Testosteron - Testosterone

Testosteron

Namn
IUPAC -namn 17p-Hydroxyandrost-4-en-3-on
Föredraget IUPAC -namn (1 S , 3a S , 3b R , 9a R , 9b S , 11a S ) -1-Hydroxy-9a, 11a-dimetyl-1,2,3,3a, 3b, 4,5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahydro-7 H -cyclopenta [ a ] fenantren-7-on
Andra namn Androst-4-en-17β-ol-3-on
Identifierare
CAS-nummer
3D -modell ( JSmol )
ChEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard	100.000.336
EG -nummer
KEGG
PubChem CID
UNII
CompTox Dashboard ( EPA )
InChI InChI = 1S/C19H28O2/c1-18-9-7-13 (20) 11-12 (18) 3-4-14-15-5-6-17 (21) 19 (15,2) 10-8- 16 (14) 18/h11,14-17,21H, 3-10H2,1-2H3/t14-, 15-, 16-, 17-, 18-, 19-/m0/s1 Y Nyckel: MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Y
LEenden O = C4 \ C = C2/[C@] ([C@H] 1CC [C @@] 3 ([C @@ H] (O) CC [C@H] 3 [C @@ H] 1CC2) C) (C) CC4
Egenskaper
Kemisk formel	C 19 H 28 O 2
Molmassa	288.431  g · mol −1
Smältpunkt	151,0 ° C (303,8 ° F; 424,1 K)
Farmakologi
ATC -kod	G03BA03 ( WHO )
Licensdata
Vägar administrering	Transdermalt ( gel , grädde , lösning , lapp ), genom munnen (som testosteronundekanoat ), i kinden , intranasalt (gel), intramuskulär injektion (som estrar ), subkutana pellets
Farmakokinetik :
Biotillgänglighet	Oralt: mycket lågt (på grund av omfattande första passmetabolism )
Proteinbindning	97,0–99,5% (till SHBG och albumin )
Ämnesomsättning	Lever (främst reduktion och konjugering )
Biologisk halveringstid	2–4 timmar
Exkretion	Urin (90%), avföring (6%)
Om inte annat anges, ges data för material i deras standardtillstånd (vid 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Y verifiera  ( vad är   ?) YN
Infobox -referenser

Testosteron är det primära könshormonet och den anabola steroiden hos män . Hos manliga människor spelar testosteron en nyckelroll i utvecklingen av manliga reproduktionsvävnader som testiklar och prostata , samt främjar sekundära sexuella egenskaper som ökad muskel- och benmassa och tillväxt av kroppshår . Dessutom är testosteron hos båda könen inblandat i hälsa och välbefinnande, inklusive humör, beteende och förebyggande av osteoporos . Otillräckliga nivåer av testosteron hos män kan leda till abnormiteter inklusive bräcklighet och benförlust.

Testosteron är en steroid från androstanklassen som innehåller en keto- och en hydroxylgrupp vid positionerna tre respektive sjutton. Det biosyntetiseras i flera steg från kolesterol och omvandlas i levern till inaktiva metaboliter. Det utövar sin verkan genom bindning till och aktivering av androgenreceptorn . Hos människor och de flesta andra ryggradsdjur , är testosteron utsöndras främst av testiklarna hos hannar och, i mindre utsträckning, de äggstockar av honor . I genomsnitt hos vuxna män är testosteronnivåerna ungefär sju till åtta gånger så stora som hos vuxna kvinnor. Eftersom metabolismen av testosteron hos män är mer uttalad är den dagliga produktionen cirka 20 gånger större hos män. Kvinnor är också mer känsliga för hormonet.

Förutom sin roll som ett naturligt hormon används testosteron som läkemedel vid behandling av hypogonadism hos män och bröstcancer hos kvinnor. Eftersom testosteronnivåerna minskar när män åldras , används testosteron ibland hos äldre män för att motverka denna brist. Det används också olagligt för att förbättra fysik och prestanda , till exempel hos idrottare . Den World Anti-Doping Agency är notering det som S1 anabola agent substance "förbjudet i alla lägen".

Biologiska effekter

I allmänhet främjar androgener som testosteron proteinsyntes och därmed tillväxt av vävnader med androgenreceptorer . Testosteron kan beskrivas ha viriliserande och anabola effekter (även om dessa kategoriska beskrivningar är något godtyckliga, eftersom det finns en stor ömsesidig överlappning mellan dem).

