Stamcell - Stem cell

Stamcell
MSC hög förstoring.jpg
Detaljer
Identifierare
Latin Cellula praecursoria
Maska D013234
TH H1.00.01.0.00028, H2.00.01.0.00001
FMA 63368
Anatomisk terminologi

I multicellulära organismer , stamceller är odifferentierade eller partiellt differentierade celler som kan differentiera till olika typer av celler och prolifererar på obestämd tid för att producera mer av samma stamcell. De är den tidigaste celltypen i en celllinje . De finns i både embryonala och vuxna organismer, men de har lite olika egenskaper i varje. De skiljer sig vanligtvis från stamceller , som inte kan dela sig på obestämd tid, och prekursor- eller blastceller, som vanligtvis åtar sig att differentieras till en celltyp.

Hos däggdjur utgör ungefär 50–150 celler den inre cellmassan under blastocyststadiet av embryonal utveckling, cirka dagarna 5–14. Dessa har stamcellsförmåga. In vivo differentierar de så småningom till alla kroppens celltyper (vilket gör dem pluripotenta ). Denna process börjar med differentieringen till de tre könsskikten - ektoderm , mesoderm och endoderm - vid gastrulationsstadiet . Men när de är isolerade och odlade in vitro kan de förvaras i stamcellsstadiet och är kända som embryonala stamceller (ESC).

Vuxna stamceller finns på några utvalda platser i kroppen, kända som nischer , till exempel i benmärgen eller könskörtlarna . De finns för att fylla på snabbt förlorade celltyper och är multipotenta eller unipotenta, vilket innebär att de bara differentieras till några få celltyper eller en celltyp. Hos däggdjur inkluderar de bland annat hematopoetiska stamceller , som fyller på blod och immunceller, basalceller , som upprätthåller hudepitelet , och mesenkymala stamceller , som upprätthåller ben-, brosk- , muskel- och fettceller. Vuxna stamceller är en liten minoritet av celler; de är väsentligt fler än de stamceller och terminalt differentierade celler som de differentierar till.

Forskning om stamceller växte fram från resultat av kanadensiska biologer Ernest McCulloch , James Till och Andrew J. Becker vid University of Toronto på 1960 -talet. Från och med 2016, den enda etablerade medicinsk terapi med användning av stamceller är hematopoetisk stamcellstransplantation , först utförs i 1958 genom franska onkolog Georges Mathé . Sedan 1998 har det dock varit möjligt att odla och differentiera mänskliga embryonala stamceller (i stamcellslinjer ). Processen att isolera dessa celler har varit kontroversiell , eftersom det vanligtvis leder till förstörelse av embryot. Källor för att isolera ESC har varit begränsade i vissa europeiska länder och Kanada, men andra som Storbritannien och Kina har främjat forskningen. Somatisk cellkärnöverföring är en kloningsmetod som kan användas för att skapa ett klonat embryo för användning av dess embryonala stamceller vid stamcellsterapi. År 2006 upptäckte ett japanskt team under ledning av Shinya Yamanaka en metod för att omvandla mogna kroppsceller till stamceller. Dessa kallades inducerade pluripotenta stamceller (iPSC).

Historia

Termen stamcell myntades av Theodor Boveri och Valentin Haecker i slutet av 1800 -talet. Banbrytande verk i teori om blodstamceller utfördes i början av 1900 -talet av Artur Pappenheim , Alexander Maximow , Franz Ernst Christian Neumann .

De viktigaste egenskaperna hos en stamcell definierades först av Ernest McCulloch och James Till vid University of Toronto i början av 1960 -talet. De upptäckte den blodbildande stamcellen, den hematopoetiska stamcellen (HSC), genom sitt banbrytande arbete hos möss. McCulloch och Till inledde en serie experiment där benmärgsceller injicerades i bestrålade möss. De observerade klumpar i mjälten hos mössen som var linjärt proportionella mot antalet benmärgsceller som injicerades. De antog att varje klump (koloni) var en klon som härrör från en enda märgcell (stamcell). I det efterföljande arbetet bekräftade McCulloch och Till, tillsammans med doktoranden Andrew John Becker och seniorforskaren Louis Siminovitch , att varje klump faktiskt kom från en enda cell. Deras resultat publicerades i Nature 1963. Samma år var Siminovitch en ledande utredare för studier som fann att kolonibildande celler kunde förnya sig själv, vilket är en viktig egenskap hos stamceller som Till och McCulloch hade teoretiserat.

Den första behandlingen med stamceller var en benmärgstransplantation som utfördes av den franska onkologen Georges Mathé 1958 på fem arbetare vid Vinča Nuclear Institute i Jugoslavien som hade drabbats av en kritisk olycka . Arbetarna överlevde alla.

År 1981 isolerades embryonala stamceller (ES) först och framgångsrikt odlades med musblastocyster av brittiska biologer Martin Evans och Matthew Kaufman . Detta tillät bildandet av murina genetiska modeller, ett system där mössens gener raderas eller ändras för att studera deras funktion inom patologi. År 1998 isolerades embryonala stamceller först av den amerikanska biologen James Thomson , vilket gjorde det möjligt att få nya transplantationsmetoder eller olika celltyper för att testa nya behandlingar. År 2006 omvandlade Shinya Yamanakas team i Kyoto, Japan, fibroblaster till pluripotenta stamceller genom att modifiera uttrycket av endast fyra gener. Prestationen representerar ursprunget till inducerade pluripotenta stamceller, kända som iPS -celler.

