomma i mer än en kopia per rest. 1, 2 eller 3 är mono-, di- eller tri-metylering)

Så H3K4me1 betecknar monometyleringen av den fjärde återstoden (ett lysin) från början (dvs N-terminalen ) av H3-proteinet.

Exempel på histonmodifieringar i transkriptionell reglering

Typ av ändring	Histon
	H3K4	H3K9	H3K14	H3K27	H3K79	H3K36	H4K20	H2BK5	H2BK20
mono- metylering	aktivering	aktivering		aktivering	aktivering		aktivering	aktivering
di-metylering		undertryckande		undertryckande	aktivering
tri-metylering	aktivering	undertryckande		undertryckande	aktivering, förtryck	aktivering		undertryckande
acetylering	aktivering	aktivering	aktivering	aktivering					aktivering

Modifiering

En enorm katalog över histonmodifieringar har beskrivits, men en funktionell förståelse för de flesta saknas fortfarande. Sammantaget tror man att histonmodifieringar kan ligga till grund för en histonkod , varvid kombinationer av histonmodifieringar har specifika betydelser. De flesta funktionella data gäller emellertid individuella framstående histonmodifieringar som är biokemiskt mottagliga för detaljerade studier.

Kemi

Lysinmetylering

Tillsatsen av en, två eller många metylgrupper till lysin har liten effekt på histonets kemi; metylering lämnar lysinets laddning intakt och lägger till ett minimalt antal atomer så steriska interaktioner påverkas mestadels. Proteiner som innehåller Tudor-, krom- eller PHD-domäner kan emellertid bland annat känna igen lysinmetylering med utsökt känslighet och differentiera mono-, di- och tri-metyllysin, i den utsträckning att för vissa lysiner (t.ex.: H4K20) mono, di och tri -metylering verkar ha olika betydelser. På grund av detta tenderar lysinmetylering att vara ett mycket informativt märke och dominerar de kända histonmodifieringsfunktionerna.

Glutamin serotonylering

Nyligen har det visats att tillsatsen av en serotonergrupp till position 5 glutamin i H3 sker i serotonerga celler såsom neuroner. Detta är en del av differentieringen av de serotonerga cellerna. Denna post-translationella modifiering sker i samband med H3K4me3-modifieringen. Serotonyleringen förstärker bindningen av den allmänna transkriptionsfaktorn TFIID till TATA -rutan .

Argininmetylering

Det som sagts ovan om kemin för lysinmetylering gäller också för argininmetylering, och vissa proteindomäner - t.ex. Tudor -domäner - kan vara specifika för metylarginin istället för metyllysin. Arginin är känt för att vara mono- eller di-metylerat, och metylering kan vara symmetrisk eller asymmetrisk, eventuellt med olika betydelser.

Arginin citrullination

Enzymer som kallas peptidylarginin -deiminaser (PAD) hydrolyserar imingruppen av argininer och fäster en ketogrupp, så att det finns en mindre positiv laddning på aminosyraresten. Denna process har varit involverad i aktiveringen av genuttryck genom att göra de modifierade histonerna mindre tätt bundna till DNA och därmed göra kromatinet mer tillgängligt. PAD kan också ge motsatt effekt genom att avlägsna eller hämma mono-metylering av argininrester på histoner och därmed motverka den positiva effekten argininmetylering har på transkriptionell aktivitet.

Lysinacetylering

Tillsats av en acetylgrupp har en stor kemisk effekt på lysin eftersom det neutraliserar den positiva laddningen. Detta minskar elektrostatisk attraktion mellan histonen och den negativt laddade DNA -ryggraden, vilket lossnar kromatinstrukturen; högacetylerade histoner bildar mer tillgängligt kromatin och tenderar att associeras med aktiv transkription. Lysinacetylering verkar vara mindre exakt i betydelse än metylering, genom att histonacetyltransferaser tenderar att verka på mer än ett lysin; förmodligen återspeglar detta behovet av att ändra flera lysiner för att ha en signifikant effekt på kromatinstrukturen. Modifieringen inkluderar H3K27ac .