• Anabola effekter inkluderar tillväxt av muskelmassa och styrka, ökad bentäthet och styrka och stimulering av linjär tillväxt och benmognad .
• Androgena effekter inkluderar mognad av könsorganen , särskilt penis och bildandet av pungen hos fostret, och efter födseln (vanligtvis i puberteten ) en fördjupning av rösten , tillväxt av ansiktshår (som skägg ) och axillär (underarm) ) hår . Många av dessa faller i kategorin manliga sekundära könskarakteristika .

Testosteroneffekter kan också klassificeras efter åldern för vanlig förekomst. För postnatala effekter hos både män och kvinnor är dessa mestadels beroende av nivåerna och varaktigheten av cirkulerande fritt testosteron.

Före födseln

Effekter före födseln är indelade i två kategorier, klassificerade i förhållande till utvecklingsstadierna.

Den första perioden inträffar mellan 4 och 6 veckor av graviditeten. Exempel innefattar genital virilisering såsom mittlinjen fusion, falliska urinröret , testikelcancer gallring och skrynklingsanordning , och falliska utvidgningen; även om testosterons roll är mycket mindre än dihydrotestosterons roll . Det finns också utveckling av prostatakörteln och sädesblåsor .

Under andra trimestern är androgennivån associerad med könsbildning . Specifikt, testosteron, tillsammans med anti-Müllerian hormon (AMH) främjar tillväxt av Wolffian kanalen respektive degeneration av Müllerian kanalen. Denna period påverkar femininiseringen eller maskuliniseringen av fostret och kan vara en bättre förutsägare för feminina eller maskulina beteenden som könstypat beteende än en vuxens egna nivåer. Prenatala androgener påverkar tydligen intressen och engagemang i könsrelaterade aktiviteter och har måttliga effekter på rumsliga förmågor. Bland kvinnor med CAH korrelerade en manstypisk pjäs i barndomen med minskad tillfredsställelse med det kvinnliga könet och minskat heterosexuellt intresse för vuxen ålder.

Tidig barndom

Tidiga spädbarnsandrogeneffekter är de minst förstådda. Under de första levnadsveckorna för manliga spädbarn stiger testosteronnivåerna. Nivåerna ligger kvar i ett pubertetsintervall i några månader, men når vanligtvis de knappt detekterbara barndomsnivåerna vid 4–7 månaders ålder. Funktionen av denna ökning hos människor är okänd. Det har teoretiserats att hjärnans maskulinisering sker eftersom inga signifikanta förändringar har identifierats i andra delar av kroppen. Den manliga hjärnan maskuliniseras genom aromatisering av testosteron till östrogen , som passerar blod-hjärnbarriären och kommer in i den manliga hjärnan, medan kvinnliga foster har α-fetoprotein , som binder östrogen så att kvinnliga hjärnor inte påverkas.

Före puberteten

Före puberteten förekommer effekter av stigande androgennivåer hos både pojkar och flickor. Dessa inkluderar kroppslukt av vuxen typ , ökad oljighet i hud och hår, akne , pubarche (utseende av könshår ), axillärt hår (armhåla), tillväxtspurt , accelererad benmognad och ansiktshår .

Pubertal

Pubertala effekter börjar uppstå när androgen har varit högre än normala vuxna kvinnliga nivåer i månader eller år. Hos män är dessa vanliga sena pubertetseffekter och förekommer hos kvinnor efter långa perioder av förhöjda nivåer av fritt testosteron i blodet. Effekterna inkluderar:

• Tillväxt av spermatogen vävnad i testiklar, manlig fertilitet , utvidgning av penis eller klitoris , ökad libido och erektionsfrekvens eller klitorisuppbyggnad uppstår.
• Tillväxt av käke , panna, haka och näsa och ombyggnad av ansiktsbenkonturer, i samband med humant tillväxthormon .
• Slutförande av benmognad och avslutad tillväxt. Detta sker indirekt via estradiol metaboliter och därmed mer gradvis hos män än kvinnor.
• Ökad muskelstyrka och massa, axlarna blir bredare och bröstkorgen expanderar, djupare röst, tillväxt av Adams äpple .
• Förstoring av talgkörtlar . Detta kan orsaka akne, subkutant fett i ansiktet minskar.
• Könshår sträcker sig till låren och upp mot navelsträngen , utveckling av ansiktshår ( sidburger , skägg , mustasch ), förlust av hårbotten (androgenetisk alopeci), ökning av brösthår , periareolärt hår, perianalt hår, benhår , armhåla .