År 2011 genomgick en honhonad varg , överkörd av en lastbil, stamcellsbehandling på Zoo Brasília , vilket är det första registrerade fallet med användning av stamceller för att läka skador hos ett vilt djur.

Egenskaper

Den klassiska definitionen av en stamcell kräver att den har två egenskaper:

Självförnyelse

Två mekanismer säkerställer att en stamcellspopulation upprätthålls (krymper inte i storlek):

1. Asymmetrisk celldelning : en stamcell delar sig i en modercell, som är identisk med den ursprungliga stamcellen, och en annan dottercell, som är differentierad.

När en stamcell självförnyas delar den sig och stör inte det odifferentierade tillståndet. Denna självförnyelse kräver kontroll av cellcykeln samt underhåll av multipotens eller pluripotens, vilket allt beror på stamcellen.

2. Stokastisk differentiering: när en stamcell växer och delar sig i två differentierade dotterceller, genomgår en annan stamcell mitos och producerar två stamceller identiska med originalet.

Stamceller använder telomeras , ett protein som återställer telomerer , för att skydda deras DNA och förlänga deras celldelningsgräns ( Hayflick -gränsen ).

Styrka mening

Pluripotenta, embryonala stamceller har sitt ursprung som inre cellmassa (ICM) -celler i en blastocyst. Dessa stamceller kan bli vilken vävnad som helst i kroppen, exklusive en moderkaka. Endast celler från ett tidigare stadium av embryot, känt som morula , är totipotenta och kan bli alla vävnader i kroppen och den extraembryoniska placentan.
Mänskliga embryonala stamceller
A: Stamcellskolonier som ännu inte är differentierade.
B: Nervceller , ett exempel på en celltyp efter differentiering.

Potens anger stamcellens differentieringspotential (potentialen att differentieras till olika celltyper).

  • Totipotenta (även kända som allsmäktiga) stamceller kan differentieras till embryonala och extraembryonala celltyper. Sådana celler kan konstruera en komplett, livskraftig organism. Dessa celler produceras genom sammansmältning av ett ägg och spermier. Celler som produceras av de första delarna av det befruktade ägget är också totipotenta.
  • Pluripotenta stamceller är ättlingar till totipotenta celler och kan differentieras till nästan alla celler, det vill säga celler som härrör från något av de tre könsskikten .
  • Multipotenta stamceller kan differentieras till ett antal celltyper, men endast de från en nära besläktad cellfamilj.
  • Oligopotenta stamceller kan differentieras till endast ett fåtal celltyper, såsom lymfoida eller myeloida stamceller.
  • Unipotenta celler kan producera endast en celltyp, sin egen, men har egenskapen självförnyelse, som skiljer dem från icke-stamceller (t.ex. stamceller , som inte kan förnya sig själv).

Identifiering

I praktiken identifieras stamceller om de kan regenerera vävnad. Till exempel är det avgörande testet för benmärg eller hematopoetiska stamceller (HSC) förmågan att transplantera cellerna och rädda en individ utan HSC. Detta visar att cellerna kan producera nya blodkroppar på lång sikt. Det bör också vara möjligt att isolera stamceller från den transplanterade individen, som själva kan transplanteras till en annan individ utan HSC, vilket visar att stamcellen kunde förnya sig själv.

Egenskaper hos stamceller kan illustreras in vitro med hjälp av metoder såsom klonogena analyser , där enskilda celler bedöms för deras förmåga att differentiera och förnya sig själv. Stamceller kan också isoleras genom att de har en särskild uppsättning cellytamarkörer. Men in vitro odlingsbetingelser kan förändra beteendet hos celler, vilket gör det oklart om cellerna skall bete sig på ett liknande sätt in vivo . Det finns stor debatt om huruvida vissa föreslagna vuxna cellpopulationer verkligen är stamceller.

Embryonalt

Embryonala stamceller (ESC) är cellerna i den inre cellmassan i en blastocyst , bildad före implantation i livmodern. I mänsklig embryonal utveckling i blastocyst stadiet uppnås 4-5 dagar efter befruktningen , då den består av 50-150 celler. ESC är pluripotenta och ger under utvecklingen upphov till alla derivat av de tre groddskikten : ektoderm , endoderm och mesoderm . Med andra ord kan de utvecklas till var och en av de mer än 200 celltyperna i den vuxna kroppen när de ges tillräcklig och nödvändig stimulering för en specifik celltyp. De bidrar inte till de extraembryonala membranen eller till moderkakan .

Under embryonal utveckling delar sig cellerna i den inre cellmassan kontinuerligt och blir mer specialiserade. Till exempel specialiseras en del av ektoderm i dorsala delen av embryot som " neurektoderm ", som kommer att bli det framtida centrala nervsystemet . Senare i utvecklingen, neurulation orsakar neurectoderm att bilda neuralröret . Vid neuralrörsstadiet genomgår den främre delen encefalisering för att generera eller 'mönstra' hjärnans grundform. I detta utvecklingsstadium betraktas den huvudsakliga celltypen av CNS som en neural stamcell .

