Cancer stamceller - Cancer stem cell

Figur 1: Stamcellsspecifika och konventionella cancerterapier

Cancerstamceller ( CSC ) är cancerceller (som finns i tumörer eller hematologiska cancerformer ) som har egenskaper associerade med normala stamceller , specifikt förmågan att ge upphov till alla celltyper som finns i ett visst cancerprov. CSC är därför tumörframkallande (tumörbildande), kanske i kontrast till andra icke-tumorigena cancerceller. CSC kan generera tumörer genom stamcellsprocesserna för självförnyelse och differentiering till flera celltyper. Sådana celler antas fortsätta i tumörer som en distinkt population och orsaka återfall och metastaser genom att ge upphov till nya tumörer. Därför ger utveckling av specifika terapier riktade mot CSC: s hopp om förbättrad överlevnad och livskvalitet för cancerpatienter, särskilt för patienter med metastatisk sjukdom .

Befintliga cancerbehandlingar har mest utvecklats baserat på djurmodeller , där terapier som kan främja tumorkrympning ansågs vara effektiva. Djur ger dock inte en komplett modell av mänsklig sjukdom. I synnerhet hos möss, vars livslängd inte överstiger två år, är tumöråterfall svårt att studera.

Effekten av cancerbehandlingar mäts i de inledande stadierna av testningen ofta av ablationsfraktionen av tumörmassa ( fraktionell död ). Eftersom CSC: er utgör en liten andel av tumören, kanske detta inte nödvändigtvis väljer läkemedel som verkar specifikt på stamcellerna. Teorin tyder på att konventionella kemoterapier dödar differentierade eller differentierande celler, som utgör huvuddelen av tumören men inte genererar nya celler. En befolkning av CSC, som gav upphov till det, kan förbli orörd och orsaka återfall.

Cancer stamceller identifierades först av John Dick vid akut myeloid leukemi i slutet av 1990 -talet. Sedan början av 2000 -talet har de varit ett intensivt fokus på cancerforskning . Själva termen myntades i ett mycket citerat papper 2001 av biologerna Tannishtha Reya , Sean J. Morrison , Michael F. Clarke och Irving Weissman .

Tumörförökningsmodeller

I olika tumör subtyper, celler inom tumörpopulationen uppvisar funktionell heterogenitet och tumörer bildas från celler med olika proliferativa och differentieringskapacitet. Denna funktionella heterogenitet bland cancerceller har lett till skapandet av flera förökningsmodeller för att ta hänsyn till heterogenitet och skillnader i tumörregenereringskapacitet: cancerstamcellen (CSC) och stokastisk modell. Vissa perspektiv hävdar dock att denna gränsdragning är artificiell, eftersom båda processerna fungerar på komplementära sätt när det gäller faktiska tumörpopulationer. Det är viktigt att observera att medan den friska människans esofagusepitel uppvisar den proliferativa bördan av ett stokastiskt delande basalt epitel. Vid övergången till det precancerösa Barretts esofagusepitel uppträder dock ett litet dedikerat stamcellfack som stöder proliferation av epitelet samtidigt som bevis för ett stokastiskt delande fack som bidrar till underhåll av vävnaden försvinner. Därför, åtminstone för vissa neoplastiska vävnader, upprätthåller och förstorar dedikerade stamcellfack storleken på det transformerade facket

Figur 2: En normal cellulär hierarki bestående av stamceller vid toppen, som genererar vanliga och mer begränsade stamceller och slutligen de mogna celltyperna som utgör särskilda vävnader.
Figur 3 . I cancerstamcellen (CSC) -modellen är det bara CSC: erna som har förmågan att generera en tumör, baserat på deras självförnyande egenskaper och proliferativa potential.