Vuxen

Testosteron är nödvändigt för normal spermieutveckling . Det aktiverar gener i Sertoli -celler , som främjar differentiering av spermatogoni . Det reglerar akut HPA -svar ( hypotalamisk -hypofys -binjuraxel ) under dominansutmaning. Androgener inklusive testosteron ökar muskeltillväxten. Testosteron reglerar också populationen av tromboxan A ₂ -receptorer på megakaryocyter och trombocyter och därmed trombocytaggregation hos människor.

Vuxna testosteroneffekter är tydligare påvisbara hos män än hos kvinnor, men är sannolikt viktiga för båda könen. Några av dessa effekter kan minska eftersom testosteronnivåerna kan minska under de senare decennierna av vuxenlivet.

Hälsorisker

Testosteron verkar inte öka risken att utveckla prostatacancer . Hos personer som har genomgått testosteronberövningsterapi har testosteronökningar utöver kastratnivån visat sig öka spridningshastigheten för en befintlig prostatacancer.

Motstridiga resultat har uppnåtts om testosterons betydelse för att upprätthålla kardiovaskulär hälsa . Ändå har det visat sig att bibehålla normala testosteronnivåer hos äldre män förbättrar många parametrar som man tror minskar risken för hjärt -kärlsjukdomar, såsom ökad mager kroppsmassa, minskad visceral fettmassa, minskat totalt kolesterol och glykemisk kontroll.

Höga androgennivåer är associerade med menstruationscykel oegentligheter hos både kliniska populationer och friska kvinnor.

Sexuell upphetsning

Testosteronnivåerna följer en nyktemär rytm som toppar tidigt varje dag, oavsett sexuell aktivitet.

Det finns positiva korrelationer mellan positiv orgasmupplevelse hos kvinnor och testosteronnivåer där avslappning var en viktig uppfattning om upplevelsen. Det finns ingen korrelation mellan testosteron och mäns uppfattningar om deras orgasmupplevelse, och inte heller någon korrelation mellan högre testosteronnivåer och större sexuell självhävdighet hos båda könen.

Sexuell upphetsning och onani hos kvinnor ger små ökningar av testosteronkoncentrationerna. De plasmanivåer av olika steroider ökar avsevärt efter onani hos män och testosteronnivåer korrelerar till dessa nivåer.

Däggdjursstudier

Studier utförda på råttor har visat att deras grad av sexuell upphetsning är känslig för minskning av testosteron. När testosteronberövade råttor fick medelhöga nivåer av testosteron återupptogs deras sexuella beteenden (copulation, partnerpreferens, etc.), men inte när de fick låga mängder av samma hormon. Därför kan dessa däggdjur tillhandahålla en modell för att studera kliniska populationer bland människor som lider av sexuella upphetsningsunderskott såsom hypoaktiv sexuell luststörning .

Varje undersökt däggdjursart visade en markant ökning av en manlig testosteronnivå när man stötte på en ny hona. De reflexiva testosteronökningarna hos hanmöss är relaterade till hanens initiala nivå av sexuell upphetsning.

I icke-mänskliga primater kan det vara så att testosteron i puberteten stimulerar sexuell upphetsning, vilket gör att primaten alltmer kan söka efter sexuella upplevelser med kvinnor och därmed skapar en sexuell preferens för kvinnor. Viss forskning har också visat att om testosteron elimineras i en vuxen manlig människa eller ett annat vuxet manligt primats system, minskar dess sexuella motivation, men det finns ingen motsvarande minskning av förmågan att delta i sexuell aktivitet (montering, ejakulering, etc.).

I enlighet med spermitävlingsteorin visar det sig att testosteronnivåerna ökar som ett svar på tidigare neutrala stimuli när de konditioneras för att bli sexuella hos hanråttor. Denna reaktion engagerar penisreflexer (såsom erektion och utlösning) som hjälper till i spermikonkurrens när mer än en hane är närvarande i parningsmöten, vilket möjliggör mer produktion av framgångsrika spermier och en högre chans att föröka sig.

Män

Hos män är högre testosteronnivåer associerade med perioder av sexuell aktivitet.

Män som tittar på en sexuellt explicit film har en genomsnittlig ökning av 35% i testosteron, med en topp på 60–90 minuter efter filmens slut, men ingen ökning ses hos män som tittar på sexuellt neutrala filmer. Män som tittar på sexuellt explicita filmer rapporterar också ökad motivation, konkurrenskraft och minskad utmattning. En koppling har också hittats mellan avslappning efter sexuell upphetsning och testosteronnivåer.