De neurala stamcellerna förnyar sig själv och övergår någon gång till radiella glialfaderceller (RGP). Tidigt bildade RGP förnyar sig själv genom symmetrisk division för att bilda en reservoargrupp av stamceller . Dessa celler övergår till ett neurogent tillstånd och börjar dela sig asymmetriskt för att producera en stor mångfald av många olika neurontyper, var och en med unikt genuttryck, morfologiska och funktionella egenskaper. Processen att generera neuroner från radiella glialceller kallas neurogenes . Den radiella glialcellen har en distinkt bipolär morfologi med mycket långsträckta processer som spänner över tjockleken på neuralrörsväggen. Det delar några glialegenskaper , framför allt uttrycket av glialfibrillärt surt protein (GFAP). Den radiella glialcellen är den primära neurala stamcellen i det utvecklande ryggradsdjurets CNS, och dess cellkropp ligger i ventrikelzonen , intill det utvecklande ventrikelsystemet . Neurala stamceller är engagerade i de neuronala linjerna ( neuroner , astrocyter och oligodendrocyter ), och därmed är deras styrka begränsad.

Nästan all forskning hittills har använt mus embryonala stamceller (mES) eller humana embryonala stamceller (hES) härrörande från den tidiga inre cellmassan. Båda har de väsentliga stamcellsegenskaperna, men de kräver mycket olika miljöer för att upprätthålla ett odifferentierat tillstånd. Mus -ES -celler odlas på ett lager gelatin som en extracellulär matris (för stöd) och kräver närvaro av leukemihämmande faktor (LIF) i serummedier. En läkemedelscocktail som innehåller hämmare för GSK3B och MAPK/ERK -vägen , kallad 2i, har också visat sig bibehålla pluripotens i stamcellsodling. Mänskliga ESC odlas på ett matningsskikt av mus embryonala fibroblaster och kräver närvaro av grundläggande fibroblast tillväxtfaktor (bFGF eller FGF-2). Utan optimala odlingsförhållanden eller genetisk manipulation kommer embryonala stamceller snabbt att differentieras.

En mänsklig embryonal stamcell definieras också av uttrycket av flera transkriptionsfaktorer och cellytaproteiner. Transkriptionsfaktorerna Oct-4 , Nanog och Sox2 utgör det centrala regleringsnätverket som säkerställer undertryckande av gener som leder till differentiering och upprätthållande av pluripotens. De cellyteantigener som oftast används för att identifiera hES-celler är glykolipidstegsspecifika embryonala antigen 3 och 4 och keratansulfatantigenerna Tra-1-60 och Tra-1-81. Den molekylära definitionen av en stamcell innehåller många fler proteiner och fortsätter att vara ett ämne för forskning.

Genom att använda mänskliga embryonala stamceller för att producera specialiserade celler som nervceller eller hjärtceller i labbet kan forskare få tillgång till vuxna mänskliga celler utan att ta vävnad från patienter. De kan sedan studera dessa specialiserade vuxna celler i detalj för att försöka urskilja komplikationer av sjukdomar, eller för att studera cellreaktioner på föreslagna nya läkemedel.

På grund av deras kombinerade förmågor med obegränsad expansion och mångfald, förblir embryonala stamceller en teoretiskt potentiell källa för regenerativ medicin och vävnadsersättning efter skada eller sjukdom. Det finns dock för närvarande inga godkända behandlingar med ES -celler. Den första mänskliga prövningen godkändes av US Food and Drug Administration i januari 2009. Men den mänskliga prövningen inleddes inte förrän den 13 oktober 2010 i Atlanta för forskning om ryggmärgsskada . Den 14 november 2011 meddelade företaget som genomför försöket ( Geron Corporation ) att det kommer att avbryta vidareutvecklingen av sina stamcellsprogram. Att differentiera ES -celler till användbara celler samtidigt som man undviker transplantatavstötning är bara några av de hinder som embryonala stamcellsforskare fortfarande står inför. Embryonala stamceller, som är pluripotenta, kräver specifika signaler för korrekt differentiering - om de injiceras direkt i en annan kropp kommer ES -celler att differentieras till många olika typer av celler, vilket orsakar ett teratom . Etiska överväganden om användning av ofödda mänskliga vävnader är en annan orsak till bristen på godkända behandlingar med embryonala stamceller. Många nationer har för närvarande moratorier eller begränsningar för antingen mänsklig ES -cellforskning eller produktion av nya mänskliga ES -cellinjer.