Cancer stamcellsmodell

Cancerstamcellsmodellen, även känd som den hierarkiska modellen föreslår att tumörer är hierarkiskt organiserade (CSCs som ligger vid spetsen (fig. 3).) Inom tumörernas cancerpopulation finns det cancerstamceller (CSC) som är tumorigena celler och skiljer sig biologiskt från andra subpopulationer De har två avgörande egenskaper: deras långsiktiga förmåga att förnya sig själv och deras förmåga att differentieras till avkomma som är icke-tumörgeniskt men som fortfarande bidrar till tumörens tillväxt. Denna modell tyder på att endast vissa delpopulationer av cancerstamceller har förmågan att driva cancerframstegen, vilket innebär att det finns specifika (inneboende) egenskaper som kan identifieras och sedan riktas för att förstöra en tumör på lång sikt utan att behöva slåss mot hela tumören.

Stokastisk modell

För att en cell ska bli cancerös måste den genomgå ett betydande antal ändringar av dess DNA -sekvens. Denna cellmodell föreslår att dessa mutationer kan uppstå för vilken cell som helst i kroppen som leder till cancer. I huvudsak föreslår denna teori att alla celler har förmågan att vara tumörgeniska, vilket gör att alla tumörceller är ekvipotenta med förmågan att själv förnya eller differentiera, vilket leder till tumörheterogenitet medan andra kan differentieras till icke-CSC-celler Cellens potential kan påverkas av oförutsedda genetiska eller epigenetiska faktorer, vilket resulterar i fenotypiskt olika celler i både de tumorigena och icke-tumorigena cellerna som komponerar tumören. Enligt den "stokastiska modellen" (eller "klonal utvecklingsmodell") kan varje cancercell i en tumör få förmågan att självförnya och differentiera sig till de många och heterogena linjer av cancerceller som äventyrar en tumör

Dessa mutationer kan successivt ackumuleras och förbättra cellernas motstånd och kondition som gör att de kan utkonkurrera andra tumörceller, mer känd som den somatiska utvecklingsmodellen . Den klonala utvecklingsmodellen, som förekommer i både CSC -modellen och den stokastiska modellen, postulerar att mutanta tumörceller med en tillväxtfördel överträffar andra. Celler i den dominerande befolkningen har en liknande potential för initiering av tumörtillväxt. (Fig. 4).

Figur 4: I den klonala utvecklingsmodellen har alla odifferentierade celler liknande möjligheter att byta till en tumorigen cell.

Dessa två modeller utesluter inte varandra, eftersom CSC själva genomgår klonal utveckling. Således kan de sekundära mer dominerande CSC: erna uppstå om en mutation ger mer aggressiva egenskaper (fig. 5).

Knyter ihop CSC och stokastiska modeller

En studie 2014 hävdar att klyftan mellan dessa två kontroversiella modeller kan överbryggas genom att tillhandahålla en alternativ förklaring till tumörheterogenitet. De visar en modell som innehåller aspekter av både Stokastiska och CSC -modellerna. De undersökte cancerstamcellens plasticitet där cancerstamceller kan övergå mellan icke-cancerstamceller (Non-CSC) och CSC via in situ som stöder en mer stokastisk modell. Men förekomsten av både biologiskt distinkta icke-CSC- och CSC-populationer stöder en mer CSC-modell, vilket föreslår att båda modellerna kan spela en viktig roll för tumörheterogenitet.

Figur 5 : Båda tumörmodellerna kan spela en roll i underhållet av en tumör. Initialt säkerställs tumörtillväxt med en specifik CSC (CSC1). Med tumörprogression kan en annan CSC (CSC 2) uppstå på grund av det klonala urvalet . Utvecklingen av en ny mer aggressiv CSC kan bero på förvärv av en ytterligare mutation eller epigenetisk modifiering .

Cancer -stamcellsimmunologimodellen

Denna modell tyder på att immunologiska egenskaper kan vara viktiga för att förstå tumörgenes och heterogenitet. Som sådan kan CSCs vara mycket sällsynta i vissa tumörer, men vissa forskare fann att en stor andel av tumörceller kan initiera tumörer om de transplanteras till svårt immunkompromitterade möss och ifrågasatte därmed relevansen av sällsynta CSC. Både stamceller och CSC har emellertid unika immunologiska egenskaper som gör dem mycket resistenta mot immunövervakning. Således kan endast CSC: er kunna frö tumörer hos patienter med funktionell immunövervakning, och immunprivilegier kan vara ett viktigt kriterium för att identifiera CSC. Vidare föreslår modellen att CSC: er initialt kan vara beroende av stamcellsnischer, och CSC: er kan fungera där som en reservoar där mutationer kan ackumuleras under decennier obegränsat av immunsystemet. Kliniskt öppna tumörer kan växa om: A) CSC förlorar sitt beroende av nischfaktorer (mindre differentierade tumörer), B) deras avkomma av mycket proliferativa, men initialt immunogena normala tumörceller utvecklas för att undkomma immunövervakning eller C) immunsystemet kan förlora sin tumörundertryckande kapacitet, t.ex. på grund av åldrande.