Mäns nivåer av testosteron, ett hormon som är känt för att påverka mäns parningsbeteende, förändras beroende på om de utsätts för en ägglossande eller icke -ovulerande kvinnas kroppslukt. Män som utsätts för dofter av ägglossande kvinnor upprätthöll en stabil testosteronnivå som var högre än testosteronnivån hos män utsatta för nonovulation -signaler. Män är mycket medvetna om hormoncykler hos kvinnor. Detta kan vara kopplat till ovulationsskifthypotesen , där hanar är anpassade att reagera på ägglossningscyklerna hos honor genom att känna när de är mest fertila och varvid honor letar efter föredragna manliga kompisar när de är mest fertila; båda åtgärderna kan drivas av hormoner.

Kvinnor

Androgener kan modulera vaginalvävnadens fysiologi och bidra till kvinnlig genital sexuell upphetsning. Kvinnornas testosteronnivå är högre när man mäter före samlag vs förgos, liksom efter samlag mot efterkramning. Det finns en tidsfördröjningseffekt när testosteron administreras, på genital upphetsning hos kvinnor. Dessutom kan en kontinuerlig ökning av vaginal sexuell upphetsning resultera i högre könsförnimmelser och sexuellt aptitbeteende.

När kvinnor har en högre baslinjenivå av testosteron, har de högre ökningar av sexuell upphetsningsnivå men mindre ökning av testosteron, vilket indikerar en takeffekt på testosteronnivåerna hos kvinnor. Sexuella tankar förändrar också testosteronnivån men inte nivån av kortisol i kvinnokroppen, och hormonella preventivmedel kan påverka variationen i testosteronsvaret på sexuella tankar.

Testosteron kan visa sig vara en effektiv behandling vid kvinnliga sexuella upphetsningsstörningar och finns som hudplåster . Det finns inget FDA -godkänt androgenpreparat för behandling av androgeninsufficiens; det har dock använts som en off-label användning för att behandla låg libido och sexuell dysfunktion hos äldre kvinnor. Testosteron kan vara en behandling för postmenopausala kvinnor så länge de effektivt östrogeniseras.

Romantiska relationer

Att bli kär minskar mäns testosteronnivåer samtidigt som kvinnors testosteronnivåer ökar. Det har spekulerats om att dessa förändringar i testosteron resulterar i en tillfällig minskning av beteendeskillnader mellan könen. Det föreslås dock att efter att "smekmånadsfasen" har slutat - cirka fyra år efter ett förhållande - är denna förändring i testosteronnivåer inte längre uppenbar. Män som producerar mindre testosteron är mer benägna att vara i ett förhållande eller gifta, och män som producerar mer testosteron är mer benägna att skilja sig. Äktenskap eller engagemang kan orsaka en minskning av testosteronnivåerna.

Ensamstående män som inte har haft relation erfarenhet har lägre testosteronnivåer än ensamstående män med erfarenhet. Det föreslås att dessa ensamstående män med tidigare erfarenhet befinner sig i ett mer konkurrenskraftigt tillstånd än sina icke-erfarna motsvarigheter. Gifta män som deltar i underhåll av obligationer såsom att tillbringa dagen med sin make och/eller barn har inga olika testosteronnivåer jämfört med gånger när de inte ägnar sig åt sådana aktiviteter. Sammantaget tyder dessa resultat på att förekomsten av konkurrenskraftiga aktiviteter snarare än aktiviteter för underhåll av obligationer är mer relevanta för förändringar i testosteronnivåer.

Män som producerar mer testosteron är mer benägna att delta i utomäktenskapligt sex. Testosteronnivåer förlitar sig inte på en partners fysiska närvaro; testosteronnivåer hos män som deltar i samma stad och långväga relationer är liknande. Fysisk närvaro kan krävas för kvinnor som är i relationer för testosteron-partner-interaktionen, där kvinnor i samma stad har lägre testosteronnivåer än långdistanspartners.

Faderskap

Faderskap minskar testosteronnivåerna hos män, vilket tyder på att känslor och beteende kopplat till minskat testosteron främjar faderns vård. Hos människor och andra arter som använder allomaternal omsorg , är faderliga investeringar i avkomman till nytta till nämnda avkomma överlevnad eftersom det tillåter föräldra dyaden att höja flera barn samtidigt. Detta ökar föräldrarnas reproduktiva skicklighet eftersom deras avkommor är mer benägna att överleva och föröka sig. Faderns vård ökar avkommans överlevnad på grund av ökad tillgång till mat av högre kvalitet och minskade fysiska och immunologiska hot. Detta är särskilt fördelaktigt för människor eftersom avkommor är beroende av föräldrar under längre perioder och mödrar har relativt korta födelser.