Serin/treonin/tyrosinfosforylering

Tillsats av en negativt laddad fosfatgrupp kan leda till stora förändringar i proteinstrukturen, vilket leder till fosforyleringens välkarakteriserade roll för att kontrollera proteinfunktionen. Det är inte klart vilka strukturella konsekvenser histonfosforylering har, men histonfosforylering har tydliga funktioner som en posttranslationell modifiering, och bindningsdomäner som BRCT har karakteriserats.

Effekter på transkription

De flesta välstuderade histonmodifieringarna är inblandade i kontrollen av transkription.

Aktivt transkriberade gener

Två histonmodifieringar är särskilt förknippade med aktiv transkription:

Trimetylering av H3 lysin 4 (H3K4me3)

Denna trimetylering sker vid promotorn för aktiva gener och utförs av COMPASS -komplexet . Trots bevarandet av denna komplexa och histonmodifiering från jäst till däggdjur är det inte helt klart vilken roll denna modifiering spelar. Det är emellertid ett utmärkt kännetecken för aktiva promotorer och nivån för denna histonmodifiering vid genens promotor är i stort sett korrelerad med transkriptionell aktivitet av genen. Bildandet av detta märke är knutet till transkription på ett ganska invecklat sätt: tidigt i transkriptionen av en gen genomgår RNA -polymeras II en övergång från initiering till 'förlängning' , markerad av en förändring av fosforyleringstillstånden för RNA -polymeras II C terminal domän (CTD) . Samma enzym som fosforylerar CTD fosforylerar också Rad6 -komplexet, vilket i sin tur lägger till ett ubiquitinmärke till H2B K123 (K120 hos däggdjur). H2BK123Ub förekommer i hela transkriberade regioner, men detta märke krävs för att COMPASS ska trimetylera H3K4 vid promotorer.

Trimetylering av H3 lysin 36 ( H3K36me3 )

Denna trimetylering sker i kroppen av aktiva gener och deponeras av metyltransferas Set2. Detta protein associerar med förlängning av RNA -polymeras II och H3K36Me3 indikerar aktivt transkriberade gener. H3K36Me3 känns igen av Rpd3 -histondeacetylaskomplexet, vilket tar bort acetylmodifieringar från omgivande histoner, ökar kromatinkomprimeringen och undertrycker falsk transkription. Ökad kromatinkomprimering förhindrar transkriptionsfaktorer från att komma åt DNA och minskar sannolikheten för att nya transkriptionshändelser startas i genens kropp. Denna process hjälper därför till att säkerställa att transkription inte avbryts.

Förtryckta gener

Tre histonmodifieringar är särskilt associerade med undertryckta gener:

Trimetylering av H3 lysin 27 (H3K27me3)

Denna histonmodifiering deponeras av polycomb -komplexet PRC2. Det är en tydlig markör för genrepression och är troligtvis bunden av andra proteiner för att utöva en repressiv funktion. Ett annat polycomb -komplex, PRC1, kan binda H3K27me3 och lägger till histonmodifieringen H2AK119Ub som hjälper kromatinkomprimering. Baserat på dessa data verkar det som att PRC1 rekryteras genom PRC2: s verkan, men senaste studier visar att PRC1 rekryteras till samma platser i frånvaro av PRC2.

Di och tri-metylering av H3 lysin 9 (H3K9me2/3)

H3K9me2/3 är en väl karakteriserad markör för heterokromatin och är därför starkt associerad med genrepression. Bildningen av heterokromatin har bäst studerats i jästen Schizosaccharomyces pombe , där den initieras genom rekrytering av RNA-inducerad transkriptionell silencing (RITS) -komplex till dubbelsträngade RNA producerade från centromera upprepningar. RITS rekryterar Clr4 histonmetyltransferas som avsätter H3K9me2/3. Denna process kallas histonmetylering . H3K9Me2/3 fungerar som ett bindningsställe för rekrytering av Swi6 ( heterokromatinprotein 1 eller HP1, en annan klassisk heterokromatinmarkör) som i sin tur rekryterar ytterligare repressiva aktiviteter inklusive histonmodifierare såsom histondeacetylaser och histonmetyltransferaser .