Debatt

Förekomsten av CSC är under debatt, eftersom många studier inte hittade några celler med sina specifika egenskaper. Cancerceller måste kunna kontinuerligt sprida sig och förnya sig själv för att behålla de många mutationer som krävs för cancerframkallande och för att upprätthålla tillväxten av en tumör, eftersom differentierade celler (begränsade av Hayflick Limit ) inte kan dela sig på obestämd tid. För terapeutiskt övervägande, om de flesta tumörceller är utrustade med stamcellsegenskaper, är riktning mot tumörstorlek direkt en giltig strategi. Om CSC är en liten minoritet kan det vara mer effektivt att rikta dem. En annan debatt är över ursprunget till CSCs - vare sig från dysreglering av normala stamceller eller från en mer specialiserad befolkning som förvärvat förmågan att själv förnya (som är relaterad till frågan om stamcells plasticitet ). Förvirrande för denna debatt är upptäckten att många cancerceller visar en fenotypisk plasticitet under terapeutisk utmaning, vilket förändrar deras transkriptomer till ett mer stamliknande tillstånd för att undvika förstörelse.

Bevis

Det första avgörande beviset för CSC kom 1997. Bonnet och Dick isolerade en subpopulation av leukemiceller som uttryckte ytmarkör CD34 , men inte CD38 . Författarna konstaterade att subpopulationen CD34 + / CD38 - kan initiera tumörer i NOD / SCID -möss som histologiskt liknade givaren. Det första beviset på en fast tumörcancerstamliknande cell följde 2002 med upptäckten av en klonogen, sfärbildande cell isolerad och karakteriserad från vuxna mänskliga hjärngliom . Mänskliga kortikala glialtumörer innehåller neurala stamliknande celler som uttrycker astrogliala och neuronala markörer in vitro . Cancer stamceller isolerade från vuxna mänskliga gliom visade sig inducera tumörer som liknade föräldertumören när de ympades i intrakraniella nakna musmodeller.

I cancerforskningsexperiment injiceras ibland tumörceller i ett försöksdjur för att etablera en tumör. Sjukdomsutvecklingen följs sedan i tid och nya läkemedel kan testas för deras effektivitet. Tumörbildning kräver att tusentals eller tiotusentals celler introduceras. Klassiskt förklarades detta av dålig metodik (dvs tumörcellerna förlorar sin livskraft under överföringen) eller den kritiska betydelsen av mikromiljön, de speciella biokemiska omgivningarna hos de injicerade cellerna. Anhängare av CSC -paradigmet hävdar att endast en liten del av de injicerade cellerna, CSC, har potential att generera en tumör. Vid human akut myeloisk leukemi är frekvensen av dessa celler mindre än 1 av 10 000.

Ytterligare bevis kommer från histologi . Många tumörer är heterogena och innehåller flera celltyper som är infödda till värdorganet. Tumör heterogenitet bibehålls vanligtvis av tumörmetastaser . Detta tyder på att cellen som producerade dem hade kapacitet att generera flera celltyper, ett klassiskt kännetecken för stamceller .