Medan omfattningen av faderns vård varierar mellan kulturer, har högre investeringar i direkt barnomsorg setts ha samband med lägre genomsnittliga testosteronnivåer samt tillfälliga fluktuationer. Till exempel har fluktuationer i testosteronnivåer när ett barn är i nöd visat sig vara ett tecken på faderskapsstilar. Om en fars testosteronnivåer minskar som svar på att höra deras barn gråta, är det en indikation på empati med barnet. Detta är förknippat med ökat vårdande beteende och bättre resultat för barnet.

Motivering

Testosteronnivåer spelar en viktig roll vid risktagande under ekonomiska beslut.

Aggressivitet och kriminalitet

De flesta studier stöder en koppling mellan kriminalitet hos vuxna och testosteron. Nästan alla studier av ungdomsbrottslighet och testosteron är inte signifikanta. De flesta studier har också funnit att testosteron är associerat med beteenden eller personlighetsdrag kopplade till kriminalitet som antisocialt beteende och alkoholism . Många studier har också gjorts på sambandet mellan mer allmänt aggressivt beteende och känslor och testosteron. Ungefär hälften av studierna har funnit ett förhållande och ungefär hälften inget samband. Studier har också funnit att testosteron underlättar aggression genom att modulera vasopressinreceptorer i hypothalamus .

Testosteron diskuteras väsentligt i förhållande till aggression och konkurrensbeteende. Det finns två teorier om testosterons roll i aggression och konkurrens. Den första är utmaningshypotesen som säger att testosteron skulle öka under puberteten, vilket underlättar reproduktivt och konkurrenskraftigt beteende som skulle inkludera aggression. Det är därför konkurrensen mellan män av arten som underlättar aggression och våld. Studier som genomförts har funnit en direkt korrelation mellan testosteron och dominans, särskilt bland de mest våldsamma kriminella i fängelset som hade de högsta testosteronnivåerna. Samma forskning fann också att fäder (de utanför konkurrenskraftiga miljöer) hade de lägsta testosteronnivåerna jämfört med andra män.

Den andra teorin är liknande och är känd som " evolutionär neuroandrogen (ENA) teori om manlig aggression ". Testosteron och andra androgener har utvecklats för att maskulinisera en hjärna för att vara konkurrenskraftiga till och med att riskera skada för personen och andra. Genom att göra det förstärker individer med maskuliniserade hjärnor till följd av förlossning och vuxenliv testosteron och androgener sina resurser att förvärva förmågor för att överleva, locka och samarbeta med kamrater så mycket som möjligt. Maskuliniseringen av hjärnan förmedlas inte bara av testosteronnivåer i vuxenstadiet, utan också testosteronexponering i livmodern som foster. Högre pre-natal testosteron indikerat av ett lågt siffror såväl som vuxna testosteronnivåer ökade risken för foul eller aggression bland manliga spelare i ett fotbollsmatch. Studier har också funnit högre pre-natal testosteron eller lägre siffror att korreleras med högre aggression hos män.

Ökningen av testosteronnivåer under tävling förutsade aggression hos män men inte hos kvinnor. Ämnen som interagerade med handpistoler och ett experimentellt spel visade ökad testosteron och aggression. Naturligt urval kan ha utvecklat män till att vara mer känsliga för konkurrens- och statusutmaningssituationer och att testosterons interagerande roller är den väsentliga ingrediensen för aggressivt beteende i dessa situationer. Testosteron förmedlar attraktion för grymma och våldsamma signaler hos män genom att främja utökad visning av våldsamma stimuli. Testosteronspecifika strukturella hjärnegenskaper kan förutsäga aggressivt beteende hos individer.

Testosteron kan uppmuntra till rättvist beteende. För en studie deltog ämnen i ett beteendeexperiment där fördelningen av en verklig summa pengar bestämdes. Reglerna tillät både rättvisa och orättvisa erbjudanden. Förhandlingspartnern kunde därefter acceptera eller avslå erbjudandet. Ju mer rättvist erbjudandet är, desto mindre sannolikt är det att en förhandlingspartner vägrar. Om ingen överenskommelse nåddes tjänade ingen av parterna någonting. Testpersoner med en artificiellt förbättrad testosteronnivå gjorde i allmänhet bättre, mer rättvisa erbjudanden än de som fick placebo, vilket minskar risken för ett avslag på deras erbjudande till ett minimum. Två senare studier har empiriskt bekräftat dessa resultat. Men män med högt testosteron var betydligt 27% mindre generösa i ett ultimatum -spel. Den årliga NY Academy of Sciences har också funnit att anabola steroider (som ökar testosteron) är högre hos tonåringar, och detta var förknippat med ökat våld. Studier har också funnit administrerat testosteron för att öka verbal aggression och ilska hos vissa deltagare.