Trimetylering av H4 lysin 20 ( H4K20me 3)

Denna modifiering är tätt associerad med heterokromatin, även om dess funktionella betydelse fortfarande är oklar. Detta märke placeras av Suv4-20h metyltransferas, som åtminstone delvis rekryteras av heterokromatinprotein 1 .

Tvåvärda promotorer

Analys av histonmodifieringar i embryonala stamceller (och andra stamceller) avslöjade många genpromotorer som bär både H3K4Me3 och H3K27Me3 , med andra ord visar dessa promotorer både aktiverande och undertryckande märken samtidigt. Denna speciella kombination av modifieringar markerar gener som är redo för transkription; de krävs inte i stamceller, men krävs snabbt efter differentiering till vissa släktlinjer. När cellen börjar differentieras löses dessa tvåvärda promotorer till antingen aktiva eller repressiva tillstånd beroende på den valda härstamningen.

Andra funktioner

DNA -skada

Märkning av DNA -skador är en viktig funktion för histonmodifieringar. Det skyddar också DNA från att förstöras av ultraviolett solstrålning.

Fosforylering av H2AX vid serin 139 (γH2AX)

Fosforylerad H2AX (även känd som gamma H2AX) är en markör för DNA dubbelsträngsavbrott och utgör en del av svaret på DNA -skada . H2AX fosforyleras tidigt efter detektion av DNA dubbelsträngsbrott och bildar en domän som sträcker sig många kilobaser på vardera sidan av skadan. Gamma H2AX fungerar som en bindningsplats för proteinet MDC1, som i sin tur rekryterar viktiga DNA -reparationsproteiner (detta komplexa ämne granskas väl i) och som sådan utgör gamma H2AX en viktig del av maskinen som garanterar genomstabilitet.

Acetylering av H3 lysin 56 (H3K56Ac)

H3K56Acx krävs för genomstabilitet. H3K56 acetyleras av p300/Rtt109 -komplexet, men deacetyleras snabbt runt platser med DNA -skada. H3K56 -acetylering krävs också för att stabilisera stoppade replikationsgafflar och förhindra att farliga replikationsgafflar kollapsar. Även om däggdjur i allmänhet använder sig av histonmodifieringar mycket mer än mikroorganismer, finns en viktig roll för H3K56Ac i DNA -replikation endast i svampar, och detta har blivit ett mål för utveckling av antibiotika.

DNA -reparation

Trimetylering av H3 lysin 36 (H3K36me3)

H3K36me3 har förmågan att rekrytera MSH2-MSH6 (hMutSα) -komplexet i DNA-felanpassningsreparationsvägen . Konsekvent ackumuleras regioner i det mänskliga genomet med höga nivåer av H3K36me3 mindre somatiska mutationer på grund av felaktigt reparationsaktivitet .

Kromosomkondens

Fosforylering av H3 vid serin 10 (fosfo-H3S10)

Det mitotiska kinas Aurora B fosforylerar histon H3 vid serin 10, vilket utlöser en kaskad av förändringar som förmedlar mitotisk kromosomkondens. Kondenserade kromosomer fläckar därför mycket starkt för detta märke, men H3S10 -fosforylering finns också på vissa kromosomställen utanför mitos, till exempel i pericentriskt heterokromatin av celler under G2. H3S10-fosforylering har också kopplats till DNA-skada orsakad av R-loop- bildning på högtranskriberade platser.

Fosforylering H2B vid serin 10/14 (fosfo-H2BS10/14)

Fosforylering av H2B vid serin 10 (jäst) eller serin 14 (däggdjur) är också kopplad till kromatinkondensation, men för det mycket olika syftet att förmedla kromosomkondens under apoptos. Detta märke är inte bara en senverkande åskådare vid apoptos eftersom jästbärande mutationer av denna rest är resistenta mot väteperoxidinducerad apoptotisk celldöd.