Förekomsten av leukemi -stamceller föranledde forskning om andra cancerformer. CSC har nyligen identifierats i flera fasta tumörer, inklusive:

  • Hjärna
  • Bröst
  • Kolon
  • Äggstock
  • Bukspottkörteln
  • Prostata
  • Melanom
  • Multipelt myelom
  • Icke-melanom hudcancer

Mekaniska och matematiska modeller

När väl vägarna till cancer är hypotetiserade är det möjligt att utveckla förutsägbara matematiska modeller, t.ex. baserat på cellfackmetoden . Till exempel kan tillväxten av onormala celler betecknas med specifika mutationssannolikheter. En sådan modell förutsade att upprepad förolämpning av mogna celler ökar bildandet av onormala avkommor och risken för cancer. Den kliniska effekten av sådana modeller förblir oetablerad.

Ursprung

Figur 6: Hierarkisk organisation av en tumör enligt CSC -modellen

Ursprunget till CSC är ett aktivt forskningsområde. Svaret kan bero på tumörtyp och fenotyp . Hittills har hypotesen om att tumörer härrör från en enda "ursprungscell" inte påvisats med hjälp av cancerstamcellsmodellen. Detta beror på att cancerstamceller inte finns i tumörer i slutstadiet.

Ursprungshypoteser inkluderar mutanter i utvecklande stam- eller stamceller, mutanter i vuxna stamceller eller vuxna stamceller och mutanta, differentierade celler som förvärvar stamliknande attribut. Dessa teorier fokuserar ofta på en tumörs "ursprungscell".

Hypoteser

Stamcellsmutation

"Mutationen i stamcells -nischpopulationer under utveckling" hävdar att dessa utvecklande stampopulationer muteras och sedan reproduceras så att mutationen delas av många ättlingar. Dessa dotterceller är mycket närmare att bli tumörer och deras antal ökar risken för en cancermutation.

Vuxna stamceller

En annan teori förknippar vuxna stamceller (ASC) med tumörbildning. Detta är oftast förknippat med vävnader med hög cellomsättning (t.ex. hud eller tarm ). I dessa vävnader är ASC kandidater på grund av deras frekventa celldelningar (jämfört med de flesta ASC) i samband med ASC: s långa livslängd. Denna kombination skapar den perfekta uppsättningen omständigheter för mutationer att ackumuleras: mutationsackumulering är den primära faktorn som driver cancerinitiering . Bevis visar att föreningen representerar ett faktiskt fenomen, även om specifika cancerformer har kopplats till en specifik orsak.

Avdifferentiering

Avdifferentiering av muterade celler kan skapa stamcellliknande egenskaper, vilket tyder på att vilken cell som helst kan bli en cancerstamcell. Med andra ord genomgår helt differentierad cell mutationer eller extracellulära signaler som driver den tillbaka till ett stamliknande tillstånd. Detta koncept har visats senast i prostatacancermodeller , varigenom celler som genomgår androgenberövande terapi tycks övergående förändra deras transkriptom till det hos en neural crest stamliknande cell, med de invasiva och multipotenta egenskaperna hos denna klass av stamliknande celler.

Hierarki

Begreppet tumörhierarki hävdar att en tumör är en heterogen population av mutanta celler, som alla delar några mutationer, men varierar i specifik fenotyp . En tumör är värd för flera typer av stamceller, en optimal för den specifika miljön och andra mindre framgångsrika linjer. Dessa sekundära linjer kan vara mer framgångsrika i andra miljöer, så att tumören kan anpassa sig, inklusive anpassning till terapeutiskt ingrepp. Om det är korrekt påverkar detta koncept cancerstamcellsspecifika behandlingsregimer. En sådan hierarki skulle komplicera försök att identifiera ursprunget.

Identifiering

CSC, som nu rapporteras i de flesta mänskliga tumörer, identifieras och berikas vanligtvis med hjälp av strategier för att identifiera normala stamceller som är liknande i studier. Dessa förfaranden inkluderar fluorescensaktiverad cellsortering (FACS), med antikroppar riktade mot markytor på markytan och funktionella tillvägagångssätt inklusive sidpopulationanalys eller Aldefluor-analys. Det CSC-berikade resultatet implanteras sedan, vid olika doser, i immunsvaga möss för att bedöma dess tumörutvecklingskapacitet. Denna in vivo -analys kallas en begränsande utspädningsanalys. Tumörcellundermängderna som kan initiera tumörutveckling vid låga celltal testas vidare för självförnyelsekapacitet i seriella tumörstudier.

