Djur sjukdom modell - Animal disease model

En djurmodell (förkortning för djursjukdomsmodell ) är ett levande, icke-mänskligt, ofta genetiskt manipulerat djur som används under forskning och undersökning av mänsklig sjukdom , i syfte att bättre förstå sjukdomsprocessen utan risk för att skada en människa. Även om biologisk aktivitet i en djurmodell inte säkerställer en effekt hos människor, utvecklas många läkemedel, behandlingar och botemedel för mänskliga sjukdomar delvis med vägledning av djurmodeller. Djurmodeller som representerar specifika taxonomiska grupper inom forskning och studier av utvecklingsprocesser kallas också modellorganismer . Det finns tre huvudtyper av djurmodeller: Homolog, Isomorphic och Predictive. Homologa djur har samma orsaker, symptom och behandlingsalternativ som människor som har samma sjukdom. Isomorfa djur delar bara samma symptom och behandlingar. Prediktiva modeller liknar en viss mänsklig sjukdom i bara ett par aspekter. Dessa är emellertid användbara för att isolera och göra förutsägelser om mekanismer för en uppsättning sjukdomsfunktioner.

Fylogeni och genetisk släktskap

Även om vetenskapliga studier av djur föregår Charles Darwin med flera hundra år, är den primära motiveringen för användning av djur i forskning baserad på den evolutionära principen att alla organismer har en viss grad av släktskap och genetisk likhet på grund av gemensamma anor. Studien av taxonomiska mänskliga släktingar kan då ge mycket information om mekanism och sjukdom i människokroppen som kan vara användbar inom medicin.

Olika fylogenetiska träd för ryggradsdjur har konstruerats med hjälp av jämförande proteomik, genetik, genomik samt geokemisk och fossilrekord. Dessa uppskattningar berättar att människor och schimpanser senast delade en gemensam förfader för ungefär 6 miljoner år sedan (mya). Som våra närmaste släktingar har schimpanser stor potential att berätta om sjukdomsmekanismer (och vilka gener som kan vara ansvariga för mänsklig intelligens). Emellertid används schimpanser sällan i forskning och är skyddade från mycket invasiva förfaranden. Den vanligaste djurmodellen är gnagaren. Fylogena träd uppskattar att människor och gnagare senast delade en gemensam förfader ~ 80-100mya. Trots denna avlägsna splittring har människor och gnagare betydligt fler likheter än vad de gör skillnader. Detta beror på den relativa stabiliteten hos stora delar av genomet; vilket gör användningen av ryggradsdjur särskilt produktiv.

Nyligen har genomisk data lagts till tekniker för att göra nära jämförelser mellan arter och bestämma samband. Människor delar cirka 99% av vårt genom med schimpanser (98,7% med bonobos) och över 90% med musen. Med så mycket av arvsmassan bevarat över arter är det relativt imponerande att skillnaderna mellan människor och möss kan redovisas i cirka sex tusen gener (av ~ 30 000 totalt). Forskare har kunnat dra fördel av dessa likheter i att skapa experimentella och förutsägbara modeller för mänsklig sjukdom.

Sjukdomsmodeller

Djurmodeller som arbetar med forskning kan ha en befintlig, inavlad eller inducerad sjukdom eller skada som liknar ett mänskligt tillstånd. Dessa testförhållanden kallas ofta som djurmodeller för sjukdomar . Användningen av djurmodeller gör det möjligt för forskare att undersöka sjukdomstillstånd på sätt som skulle vara otillgängliga för en mänsklig patient, genom att utföra procedurer på det icke-mänskliga djuret som innebär en skada som inte skulle anses vara etisk att påföra en människa.

Som framgår av inledningen kan djurmodeller klassificeras som homologa, isomorfa eller prediktiva. Djurmodeller kan också mer indelat i fyra kategorier: 1) experimentell, 2) spontan, 3) negativ, 4) föräldralös.

Experimentella modeller är vanligast. Dessa hänvisar till modeller av sjukdomar som liknar mänskliga tillstånd i fenotyp eller svar på behandling men induceras artificiellt i laboratoriet. Några exempel inkluderar:

Spontana modeller hänvisar till sjukdomar som är analoga med mänskliga tillstånd som förekommer naturligt hos djuret som studeras. Dessa modeller är sällsynta, men informativa.