Missbruk

Epigenetiska modifieringar av histonsvansar i specifika områden i hjärnan är av central betydelse vid missbruk. När särskilda epigenetiska förändringar inträffar tycks de vara långvariga "molekylära ärr" som kan bero på att missbruk kvarstår.

Cigarettrökare (cirka 15% av den amerikanska befolkningen) är vanligtvis beroende av nikotin . Efter 7 dagars nikotinbehandling av möss ökades acetyleringen av både histon H3 och histon H4 vid FosB -promotorn i kärnans accumbens i hjärnan, vilket orsakade 61% ökning av FosB -uttryck. Detta skulle också öka uttryck av skarv variant Delta FosB . I nucleus accumbens av hjärnan, Delta FosB fungerar som en "sustained molekylär omkopplare" och "huvudstyr protein" i utvecklingen av en addiction .

Cirka 7% av den amerikanska befolkningen är beroende av alkohol . Hos råttor som exponerats för alkohol i upp till 5 dagar var det en ökning av histon 3 lysin 9 -acetylering i pronociceptinpromotorn i hjärnans amygdala -komplex. Denna acetylering är ett aktiveringsmärke för pronociceptin. Nociceptin/nociceptin opioidreceptorsystemet är involverat i förstärkning eller konditionering av alkohol.

Metamfetaminberoende förekommer hos cirka 0,2% av den amerikanska befolkningen. Kronisk användning av metamfetamin orsakar metylering av lysinet i position 4 i histon 3 beläget vid promotorerna för c-fos och CC-kemokinreceptor 2 (ccr2) gener, vilket aktiverar dessa gener i nucleus accumbens (NAc). c-fos är välkänt för att vara viktigt vid beroende . Den CCR2 -genen är också viktigt i missbruk, eftersom mutationsinaktivering av denna gen försämrar missbruk.

Syntes

Det första steget i kromatinstrukturduplikering är syntesen av histonproteiner: H1, H2A, H2B, H3, H4. Dessa proteiner syntetiseras under S -fasen i cellcykeln. Det finns olika mekanismer som bidrar till ökningen av histonsyntes.

Jäst

Jäst bär en eller två kopior av varje histongen, som inte är grupperade utan snarare spridda genom kromosomer. Histongentranskription kontrolleras av flera genreglerande proteiner, såsom transkriptionsfaktorer som binder till histonpromotorregioner. I spirande jäst är kandidatgenen för aktivering av histongenexpression SBF. SBF är en transkriptionsfaktor som aktiveras i sen G1 -fas, när den dissocierar från sin repressor Whi5 . Detta inträffar när Whi5 fosforyleras av Cdc8 som är en G1/S Cdk. Undertryckning av histongenexpression utanför S -faser är beroende av Hir -proteiner som bildar inaktiv kromatinstruktur vid histongenernas plats, vilket gör att transkriptionella aktivatorer blockeras.

Metazoan

I metazoaner beror ökningen av histonsynteshastigheten på ökningen i bearbetningen av pre-mRNA till dess mogna form samt minskning av mRNA-nedbrytning; detta resulterar i en ökning av aktivt mRNA för translation av histonproteiner. Mekanismen för mRNA-aktivering har visat sig vara avlägsnande av ett segment av 3'-änden av mRNA-strängen och är beroende av associering med stam-loop-bindande protein ( SLBP ). SLBP stabiliserar också histon -mRNA under S -fas genom att blockera nedbrytning av 3'hExo -nukleaset. SLBP-nivåer styrs av cellcykelproteiner, vilket får SLBP att ackumuleras när celler kommer in i S-fasen och bryts ned när celler lämnar S-fasen. SLBP markeras för nedbrytning genom fosforylering vid två treoninrester med cyklinberoende kinaser, möjligen cyklin A/ cdk2, i slutet av S -fasen. Metazoaner har också flera kopior av histongener sammanslagna på kromosomer som är lokaliserade i strukturer som kallas Cajal-kroppar, bestämt av genomomfattande analys av kromosomkonformation (4C-Seq).