CSC kan också identifieras genom utflöde av införlivade Hoechst- färgämnen via multiresistens (MDR) och ATP-bindande kassett (ABC) -transportörer .

En annan metod är sfärbildande analyser. Många normala stamceller som hematopoetiska eller stamceller från vävnader , under speciella odlingsförhållanden, bildar tredimensionella sfärer som kan differentieras. Precis som med normala stamceller har CSC: erna isolerade från hjärntumörer eller prostatatumörer också förmågan att bilda ankaroberoende sfärer.

Under de senaste åren har det kommit genetiska metoder för att identifiera cancerstamceller hos experimentella gnagare. I sådana studier, efter induktion av cancer (vanligtvis genom applicering av mutagener), aktiveras en genetisk kassett som resulterar i uttryck av en lätt identifierbar markör, till exempel grönt fluorescerande protein (GFP). Detta övervinner begränsningarna av traditionella tillvägagångssätt (t.ex. den klassiska Bromodeoxyuridine (BrdU) märkningstekniken har använts för att identifiera långsamma celler i djur) eftersom genetiska tillvägagångssätt är cellcykeloberoende och kan användas för in vivo pulsjaktmärkning för att identifiera vilande /långsamma celler. Denna strategi, till exempel, var avgörande för att identifiera det så kallade Lgr5+ -facket som ett cancerstamcellfack i levercancer och visa dess potential som ett livskraftigt terapeutiskt mål.

Heterogenitet (markörer)

CSCs heterogenitet är en pool av differentierade och odifferentierade tumörceller som fylls på av celler som har både tumör- och stamcellliknande egenskaper och har fenotypisk och metabolisk heterogenitet inuti den enda tumörmassan. Det finns två teorier för att förklara CSC: s fenotypiska och metaboliska heterogenitet; klonal variation och cancer stamcellsteori. Medan tidigare teori dikterar rollen som genetisk, epigenetisk och mikromiljö där tumörceller finns för att förvärva odifferentierade tumorigena egenskaper. Den senare teorin fokuserar mer på de maligna egenskaper som förvärvats av stamceller där dessa odifferentierade och starkt tumorigena stamceller återbefolkar den differentierade tumörmassan.

CSC har identifierats i olika fasta tumörer . Vanligtvis används markörer som är specifika för normala stamceller för att isolera CSC från fasta och hematologiska tumörer. Markörer som oftast används för CSC -isolering inkluderar: CD133 (även känd som PROM1 ), CD44 , ALDH1A1 , CD34 , CD24 och EpCAM ( epitelcelladhesionsmolekyl , även känd som epitelspecifikt antigen, ESA ).

CD133 (prominin 1) är ett glykoprotein med fem transmembrandomäner uttryckt på CD34 + stam- och stamceller , i endotelprekursorer och fosterneurala stamceller . Det har detekterats med hjälp av dess glykosylerade epitop, känd som AC133.

EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, ESA, TROP1) är hemofil Ca 2+ -beroende celladhesionsmolekyl uttryckt på den basolaterala ytan av de flesta epitelceller .

CD90 (THY1) är ett glykosylfosfatidylinositol glykoprotein förankrad i plasmamembranet och involverade i signaltransduktion . Det kan också förmedla vidhäftning mellan tymocyter och tymiskt stroma.

CD44 (PGP1) är en vidhäftningsmolekyl som har pleiotropa roller vid cellsignalering, migration och homing. Den har flera isoformer, inklusive CD44H, som uppvisar hög affinitet för hyaluronat och CD44V som har metastatiska egenskaper.

CD24 (HSA) är en glykosylerad glykosylfosfatidylinositol-förankrad vidhäftningsmolekyl, som har samstimulerande roll i B- och T-celler .

CD200 (OX-2) är ett membran- glykoprotein av typ 1 , som levererar en hämmande signal till immunceller inklusive T-celler, naturliga mördarceller och makrofager .

ALDH är en allestädes närvarande aldehyddehydrogenasfamilj av enzymer, som katalyserar oxidationen av aromatiska aldehyder till karboxylsyror . Det har till exempel en roll vid omvandling av retinol till retinsyra , vilket är viktigt för överlevnad.