Mesenkymala stamceller

Mesenkymala stamceller (MSC) är kända för att vara multipotenta, vilket kan hittas i vuxna vävnader, till exempel i muskel, lever, benmärg. Mesenkymala stamceller fungerar vanligtvis som strukturellt stöd i olika organ som nämnts ovan och styr ämnenas rörelse. MSC kan differentieras till många cellkategorier som en illustration av adipocyter, osteocyter och kondrocyter, härledda av det mesodermala skiktet. Där mesodermskiktet ger en ökning av kroppens skelettelement, till exempel relaterat till brosk eller ben. Termen "meso" betyder mitten, infusion härstammar från grekiska, vilket betyder att mesenkymala celler kan variera och resa i tidig embryonal tillväxt bland de ektodermala och endodermala skikten. Denna mekanism hjälper till med rymdfyllning, sålunda nyckeln för att reparera sår hos vuxna organismer som har att göra med mesenkymala celler i dermis (hud), ben eller muskler.

Mesenkymala stamceller är kända för att vara väsentliga för regenerativ medicin. De studeras i stort i kliniska prövningar . Eftersom de lätt isoleras och får hög avkastning, hög plasticitet, vilket gör det möjligt att underlätta inflammation och uppmuntra celltillväxt, celldifferentiering och återställa vävnad som härrör från immunmodulering och immunsuppression. MSC kommer från benmärgen, vilket kräver ett aggressivt ingrepp när det gäller att isolera mängden och kvaliteten på den isolerade cellen, och det varierar med hur gammal givaren är. När man jämför MSC -hastigheten i benmärgsaspirat och benmärgstroma tenderar aspiraten att ha lägre MSC -nivåer än stroma. MSC är känt för att vara heterogent och de uttrycker en hög nivå av pluripotenta markörer jämfört med andra typer av stamceller, såsom embryonala stamceller.

Cellcykelkontroll

Embryonala stamceller (ESC) har förmågan att dela sig på obestämd tid samtidigt som de behåller sin pluripotens , vilket möjliggörs genom specialiserade mekanismer för cellcykelkontroll . Jämfört med spridande somatiska celler har ESC unika cellcykelegenskaper - såsom snabb celldelning orsakad av förkortad G1 -fas , frånvarande G0 -fas och modifieringar i cellcykelkontrollpunkter - som lämnar cellerna mestadels i S -fas vid varje given tidpunkt. ESC: s snabba uppdelning demonstreras av deras korta fördubblingstid, som sträcker sig från 8 till 10 timmar, medan somatiska celler har en fördubblingstid på cirka 20 timmar eller längre. När cellerna differentieras förändras dessa egenskaper: G1- och G2 -faserna förlängs, vilket leder till längre celldelningscykler. Detta tyder på att en specifik cellcykelstruktur kan bidra till upprättandet av pluripotens.

Särskilt eftersom G1 -fasen är den fas där cellerna har ökad känslighet för differentiering, är förkortad G1 en av ESC: s nyckelegenskaper och spelar en viktig roll för att upprätthålla odifferentierad fenotyp . Även om den exakta molekylära mekanismen förblir endast delvis förstådd, har flera studier visat insikt om hur ESC utvecklas genom G1 - och eventuellt andra faser - så snabbt.

Cellcykeln regleras av ett komplext nätverk av cykliner , cyklinberoende kinaser (Cdk), cyklinberoende kinashämmare (Cdkn), fickproteiner från retinoblastom (Rb) -familjen och andra tillbehörsfaktorer. Grundläggande insikt i den distinkta regleringen av ESC -cellcykeln erhölls genom studier på mus -ESC (mESC). mESCs visade en cellcykel med mycket förkortad G1 -fas, vilket gjorde det möjligt för celler att snabbt växla mellan M -fas och S -fas. I en somatisk cellcykel observeras oscillerande aktivitet av Cyclin-Cdk-komplex vid sekventiell verkan, som styr avgörande regulatorer av cellcykeln för att inducera enriktade övergångar mellan faser: Cyclin D och Cdk4/6 är aktiva i G1-fasen, medan Cyclin E och Cdk2 är aktiva under den sena G1 -fasen och S -fasen; och Cyclin A och Cdk2 är aktiva i S -fasen och G2, medan Cyclin B och Cdk1 är aktiva i G2- och M -fasen. Men i mESC är denna typiskt ordnade och oscillerande aktivitet för Cyclin-Cdk-komplex frånvarande. Cyclin E/Cdk2 -komplexet är snarare konstitutivt aktivt under hela cykeln och håller retinoblastomprotein (pRb) hyperfosforylerat och därmed inaktivt. Detta möjliggör en direkt övergång från M-fasen till den sena G1-fasen, vilket leder till frånvaro av D-typcykliner och därför en förkortad G1-fas. Cdk2-aktivitet är avgörande för både cellcykelreglering och beslut om cellöden i mESC: er; nedreglering av Cdk2-aktivitet förlänger G1-fasprogression, upprättar en somatisk cellliknande cellcykel och inducerar uttryck av differentieringsmarkörer.