Några studier tyder på att testosteronderivatet östradiol (en form av östrogen ) kan spela en viktig roll vid manlig aggression. Estradiol är känt för att korrelera med aggression hos hanmöss. Dessutom reglerar omvandlingen av testosteron till östradiol manlig aggression hos sparvar under häckningssäsongen. Råttor som fick anabola steroider som ökar testosteron var också mer fysiskt aggressiva mot provokation som ett resultat av "hotkänslighet".

Förhållandet mellan testosteron och aggression kan också fungera indirekt, eftersom det har föreslagits att testosteron inte förstärker tendenser till aggression utan snarare förstärker vilka tendenser som tillåter en individ att behålla social status när den utmanas. Hos de flesta djur är aggression medel för att upprätthålla social status. Människor har dock flera sätt att få social status. Detta kan förklara varför vissa studier hittar ett samband mellan testosteron och pro-socialt beteende om pro-socialt beteende belönas med social status. Kopplingen mellan testosteron och aggression och våld beror således på att dessa belönas med social status. Förhållandet kan också vara en av en "tillåtande effekt", varigenom testosteron höjer aggressionsnivåer men bara i den meningen att medeltalet aggressionsnivåer bibehålls; kemiskt eller fysiskt kastrerar individen kommer att minska aggressionsnivåerna (även om det inte kommer att eliminera dem) men individen behöver bara en liten nivå av pre-kastration testosteron för att ha aggressionsnivåer för att återgå till normala, vilket de kommer att förbli vid även om ytterligare testosteron är adderat. Testosteron kan också helt enkelt överdriva eller förstärka befintlig aggression; till exempel blir schimpanser som får testosteronhöjningar mer aggressiva mot schimpanser som är lägre än dem i den sociala hierarkin men kommer fortfarande att underordna sig chimpanser som är högre än dem. Testosteron gör således inte schimpansen aggressivt utan aggressivt utan förstärker istället hans redan existerande aggression mot lägre rankade schimpanser.

Hos människor verkar testosteron mer främja statussökande och social dominans än att bara öka fysisk aggression. När de kontrollerar effekterna av tro på att ha fått testosteron, ger kvinnor som har fått testosteron rättvisare erbjudanden än kvinnor som inte har fått testosteron.

Hjärna

Hjärnan påverkas också av denna sexuella differentiering; det enzymet aromatas omvandlar testosteron till östradiol som är ansvarig för maskulinisering av hjärnan hos hanmöss. Hos människor verkar maskulinisering av fosterhjärnan, genom observation av könspreferens hos patienter med medfödda sjukdomar i androgenbildning eller androgenreceptorfunktion, associerad med funktionella androgenreceptorer.

Det finns vissa skillnader mellan en manlig och kvinnlig hjärna (möjligen resultatet av olika testosteronnivåer), en av dem är storlek: den manliga mänskliga hjärnan är i genomsnitt större. Män visade sig ha en total myeliniserad fiberlängd på 176 000 km vid 20 års ålder, medan den totala längden för kvinnor var 149 000 km (cirka 15% mindre).

Inga omedelbara kortsiktiga effekter på humör eller beteende hittades från administrering av sufrafysiologiska doser av testosteron i 10 veckor på 43 friska män. Det finns ett samband mellan testosteron och risktolerans i yrkesval bland kvinnor.

Uppmärksamhet, minne och rumslig förmåga är viktiga kognitiva funktioner som påverkas av testosteron hos människor. Preliminära bevis tyder på att låga testosteronnivåer kan vara en riskfaktor för kognitiv nedgång och eventuellt för demens av Alzheimers typ, ett nyckelargument i livslängdsmedicin för användning av testosteron i behandlingar mot åldrande. Mycket av litteraturen föreslår dock ett krökt eller till och med kvadratiskt förhållande mellan rumslig prestanda och cirkulerande testosteron, där både hypo- och hypersekretion (bristfällig och överdriven utsöndring) av cirkulerande androgener har negativa effekter på kognition.