Den första fasta maligniteten från vilken CSC isolerades och identifierades var bröstcancer och de är de mest intensivt studerade. Bröst CSC har berikats i CD44 + CD24 -/låg , SP och ALDH + subpopulationer. Bröst -CSC är tydligen fenotypiskt olika. CSC -marköruttryck i bröstcancerceller är uppenbarligen heterogent och bröst -CSC -populationer varierar mellan tumörer. Både CD44 + CD24 - och CD44 + CD24 + cellpopulationer är tumörinitierande celler; CSC är dock högst berikade med markörprofilen CD44 + CD49f hi CD133/2 hi .

CSC har rapporterats i många hjärntumörer. Stamliknande tumörceller har identifierats med användning av cellytmarkörer inklusive CD133, SSEA-1 (scenspecifikt embryonalt antigen-1), EGFR och CD44. Användningen av CD133 för identifiering av hjärntumör stam-liknande celler kan vara problematiskt eftersom tumorogena celler finns i både CD133 + och CD133 - celler i vissa gliom och vissa CD133 + hjärntumörceller kan inte ha tumör initiera kapacitet.

CSC rapporterades vid humant tjocktarmscancer . För deras identifiering användes cellytmarkörer såsom CD133, CD44 och ABCB5 , funktionell analys inklusive klonal analys och Aldefluor -analys. Att använda CD133 som en positiv markör för kolon -CSC genererade motstridiga resultat. AC133 -epitopen, men inte CD133 -proteinet, uttrycks specifikt i CSC i tjocktarmen och dess uttryck går förlorad vid differentiering. Dessutom förbättrar CD44 + tjocktarmscancerceller och ytterligare subfraktionering av CD44 + EpCAM + cellpopulation med CD166 framgången för tumörentransplantationer.

Flera CSC har rapporterats i prostata , lungor och många andra organ, inklusive lever , bukspottkörtel , njure eller äggstockar . I prostatacancer , har de tumör initierande celler identifierats i CD44 + cellunderuppsättning som CD44 + α2β1 + , TRA-1-60 + CD151 + CD166 + eller ALDH + cellpopulationer. Förmodade markörer för lung -CSC har rapporterats, inklusive CD133 + , ALDH + , CD44 + och onkofetalt protein 5T4 + .

Metastas

Metastaser är den främsta orsaken till tumördödlighet. Men inte alla tumörceller kan metastasera. Denna potential beror på faktorer som bestämmer tillväxt , angiogenes , invasion och andra grundläggande processer.

Epitel-mesenkymal övergång

I epitel tumörer anses epitel-mesenkymal övergång (EMT) vara en avgörande händelse. EMT och den omvända övergången från mesenkymala till en epitelial fenotyp ( MET ) är involverade i embryonal utveckling , vilket inbegriper störningar av epitelceller homeostas och förvärvet av en flyttande mesenkymala fenotyp. EMT verkar kontrolleras av kanoniska vägar som WNT och transformerande tillväxtfaktor β .

EMT: s viktiga egenskap är förlusten av membran E-cadherin i adherens-korsningar , där β-catenin kan spela en betydande roll. Translokation av β-catenin från adherens-korsningar till kärnan kan leda till en förlust av E-cadherin och därefter till EMT. Nukleärt β-catenin kan tydligen, transkriptionellt aktivera EMT-associerade målgener , såsom E-cadherin- genrepressorn SLUG (även känd som SNAI2 ). Mekaniska egenskaper hos tumörmikromiljön , såsom hypoxi , kan bidra till CSC -överlevnad och metastatisk potential genom stabilisering av hypoxia -inducerbara faktorer genom interaktioner med ROS ( reaktiva syrearter ).

Tumörceller som genomgår en EMT kan vara föregångare till metastatiska cancerceller eller till och med metastatiska CSC. I den invasiva kanten av pankreaskarcinom , en delmängd av CD133 + CXCR4 + (receptor för CXCL12 kemokin också känd som en SDF1 ligand ) celler definierades. Dessa celler uppvisade signifikant starkare migratory aktivitet än deras motsvarighet CD133 + CXCR4 - celler, men båda visade liknande tumörutveckling kapacitet. Dessutom reducerade inhibering av CXCR4 -receptorn metastatisk potential utan att förändra tumörförmågan.