I mänskliga ESC (hESC) förkortas varaktigheten av G1 dramatiskt. Detta har tillskrivits höga mRNA-nivåer av G1-relaterade Cyclin D2- och Cdk4-gener och låga nivåer av cellcykelreglerande proteiner som hämmar cellcykelprogression vid G1, såsom p21 CipP1 , p27 Kip1 och p57 Kip2 . Vidare uttrycks regulatorer för Cdk4- och Cdk6 -aktivitet, såsom medlemmar i Ink -inhibitorfamiljen (p15, p16, p18 och p19), på låga nivåer eller inte alls. Således, liknande mESC, visar hESCs hög Cdk -aktivitet, med Cdk2 som uppvisar den högsta kinasaktiviteten. På samma sätt som mESC visar hESCs vikten av Cdk2 vid G1 -fasreglering genom att visa att G1 till S -övergången fördröjs när Cdk2 -aktivitet hämmas och G1 stoppas när Cdk2 slås ner. Men till skillnad från mESC har hESC: er en funktionell G1 -fas. hESC visar att aktiviteterna för Cyclin E/Cdk2 och Cyclin A/Cdk2-komplex är cellcykelberoende och Rb-kontrollpunkten i G1 är funktionell.

ESC kännetecknas också av G1-kontrollpunktsfunktion, även om G1-kontrollpunkten är avgörande för att upprätthålla genomisk stabilitet. Som svar på DNA -skador stannar ESC inte i G1 för att reparera DNA -skador utan är istället beroende av S- och G2/M -kontrollpunkter eller genomgår apoptos. Frånvaron av G1 -kontrollpunkt i ESC möjliggör avlägsnande av celler med skadat DNA, och därmed undviks potentiella mutationer från felaktig DNA -reparation. I överensstämmelse med denna idé är ESC överkänsliga för DNA -skador för att minimera mutationer som överförs till nästa generation.

Foster

De primitiva stamceller lokaliserade i organen hos foster benämns fetala stamceller.

Det finns två typer av fetala stamceller:

  1. Fostrets korrekta stamceller kommer från vävnaden hos fostret och erhålls i allmänhet efter en abort . Dessa stamceller är inte odödliga men har en hög delningsgrad och är multipotenta.
  2. Extraembryonala fetala stamceller kommer från extraembryonala membran och skiljer sig i allmänhet inte från vuxna stamceller. Dessa stamceller förvärvas efter födseln, de är inte odödliga men har en hög celldelning och är pluripotenta.

Vuxen

Stamcellsdelning och differentiering A: stamceller; B: stamcell; C: differentierad cell; 1: symmetrisk stamcellsdelning; 2: asymmetrisk stamcellsdelning; 3: stamfördelning; 4: terminal differentiering

Vuxna stamceller, även kallade somatiska (från grekiska σωματικóς, "av kroppen") stamceller, är stamceller som underhåller och reparerar vävnaden där de finns. De kan hittas hos barn, såväl som vuxna.

Det finns tre kända tillgängliga källor till autologa vuxna stamceller hos människor:

  1. Benmärg , som kräver extraktion genom skörd , vanligtvis från bäckenben via kirurgi.
  2. Fettvävnad (fettceller), som kräver extraktion genom fettsugning.
  3. Blod, som kräver extraktion genom aferes , där blodet dras från givaren (liknande en bloddonation) och passerar genom en maskin som extraherar stamcellerna och returnerar andra delar av blodet till givaren.

Stamceller kan också tas från navelsträngsblod strax efter födseln. Av alla stamcellstyper innebär autolog skörd minst risk. Per definition erhålls autologa celler från den egna kroppen, precis som man kan banka sitt eget blod för valbara kirurgiska ingrepp.

Pluripotenta vuxna stamceller är sällsynta och i allmänhet små i antal, men de finns i navelsträngsblod och andra vävnader. Benmärg är en rik källa till vuxna stamceller som har använts vid behandling av flera tillstånd, inklusive levercirros, kronisk ischemi i lemmarna och hjärtsvikt i slutstadiet. Mängden benmärgsstamceller minskar med åldern och är större hos män än hos kvinnor under reproduktiva år. Mycket vuxen stamcellsforskning hittills har syftat till att känneteckna deras styrka och självförnyelse. DNA -skada ackumuleras med åldern i både stamceller och cellerna som utgör stamcellsmiljön. Denna ansamling anses vara ansvarig, åtminstone delvis, för att öka stamcellsdysfunktionen med åldrande (se DNA -skadeteori om åldrande ).

De flesta vuxna stamceller är härstammningsbegränsade ( multipotenta ) och hänvisas i allmänhet till av deras vävnadsursprung ( mesenkymala stamceller , fett-härledda stamceller, endotel-stamceller , tandmassa stamceller , etc.). Museceller (flerlinje differentierande stressbeständiga celler) är en nyligen upptäckt pluripotent stamcellstyp som finns i flera vuxna vävnader, inklusive fett, dermala fibroblaster och benmärg. Även om de är sällsynta kan muse-celler identifieras genom deras uttryck av SSEA-3 , en markör för odifferentierade stamceller och allmänna mesenkymala stamcellmarkörer såsom CD105 . När de utsätts för en enda cellsuspensionskultur kommer cellerna att generera kluster som liknar embryoida kroppar i morfologi såväl som genuttryck, inklusive kanoniska pluripotensmarkörer Oct4 , Sox2 och Nanog .

Vuxna stamcellsbehandlingar har framgångsrikt använts i många år för att behandla leukemi och relaterade ben-/blodcancer genom benmärgstransplantationer. Vuxna stamceller används också inom veterinärmedicin för att behandla sen- och ligamentskador hos hästar.