Immunsystemet och inflammation

Testosteronbrist är förknippad med en ökad risk för metaboliskt syndrom , kardiovaskulär sjukdom och dödlighet , som också är följdskador av kronisk inflammation . Testosterons plasmakoncentration korrelerar omvänt till flera biomarkörer av inflammation inklusive CRP , interleukin 1 beta , interleukin 6 , TNF -alfa- och endotoxinkoncentration samt leukocytantal . Som framgår av en metaanalys resulterar substitutionsterapi med testosteron i en signifikant minskning av inflammatoriska markörer. Dessa effekter medieras av olika mekanismer med synergistisk verkan. Hos androgenbristiga män med samtidig autoimmun tyreoidit leder substitutionsterapi med testosteron till en minskning av sköldkörtelns autoantikroppstitrar och en ökning av sköldkörtelns sekretoriska kapacitet (SPINA-GT).

Medicinsk användning

Testosteron används som läkemedel för behandling av manlig hypogonadism , könsdysfori och vissa typer av bröstcancer . Detta är känt som hormonersättningsterapi (HRT) eller testosteronersättningsterapi (TRT), som upprätthåller serumtestosteronnivåer i det normala intervallet. Minskad testosteronproduktion med åldern har lett till intresse för androgenersättningsterapi . Det är oklart om användningen av testosteron för låga nivåer på grund av åldrande är fördelaktig eller skadlig.

Testosteron ingår i Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel, som är de viktigaste medicinerna som behövs i ett grundläggande hälsosystem . Det finns som en generisk medicinering . Det kan administreras som en kräm eller depotplåster som appliceras på huden, genom injektion i en muskel , som en tablett som placeras i kinden eller genom förtäring.

Vanliga biverkningar från testosteronmedicin inkluderar akne , svullnad och bröstförstoring hos män . Allvarliga biverkningar kan inkludera levertoxicitet , hjärtsjukdomar och beteendeförändringar. Kvinnor och barn som utsätts kan utveckla virilisering . Det rekommenderas att personer med prostatacancer inte använder medicinen. Det kan orsaka skada om det används under graviditet eller amning .

2020 riktlinjer från American College of Physicians stöder diskussionen om testosteronbehandling hos vuxna män med åldersrelaterade låga testosteronnivåer som har sexuell dysfunktion . De rekommenderar årlig utvärdering av möjlig förbättring och, om ingen, att avbryta testosteron; läkare bör överväga intramuskulära behandlingar, snarare än transdermala behandlingar, på grund av kostnader och eftersom effektiviteten och skadan för båda metoderna är liknande. Testosteronbehandling av andra skäl än möjlig förbättring av sexuell dysfunktion kanske inte rekommenderas.

Biologisk aktivitet

Steroidhormonaktivitet

Effekterna av testosteron hos människor och andra ryggradsdjur sker genom flera mekanismer: genom aktivering av androgenreceptorn (direkt eller som dihydrotestosteron) och genom omvandling till östradiol och aktivering av vissa östrogenreceptorer . Androgener som testosteron har också visat sig binda till och aktivera membranandrogenreceptorer .

Fritt testosteron (T) transporteras in i cytoplasman av mål- vävnadsceller , där den kan binda till androgenreceptorn , eller kan reduceras till 5α-dihydrotestosteron (DHT) genom det cytoplasmatiska enzymet 5α-reduktas . DHT binder till samma androgenreceptorn ännu mer starkt än testosteron, så att dess androgena verkn är ca 5 gånger den för T. T-receptor eller DHT-receptorkomplex undergår en strukturell förändring som gör det möjligt att röra sig in i cellkärnan och binder direkt till specifika nukleotidsekvenser av det kromosomala DNA: t. Bindningsområdena kallas hormonresponselement (HRE) och påverkar transkriptionell aktivitet hos vissa gener , vilket ger androgeneffekter.

Androgenreceptorer förekommer i många olika ryggradsdjurssystemvävnader, och både män och kvinnor svarar på liknande sätt på liknande nivåer. Mycket olika mängder testosteron prenatalt, vid puberteten och under hela livet står för en andel av biologiska skillnader mellan män och kvinnor.

Benen och hjärnan är två viktiga vävnader hos människor där den primära effekten av testosteron är genom aromatisering till östradiol . I benen påskyndar östradiol ossifikation av brosk till ben, vilket leder till att epifyserna stängs och tillväxten avslutas. I centrala nervsystemet aromatiseras testosteron till östradiol. Estradiol snarare än testosteron fungerar som den viktigaste återkopplingssignalen till hypotalamus (påverkar särskilt LH -utsöndring). I många däggdjur , prenatal eller perinatal "maskulinisering" av de sexuellt dimorfa områdena i hjärnan av östradiol härrörande från testosteronprogram senare manligt sexuellt beteende.