Tvåfas uttrycksmönster

Vid bröstcancer kan CD44 + CD24 -/låga celler detekteras vid metastaserande pleural effusion. Däremot har ett ökat antal CD24 + -celler identifierats i avlägsna metastaser hos bröstcancerpatienter. Det är möjligt att CD44 + CD24 -/låga celler initialt metastaserar och på den nya platsen ändrar sin fenotyp och genomgår begränsad differentiering. Tvåfasuttrycksmönsterhypotesen föreslår två former av cancerstamceller - stationära (SCS) och mobila (MCS). SCS är inbäddade i vävnad och kvarstår i differentierade områden under hela tumörprogressionen. MCS finns vid tumör-värdgränssnittet. Dessa celler härrör uppenbarligen från SCS genom förvärv av övergående EMT (Figur 7).

Figur 7: Begreppet migrerande cancerstamceller (MSC). Stationära cancerstamceller är inbäddade i tidiga karcinom och dessa celler kan detekteras i det differentierade centrala området i en tumör. Det viktiga steget mot malignitet är induktion av epitelial mesenkymal övergång (EMT) i de stationära cancerstamcellerna (SCS), som blir mobila eller migrerande cancerstamceller. Stamceller delar sig asymmetriskt. En dottercell kommer att börja proliferation och differentiering. De återstående MCS migrerar en kort sträcka innan de genomgår en ny asymmetrisk division, eller sprids genom blodkärl eller lymfkärl och producerar en metastas.

Implikationer

CSC har konsekvenser för cancerterapi, inklusive för identifiering av sjukdomar, selektiva läkemedelsmål, förebyggande av metastaser och interventionsstrategier.

Behandling

CSC är i sig mer resistenta mot kemoterapeutiska medel . Det finns 5 huvudfaktorer som bidrar till detta:

1. Deras nisch skyddar dem från att komma i kontakt med stora koncentrationer av läkemedel mot cancer.
2. De uttrycker olika transmembranproteiner, såsom MDR1 och BCRP , som pumpar ut läkemedel ur cytoplasman.
3. De delar sig långsamt, som vuxna stamceller tenderar att göra, och dödas därmed inte av kemoterapeutiska medel som riktar sig snabbt mot replikerande celler via skadligt DNA eller inhiberande mitos.
4. De uppreglerar DNA -skador reparationsproteiner.
5. De kännetecknas av en överaktivering av anti-apoptotiska signalvägar.

Efter cellgiftsbehandling kan överlevande CSC: er återbefolka tumören och orsaka återfall. Ytterligare behandling som är inriktad på att ta bort CSC förutom cancerösa somatiska celler måste användas för att förhindra detta.

Inriktning

Selektiv inriktning på CSC kan tillåta behandling av aggressiva, icke-resekterbara tumörer, samt förhindra metastaser och återfall. Hypotesen tyder på att vid eliminering av CSC kan cancer gå tillbaka på grund av differentiering och/eller celldöd. Fraktionen av tumörceller som är CSC och därför måste elimineras är oklart.

Studier letade efter specifika markörer och proteomiska och genomiska tumörsignaturer som skiljer CSC från andra. År 2009 identifierade forskare föreningen salinomycin , som selektivt minskar andelen bröst-CSC i möss mer än 100-faldigt i förhållande till Paclitaxel , ett vanligt använt kemoterapeutiskt medel. Vissa typer av cancerceller kan överleva behandling med salinomycin genom autofagi , varigenom celler använder sura organeller som lysosomer för att bryta ner och återvinna vissa typer av proteiner. Användningen av autofagihämmare kan döda cancerstamceller som överlever genom autofagi.