Användningen av vuxna stamceller i forskning och terapi är inte lika kontroversiell som användningen av embryonala stamceller , eftersom produktionen av vuxna stamceller inte kräver förstörelse av ett embryo . I fall där vuxna stamceller erhålls från den avsedda mottagaren (ett autotransplantat ) är risken för avstötning dessutom i huvudsak obefintlig. Följaktligen ges mer amerikansk statsfinansiering till forskning om vuxna stamceller.

Med den ökande efterfrågan på mänskliga vuxna stamceller för både forskning och kliniska ändamål (normalt krävs 1–5 miljoner celler per kg kroppsvikt per behandling) blir det av yttersta vikt att överbrygga gapet mellan behovet av att expandera cellerna in vitro och förmågan att utnyttja de faktorer som ligger till grund för replikativ åldring. Vuxna stamceller är kända för att ha en begränsad livslängd in vitro och att gå in i replikativ åldrande nästan odetekterbart vid in vitroodling.

Fostervatten

Även kallade perinatala stamceller, dessa multipotenta stamceller finns i fostervatten och navelsträngsblod. Dessa stamceller är mycket aktiva, expanderar kraftigt utan matare och är inte tumörframkallande. Amniotiska stamceller är multipotenta och kan differentieras i celler av adipogena, osteogena, myogena, endotel-, lever- och även neuronala linjer. Fosterstamceller är ett ämne för aktiv forskning.

Användning av stamceller från fostervatten övervinner de etiska invändningarna mot att använda mänskliga embryon som cellkälla. Romersk katolsk undervisning förbjuder användning av embryonala stamceller vid experiment; följaktligen Vatikanen tidningen " Osservatore Romano " kallas fostervatten stamceller "framtiden för medicin".

Det är möjligt att samla in fosterstamceller för givare eller för autolog användning: den första amerikanska fosterstamcellsbanken öppnades 2009 i Medford, MA, av Biocell Center Corporation och samarbetar med olika sjukhus och universitet över hela världen.

Framkallad pluripotent

Vuxna stamceller har begränsningar med sin styrka; Till skillnad från embryonala stamceller (ESC) kan de inte differentieras till celler från alla tre könsskikt . Som sådana anses de vara multipotenta .

Emellertid omprogrammering möjliggör inrättandet av pluripotenta celler, inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs), från vuxna celler. Dessa är inte vuxna stamceller, utan somatiska celler (t.ex. epitelceller) omprogrammerade för att ge upphov till celler med pluripotenta förmågor. Med användning av genetisk omprogrammering med protein transkriptionsfaktorer , pluripotenta stamceller med ESC-liknande funktioner har härletts. Den första demonstrationen av inducerade pluripotenta stamceller genomfördes av Shinya Yamanaka och hans kollegor vid Kyoto University . De använde transkriptionsfaktorerna Oct3/4 , Sox2 , c-Myc och Klf4 för att omprogrammera musfibroblastceller till pluripotenta celler. Efterföljande arbete använde dessa faktorer för att inducera pluripotens i humana fibroblastceller. Junying Yu , James Thomson och deras kollegor vid University of Wisconsin – Madison använde en annan uppsättning faktorer, 4 oktober, Sox2, Nanog och Lin28, och utförde sina experiment med celler från mänsklig förhud . Men de kunde replikera Yamanakas konstaterande att det var möjligt att framkalla pluripotens i mänskliga celler.

Inducerade pluripotenta stamceller skiljer sig från embryonala stamceller. De delar många liknande egenskaper, såsom pluripotens och differentieringspotential, uttryck för pluripotensgener , epigenetiska mönster, embryoid kropps- och teratombildning och livskraftig kimärbildning , men det finns många skillnader inom dessa egenskaper. Kromatinet för iPSC verkar vara mer "stängt" eller metylerat än för ESC. På samma sätt kommer genuttrycksmönstret mellan ESC och iPSC, eller till och med iPSC från olika ursprung. Det finns alltså frågor om "fullständigheten" av omprogrammering och det somatiska minnet hos inducerade pluripotenta stamceller. Trots detta verkar det som livskraftigt att få somatiska celler att vara pluripotenta.

Som ett resultat av framgångarna med dessa experiment har Ian Wilmut , som hjälpte till att skapa det första klonade djuret Dolly the Sheep , meddelat att han kommer att överge somatisk cellkärnöverföring som en forskningsväg.

IPSC har hjälpt läkemedlet betydligt genom att hitta många sätt att bota sjukdomar. Eftersom mänsklig IPSCc har gett fördelen att göra vitro -modeller för att studera toxiner och patogenes.

Vidare ger inducerade pluripotenta stamceller flera terapeutiska fördelar. Liksom ESC är de pluripotenta . De har således stor differentieringspotential; teoretiskt sett kunde de producera vilken cell som helst i människokroppen (om omprogrammering till pluripotens var "komplett"). Till skillnad från ESC kan de dessutom tillåta läkare att skapa en pluripotent stamcellslinje för varje individuell patient. Frysta blodprov kan användas som en värdefull källa till inducerade pluripotenta stamceller. Patientspecifika stamceller möjliggör screening för biverkningar före läkemedelsbehandling, liksom minskad risk för transplantationsavstötning. Trots deras begränsade användning terapeutiskt har iPSC: er stor potential för framtida användning inom medicinsk behandling och forskning.