Negativa modeller avser i huvudsak kontrolldjur, som är användbara för att validera ett experimentellt resultat.

Föräldralösa modeller hänvisar till sjukdomar för vilka det inte finns någon mänsklig analog och förekommer uteslutande hos de undersökta arterna.

Ökningen av kunskapen om genomerna hos icke-mänskliga primater och andra däggdjur som är genetiskt nära människor möjliggör produktion av genetiskt modifierade djurvävnader, organ och till och med djurarter som uttrycker mänskliga sjukdomar, vilket ger en mer robust modell av mänskliga sjukdomar i en djurmodell.

De bästa sjukdomsmodellerna liknar etiologi (orsaksmekanism) och fenotyp (tecken och symtom) på den mänskliga motsvarigheten. Men komplexa mänskliga sjukdomar kan ofta förstås bättre i ett förenklat system där enskilda delar av sjukdomsprocessen isoleras och undersöks. Till exempel kan beteendeanaloger av ångest eller smärta hos försöksdjur användas för att screena och testa nya läkemedel för behandling av dessa tillstånd hos människor. En studie från 2000 visade att djurmodeller överensstämde (sammanföll med sanna positiva och falska negativa) med mänsklig toxicitet i 71% av fallen, med 63% för icke -gnagare ensam och 43% för gnagare ensam.

1987, Davidson et al. föreslog att urvalet av en djurmodell för forskning skulle baseras på nio överväganden. Dessa inkluderar "1) lämplighet som en analog, 2) överförbarhet av information, 3) genetisk enhetlighet hos organismer, där så är tillämpligt, 4) bakgrundskunskap om biologiska egenskaper, 5) kostnad och tillgänglighet, 6) generaliserbarhet av resultaten, 7) lätthet av och anpassningsbarhet till experimentell manipulation, 8) ekologiska konsekvenser och 9) etiska konsekvenser. ”

Beteendevetenskap

Djurmodeller som observerats inom psykologiska och sociologiska vetenskaper kallas ofta djurmodeller för beteende . Det är svårt att bygga en djurmodell som perfekt återger symtomen på depression hos patienter. Djur saknar självmedvetenhet , självreflektion och omtanke; Dessutom är sjukdomens kännetecken såsom deprimerat humör, låg självkänsla eller självmord knappast tillgängliga för icke-människor. Depression, liksom andra psykiska störningar , består dock av endofenotyper som kan reproduceras oberoende och utvärderas hos djur. En idealisk djurmodell erbjuder en möjlighet att förstå molekylära , genetiska och epigenetiska faktorer som kan leda till depression. Genom att använda djurmodeller kan de underliggande molekylära förändringarna och orsakssambandet mellan genetiska eller miljömässiga förändringar och depression undersökas, vilket skulle ge en bättre inblick i depressionens patologi . Dessutom är djurmodeller av depression oumbärliga för att identifiera nya terapier mot depression.

Utmaningar och kritik

Många djurmodeller som fungerar som försökspersoner inom biomedicinsk forskning, såsom råttor och möss, kan vara selektivt stillasittande , feta och glukosintoleranta . Detta kan förvirra deras användning för att modellera mänskliga metaboliska processer och sjukdomar, eftersom dessa kan påverkas av kostintag och träning .

Djurmodeller av psykiatrisk sjukdom ger upphov till andra bekymmer. Kvalitativa bedömningar av beteende är för ofta subjektiva. Detta skulle leda till att utredaren observerar vad de vill observera i ämnen och drar slutsatser i linje med deras förväntningar. Också de oprecisa diagnostiska kriterierna för psykiatriska sjukdomar leder oundvikligen till problem med att modellera tillståndet; t.ex. eftersom en person med allvarlig depression kan uppleva viktminskning eller viktökning, sömnlöshet eller hypersomni , kan vi inte med säkerhet säga att en råtta med sömnlöshet och viktminskning är deprimerad. Dessutom gör den komplexa karaktären av psykiatriska tillstånd det svårt/omöjligt att översätta mänskligt beteende och underskott; t.ex. spelar språkunderskott en stor roll vid autistiska spektrumstörningar , men-eftersom gnagare inte har språk-är det inte möjligt att utveckla en språkskadad "autistisk" mus.