Länk mellan cellcykelkontroll och syntes

Kärnprotein Ataxia-Telangiectasia (NPAT), även känt som kärnproteinkoaktivator för histontranskription, är en transkriptionsfaktor som aktiverar histongentranskription på kromosomer 1 och 6 i humana celler. NPAT är också ett substrat för cyklin E-Cdk2, vilket krävs för övergången mellan G1-fas och S-fas. NPAT aktiverar histongenexpression först efter att det har fosforylerats av G1/S-Cdk-cyklin E-Cdk2 i tidig S-fas. Detta visar en viktig reglerande länk mellan cellcykelkontroll och histonsyntes.

Historia

Histoner upptäcktes 1884 av Albrecht Kossel . Ordet "histon" härstammar från slutet av 1800 -talet och härstammar från det tyska ordet "Histon" , ett ord i sig av osäkert ursprung, kanske från forngrekiska ἵστημι (hístēmi, "ställ dig ") eller ἱστός (histós, "vävstol") ).

I början av 1960 -talet, innan typerna av histoner var kända och innan histoner var kända för att vara mycket bevarade över taxonomiskt olika organismer, började James F. Bonner och hans medarbetare en studie av dessa proteiner som var kända för att vara tätt associerade med DNA i kärnan i högre organismer. Bonner och hans postdoktor Ru Chih C. Huang visade att isolerat kromatin inte skulle stödja RNA -transkription i provröret, men om histonerna extraherades från kromatinet kunde RNA transkriberas från det återstående DNA: t. Deras papper blev en citatsklassiker. Paul T'so och James Bonner hade sammankallat en världskongress om histonkemi och biologi 1964, där det blev klart att det inte fanns någon enighet om antalet histonarter och att ingen visste hur de skulle jämföra när de isolerades från olika organismer. Bonner och hans medarbetare utvecklade sedan metoder för att separera varje typ av histon, renade individuella histoner, jämförde aminosyrasammansättningar i samma histon från olika organismer och jämförde aminosyrasekvenser av samma histon från olika organismer i samarbete med Emil Smith från UCLA. Till exempel fann de att Histone IV -sekvensen var mycket bevarad mellan ärtor och kalvtymus. Men deras arbete med de biokemiska egenskaperna hos enskilda histoner avslöjade inte hur histonerna interagerade med varandra eller med DNA som de var tätt bundna till.

Även på 1960 -talet hade Vincent Allfrey och Alfred Mirsky , utifrån sina analyser av histoner, föreslagit att acetylering och metylering av histoner skulle kunna ge en transkriptionell kontrollmekanism, men hade inte tillgång till den typ av detaljerad analys som senare utredare kunde utföra för att visa hur en sådan reglering kan vara gen-specifik. Fram till början av 1990-talet avfärdades histoner av de flesta som inert förpackningsmaterial för eukaryot nukleärt DNA, en vy baserad delvis på modellerna av Mark Ptashne och andra, som trodde att transkription aktiverades av protein-DNA och protein-protein-interaktioner på i stort sett nakna DNA -mallar, som är fallet med bakterier.

Under 1980 -talet visade Yahli Lorch och Roger Kornberg att en nukleosom på en kärnpromotor förhindrar initiering av transkription in vitro, och Michael Grunstein visade att histoner undertrycker transkription in vivo, vilket leder till idén om nukleosomen som en generell genrepressor. Lindring från förtryck antas innebära både histonmodifiering och verkan av kromatin-ombyggande komplex. Vincent Allfrey och Alfred Mirsky hade tidigare föreslagit en roll för histonmodifiering vid transkriptionell aktivering, betraktad som en molekylär manifestation av epigenetik. Michael Grunstein och David Allis fann stöd för detta förslag i betydelsen av histonacetylering för transkription i jäst och aktiviteten hos transkriptionell aktivator Gcn5 som ett histonacetyltransferas.

Upptäckten av H5 -histonen verkar gå tillbaka till 1970 -talet, och det anses nu vara en isoform av Histone H1 .

Se även

Referenser

externa länkar

• HistoneDB 2.0 - Databas över histoner och varianter på NCBI
• Kromatin, Histones & Cathepsin ; PMAP Proteolyskartan -animering