Cellcykelkontroll

Nyckelfaktorerna som styr cellcykeln reglerar också pluripotens . Således kan manipulation av relevanta gener bibehålla pluripotens och omprogrammera somatiska celler till ett inducerat pluripotent tillstånd. Omprogrammering av somatiska celler är dock ofta låg i effektivitet och anses vara stokastisk .

Med tanken att en snabbare cellcykel är en nyckelkomponent i pluripotens kan omprogrammeringseffektiviteten förbättras. Metoder för att förbättra mångfalden genom manipulation av cellcykelregulatorer inkluderar: överuttryck av Cyclin D/Cdk4, fosforylering av Sox2 vid S39 och S253, överuttryck av Cyclin A och Cyclin E, knockdown av Rb och knockdown av medlemmar i Cip/Kip -familjen eller familjen Ink. Vidare korreleras omprogrammeringseffektivitet med antalet celldelningar som skedde under den stokastiska fasen, vilket antyds av den växande ineffektiviteten vid omprogrammering av äldre eller långsamma dykceller.

Härstamning

Släktlinje är ett viktigt förfarande för att analysera utvecklande embryon. Eftersom cellslinjer visar sambandet mellan cellerna vid varje division. Detta hjälper till att analysera stamcellslinjer längs vägen som hjälper till att känna igen stamcellens effektivitet, livslängd och andra faktorer. Med tekniken för cellavstamning kan mutanta gener analyseras i stamcellskloner som kan hjälpa till i genetiska vägar. Dessa vägar kan reglera hur stamcellerna fungerar.

För att säkerställa självförnyelse genomgår stamceller två typer av celldelning (se stamcellindelning och differentieringsdiagram ). Symmetrisk uppdelning ger upphov till två identiska dotterceller, båda utrustade med stamcellsegenskaper. Asymmetrisk uppdelning å andra sidan producerar endast en stamcell och en stamcell med begränsad självförnyelsepotential. Progenitors kan gå igenom flera omgångar av celldelning innan de terminalt differentieras till en mogen cell. Det är möjligt att den molekylära skillnaden mellan symmetriska och asymmetriska divisioner ligger i differentiell segregation av cellmembranproteiner (såsom receptorer ) mellan dottercellerna.

En alternativ teori är att stamceller förblir odifferentierade på grund av miljömärken i deras specifika nisch . Stamceller differentieras när de lämnar den nischen eller inte längre tar emot dessa signaler. Studier av Drosophila germarium har identifierat signalerna decapentaplegic och adherens -korsningar som hindrar germarium -stamceller från att differentieras.

Terapier

Stamcellsterapi är användningen av stamceller för att behandla eller förebygga en sjukdom eller ett tillstånd. Benmärgstransplantation är en form av stamcellsterapi som har använts i många år eftersom det har visat sig vara effektivt i kliniska prövningar.

Stamcellsimplantation kan hjälpa till att stärka hjärtats vänstra ventrikel, liksom att behålla hjärtvävnaden till patienter som tidigare har drabbats av hjärtattacker.

Fördelar

Stamcellsbehandlingar kan sänka symtomen på sjukdomen eller tillståndet som behandlas. Sänkning av symtom kan göra det möjligt för patienter att minska läkemedelsintaget av sjukdomen eller tillståndet. Stamcellbehandling kan också ge kunskap för samhället för ytterligare stamcellsförståelse och framtida behandlingar. Läkares tro skulle inte göra någon skada, och stamceller gör det enklare än någonsin tidigare. Kirurgiska processer av deras karaktär är skadliga. Vävnader måste tappas som ett sätt att nå ett framgångsrikt resultat. Man kan förhindra farorna med kirurgiska ingrepp med stamceller. Dessutom finns det en risk för sjukdom, och om proceduren misslyckas kan ytterligare operation behövas. Risker i samband med anestesi kan också elimineras med stamceller. Dessutom har stamceller skördats ur patientens kropp och omplacerats där de är efterlysta. Eftersom de kommer från patientens egen kropp kallas detta en autolog behandling. Autologa lösningar anses vara de säkraste eftersom det sannolikt är noll sannolikhet för donator substansavstötning.

Nackdelar

Stamcellsbehandlingar kan kräva immunsuppression på grund av ett krav på strålning före transplantationen för att ta bort personens tidigare celler, eller eftersom patientens immunsystem kan rikta sig mot stamcellerna. Ett sätt att undvika den andra möjligheten är att använda stamceller från samma patient som behandlas.

Pluripotens i vissa stamceller kan också göra det svårt att få en specifik celltyp. Det är också svårt att få den exakta celltyp som behövs, eftersom inte alla celler i en population skiljer sig enhetligt. O differentierade celler kan skapa andra vävnader än önskade typer.

Vissa stamceller bildar tumörer efter transplantation; pluripotens är kopplad till tumörbildning, särskilt i embryonala stamceller, korrekta fosterstamceller, inducerade pluripotenta stamceller. Fostrets korrekta stamceller bildar tumörer trots multipotens.