Etik

Debatt om etisk användning av djur i forskningsdatum hyrs ut redan 1822 när det brittiska parlamentet antog den första lagen för djurskydd som förhindrar grymhet mot nötkreatur se text . Detta följdes av Cruelty to Animals Act från 1835 och 1849, som kriminaliserade misshandel, överkörning och tortyr av djur. År 1876, under påtryckningar från National Anti-Vivisection Society, ändrades lagen om grymhet mot djur för att inkludera regler som reglerar användning av djur i forskning. Denna nya lag föreskrev att 1) ​​experiment måste bevisas absolut nödvändiga för undervisning eller för att rädda eller förlänga människoliv; 2) djur måste vara sövda ordentligt; och 3) djur måste avlivas så snart experimentet är över (se text). Idag är dessa tre principer centrala för lagar och riktlinjer för användning av djur och forskning. I USA fastställde Animal Welfare Act från 1970 (se även Laboratory Animal Welfare Act) normer för användning och vård av djur inom forskning. Denna lag tillämpas av APHIS Animal Care -program, se AWA -policyer .

I akademiska miljöer där NIH -medel används för djurforskning, styrs institutionerna av NIH Office of Laboratory Animal Welfare (OLAW). På varje plats upprätthålls OLAWs riktlinjer och standarder av en lokal granskningsnämnd som heter Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC). Alla laboratorieexperiment med levande djur granskas och godkänns av denna kommitté. Förutom att bevisa potentialen för nytta för människors hälsa, minimering av smärta och nöd och tidig och human dödshjälp måste experter motivera sina protokoll utifrån principerna för ersättning, minskning och förfining.

Ersättning avser ansträngningar att engagera alternativ till djuranvändning. Detta inkluderar användning av datormodeller, icke-levande vävnader och celler, och ersättning av "högre ordning" -djur (primater och däggdjur) med "lägre" ordningsdjur (t.ex. kallblodiga djur, ryggradslösa djur, bakterier) där så är möjligt ( lista av vanliga modellorganismer som är godkända för användning av NIH ).

Reduktion avser ansträngningar för att minimera antalet djur som används under ett experiment, liksom förhindrande av onödig replikering av tidigare experiment. För att uppfylla detta krav används matematiska beräkningar av statistisk effekt för att bestämma det minsta antalet djur som kan användas för att få ett statistiskt signifikant experimentellt resultat. Reduktion innebär metoder för att maximera den information som tillhandahålls samtidigt som antalet djur som minimeras minimeras.

Förfining avser ansträngningar för att göra experimentell design så smärtfri och effektiv som möjligt för att minimera lidandet för varje djurämne.

Medan betydande framsteg har gjorts inom vård och behandling av djur, är detta en ständigt utvecklad debatt. Djurrättigheter och skyddsgrupper som ASPCA, PETA och BUAV fortsätter att förespråka de bästa laboratorieförhållandena och experimentella protokoll som är möjliga för djur inom forskning. Trycket från dessa grupper har också lett till nya experimentmetoder, vilket inte innebär offring av levande djur.

En aspekt av denna debatt; Det är dock fortfarande svårt att lösa: klassificeringen av djur enligt en hierarki, som skyddar vissa arter mer än andra. Bredvid människor är primater den mest skyddade arten i experiment. Motiveringen för detta har både evolutionära och filosofiska underlag. Eftersom schimpanser och andra icke-mänskliga primater kan visa intelligens och social struktur att de har en livserfarenhet som är mer kognitivt komplex än lägre arter. Omvänt kan denna typ av moralisering av komplexiteten i interaktion och tanke betraktas som "speciism". I slutändan är detta ett argument som sannolikt inte kommer att lösas, men de flesta människor är mer bekväma med tanken på experiment som involverar maskar eller flugor än möss, hundar eller apor.

Alternativ

Etiska problem, liksom kostnaden, underhållet och relativ ineffektivitet av djurforskning har uppmuntrat utvecklingen av alternativa metoder för studier av sjukdomar. Cellodling och in vitro -studier ger ett alternativ som bevarar den levande cellens fysiologi, men inte kräver att ett djur offras för mekanistiska studier. Mänskligt inducerade pluripotenta stamceller kan också belysa nya mekanismer för att förstå cancer och cellregenerering. Avbildningsstudier (som MR- eller PET-skanning ) möjliggör icke-invasiv studie av människor. De senaste framstegen inom genetik och genomik kan identifiera sjukdomsassocierade gener , som kan riktas mot terapier.

Se även

Referenser

externa länkar