Cellytreceptorn interleukin-3-receptor-alfa (CD123) är överuttryckt på CD34+CD38- leukemiska stamceller (LSC) vid akut myelogen leukemi (AML) men inte på normala CD34+CD38- benmärgsceller . Behandling av AML-graverade NOD/SCID-möss med en CD123-specifik monoklonal antikropp försämrad LSC: er hemma till benmärgen och minskad övergripande AML-cellbefolkning inklusive andelen LSC i sekundära musmottagare.

En studie från 2015 förpackade nanopartiklar med miR-34a och ammoniumbikarbonat och levererade dem till prostata CSC i en musmodell. Sedan bestrålade de området med nära-infrarött laserljus . Detta fick nanopartiklarna att svälla upp tre gånger eller mer i storlek och spränga endosomerna och dispergera RNA i cellen. miR-34a kan sänka nivåerna av CD44.

En studie från 2018 identifierade hämmare av ALDH1A -familjen av enzymer och visade att de selektivt kunde tömma förmodade cancerstamceller i flera cellceller i äggstockarna.

Vägar

Den utformning av nya läkemedel för inriktning CSCs kräver att förstå de cellulära mekanismer som reglerar celltillväxt. De första framstegen inom detta område gjordes med hematopoetiska stamceller (HSC) och deras transformerade motsvarigheter vid leukemi , sjukdomen för vilken CSC: s ursprung bäst förstås. Stamceller i många organ delar samma cellvägar som leukemi-härledda HSC.

En normal stamcell kan omvandlas till en CSC genom dysreglering av proliferations- och differentieringsvägar som styr den eller genom att inducera onkoproteinaktivitet .

BMI-1

Den Polycomb grupp transkriptionell repressor Bmi-1 upptäcktes som en gemensam onkogen aktiveras i lymfom och senare visat sig reglera HSCs. Bmi-1: s roll har illustrerats i neurala stamceller. Vägen verkar vara aktiv i CSC för pediatriska hjärntumörer .

Hack

Den Notch vägen spelar en roll i att kontrollera stamcellsproliferering för flera celltyper inklusive hematopoetisk, neurala och bröst kaster. Komponenter i denna väg har föreslagits att fungera som onkogener i bröstkorg och andra tumörer.

En gren av Notch -signalvägen som involverar transkriptionsfaktorn Hes3 reglerar ett antal odlade celler med CSC -egenskaper erhållna från glioblastompatienter.

Sonic igelkott och Wnt

Dessa utvecklingsvägar är SC -regulatorer. Både Sonic hedgehog (SHH) och Wnt -vägar hyperaktiveras vanligen i tumörer och är nödvändiga för att upprätthålla tumörtillväxt. Gli -transkriptionsfaktorerna som regleras av SHH tar dock sitt namn från gliom , där de uttrycks starkt. Det finns en viss överhörning mellan de två vägarna och de aktiveras vanligtvis tillsammans. Däremot verkar igelkottssignalering i tjocktarmscancer motverka Wnt.

Soniska igelkottblockerare finns tillgängliga, till exempel cyklopamin . En vattenlöslig cyklopamin kan vara mer effektiv vid cancerbehandling. DMAPT, ett vattenlösligt derivat av partenolid , inducerar oxidativ stress och hämmar NF-KB- signalering för AML (leukemi) och möjligen myelom och prostatacancer. Telomeras är ett studieämne i CSC -fysiologi. GRN163L ( Imetelstat ) startades nyligen i försök att rikta myelomstamceller.

Wnt -signalering kan bli oberoende av regelbundna stimuli, genom mutationer i nedströms onkogener och tumörsuppressorgener som blir permanent aktiverade trots att den normala receptorn inte har fått någon signal. β-catenin binder till transkriptionsfaktorer såsom proteinet TCF4 och i kombination aktiverar molekylerna de nödvändiga generna. LF3 hämmar starkt denna bindning in vitro, i cellinjer och minskad tumörtillväxt i musmodeller. Det förhindrade replikering och minskade deras förmåga att migrera, allt utan att påverka friska celler. Inga cancerstamceller fanns kvar efter behandlingen. Upptäckten var en produkt av " rationell läkemedelsdesign ", med AlphaScreens och ELISA -teknik.

Referenser

Vidare läsning