Etiska farhågor väcks också om hur man använder eller undersöker embryonala stamceller. Skörd av celler från blastocysten resulterar i döden av blastocysten. Oron är om blastocysten ska betraktas som ett mänskligt liv eller inte. Debatten om denna fråga är huvudsakligen filosofisk, inte vetenskaplig. En vetenskaplig bedömning skulle bekräfta att blastocysten verkligen lever och att cellerna verkligen är mänskliga, vilket gör blastocysten till ett mänskligt liv.

Stamcellturism

Stamcellturism är branschen där patienter (och ibland deras familjer) reser till en annan jurisdiktion för att få stamcellsprocedurer som inte är godkända men som annonseras på Internet som beprövade botemedel.

USA har under de senaste åren haft en explosion av "stamcellskliniker". Stamcellsförfaranden är mycket lönsamma för kliniker. Reklamen låter auktoritativ men procedurernas effektivitet och säkerhet är obevisad. Patienter upplever ibland komplikationer, såsom spinal tumörer och död. Den höga kostnaden kan också leda till ekonomisk ruin. Enligt forskare finns det ett behov av att utbilda allmänheten, patienter och läkare om denna fråga.

Enligt International Society for Stem Cell Research , den största akademiska organisationen som förespråkar forskning om stamceller, är stamcellsterapier under utveckling och kan ännu inte sägas bevisas. Läkare bör informera patienter om att kliniska prövningar fortsätter att undersöka om dessa behandlingar är säkra och effektiva men att oetiska kliniker presenterar dem som bevisat.

Forskning

Några av de grundläggande patenten som täcker mänskliga embryonala stamceller ägs av Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF) - de är patent 5,843,780, 6,200,806 och 7,029,913 uppfunnna av James A. Thomson . WARF tillämpar inte dessa patent mot akademiska forskare, men tvingar dem mot företag.

År 2006 lämnades en begäran till US Patent and Trademark Office (USPTO) att ompröva de tre patenten av Public Patent Foundation på uppdrag av sin klient, den ideella patentvaktgruppen Consumer Watchdog (tidigare Foundation for Skattebetalare och konsumenträttigheter). I omprövningsprocessen, som innefattar flera diskussionsomgångar mellan USPTO och parterna, kom USPTO inledningsvis överens med Consumer Watchdog och avvisade alla påståenden i alla tre patent, men som svar ändrade WARF alla tre patentens påståenden till gör dem smalare, och 2008 fann USPTO att de ändrade påståendena i alla tre patenten var patenterbara. Beslutet om ett av patenten (7 029 913) var överklagbart, medan besluten om de andra två inte var det. Consumer Watchdog överklagade beviljandet av '913 -patentet till USPTO: s Board of Patent Appeals and Interferences (BPAI) som biföll överklagandet, och 2010 beslutade BPAI att de ändrade kraven på' 913 -patentet inte var patenterbara. WARF kunde emellertid återuppta åtalet i ärendet och gjorde det, genom att ändra påståendena från 913-patentet igen för att göra dem smalare, och i januari 2013 var de ändrade kraven tillåtna.

I juli 2013 meddelade Consumer Watchdog att den skulle överklaga beslutet att tillåta patentet från 913 -patentet till den amerikanska hovrätten för Federal Circuit (CAFC), den federala överklagande domstolen som behandlar patentmål. Vid en förhandling i december 2013 tog CAFC upp frågan om Consumer Watchdog hade rätt att överklaga. ärendet kunde inte fortsätta förrän problemet var löst.

Undersökningar

Sjukdomar och tillstånd där stamcellsbehandling undersöks.

Sjukdomar och tillstånd där stamcellsbehandling undersöks inkluderar:

Forskning pågår för att utveckla olika källor för stamceller och att tillämpa stamcellsbehandlingar för neurodegenerativa sjukdomar och tillstånd, diabetes , hjärtsjukdomar och andra tillstånd. Forskning pågår också för att generera organoider med hjälp av stamceller, vilket skulle möjliggöra ytterligare förståelse för mänsklig utveckling, organogenes och modellering av mänskliga sjukdomar.

Under senare år, med förmåga för forskare att isolera och odla embryonala stamceller , och med forskares växande förmåga att skapa stamceller med somatisk cellkärnöverföring och tekniker för att skapa inducerade pluripotenta stamceller , har kontrovers smugit sig in, båda relaterade till abortpolitik och till mänsklig kloning .

Hepatotoxicitet och läkemedelsinducerad leverskada står för ett betydande antal misslyckanden med nya läkemedel under utveckling och marknadstillbakadragande, vilket belyser behovet av screeninganalyser, såsom stamcellhärledda hepatocytliknande celler, som kan upptäcka toxicitet tidigt i läkemedlet utvecklingsprocess .

Anmärkningsvärda studier

I augusti 2021 publicerade forskare vid Princess Margaret Cancer Center vid University Health Network sin upptäckt av en vilande mekanism i viktiga stamceller som kan hjälpa till att utveckla cancerbehandlingar i framtiden.

Se även

Referenser

Vidare läsning

externa länkar