Neurosteroidaktivitet

Testosteron, via dess aktiva metabolit 3α-androstanediol , är en potent positiv allosterisk modulator för GABA _A- receptorn .

Testosteron har visat sig fungera som en antagonist av TrkA och p75 ^NTR , receptorer för neurotrofinen nervtillväxtfaktor (NGF), med hög affinitet (cirka 5 nM). I motsats till testosteron, DHEA och DHEA-sulfat har visat sig verka som med hög affinitet agonister för dessa receptorer.

Testosteron är en antagonist till den sigma a ₁ -receptorn (K _i = 1014 eller 201 nM). Koncentrationerna av testosteron som krävs för att binda receptorn är dock långt över ens totala cirkulerande koncentrationer av testosteron hos vuxna män (som varierar mellan 10 och 35 nM).

Biokemi

Mänsklig steroidogenes , som visar testosteron nära botten

Biosyntes

Precis som andra steroidhormoner härrör testosteron från kolesterol (se figur). Det första steget i biosyntesen innefattar oxidativ klyvning av kolesterolets sidokedja med kolesterol sidkedjens klyvningsenzym (P450scc, CYP11A1), ett mitokondriellt cytokrom P450 oxidas med förlust av sex kolatomer för att ge pregnenolon . I nästa steg, är två ytterligare kolatomer avlägsnas av CYP17A1 (17α-hydroxilas / 17,20-lyas) enzym i endoplasmatiska retiklet för att ge en mängd olika C ₁₉ steroider. Dessutom oxideras 3p-hydroxylgruppen av 3β-hydroxisteroiddehydrogenas för att producera androstenedion . I det sista och hastighetsbegränsande steget reduceras C17-ketogruppen androstenedion med 17p-hydroxysteroiddehydrogenas för att ge testosteron.

De största mängderna testosteron (> 95%) produceras av testiklarna hos män, medan binjurarna står för det mesta av resten. Testosteron syntetiseras också i mycket mindre totala mängder hos kvinnor av binjurarna, tecalcellerna i äggstockarna och, under graviditeten , av moderkakan . I testiklarna produceras testosteron av Leydig -cellerna . De manliga körtlarna innehåller också Sertoli -celler , som kräver testosteron för spermatogenes . Precis som de flesta hormoner levereras testosteron till målvävnader i blodet där mycket av det transporteras bundet till ett specifikt plasmaprotein , könshormonbindande globulin (SHBG).

Förordning

Hypotalamisk -hypofys -testikelaxel

Hos män syntetiseras testosteron främst i Leydig -celler . Antalet Leydig-celler regleras i sin tur av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH). Dessutom är mängden testosteron som produceras av befintliga Leydig-celler under kontroll av LH, som reglerar uttrycket av 17β-hydroxysteroiddehydrogenas .

Mängden testosteron som syntetiseras regleras av hypothalamus -hypofys -testikelaxeln (se figur till höger). När testosteronnivåerna är låga frigörs gonadotropinfrisättande hormon ( GnRH ) av hypotalamus , vilket i sin tur stimulerar hypofysen att frigöra FSH och LH. Dessa två senare hormoner stimulerar testiklarna att syntetisera testosteron. Slutligen verkar ökande nivåer av testosteron genom en negativ återkopplingsslinga på hypotalamus och hypofysen för att hämma frisättningen av GnRH respektive FSH/LH.

Faktorer som påverkar testosteronnivåerna kan innefatta:

• Ålder: Testosteronnivåerna minskar gradvis när män åldras. Denna effekt kallas ibland andropaus eller sena hypogonadism .
• Motion: Motståndsträning ökar testosteronnivåerna, men hos äldre män kan den ökningen undvikas genom proteinintag. Uthållighetsträning hos män kan leda till lägre testosteronnivåer.
• Näringsämnen: A-vitaminbrist kan leda till suboptimala plasmatestosteronnivåer. Sekosteroid D -vitamin i nivåer på 400–1000  IU /d (10–25 µg /d) höjer testosteronnivåerna. Zinkbrist sänker testosteronnivåerna men övertillskott har ingen effekt på serumtestosteron. Det finns begränsade bevis för att fettsnål kost kan minska totala och fria testosteronnivåer hos män.
• Viktminskning: Viktminskning kan leda till en ökning av testosteronnivåerna. Fettceller syntetiserar enzymet aromatas, som omvandlar testosteron, det manliga könshormonet, till östradiol, det kvinnliga könshormonet. Men ingen tydlig koppling mellan kroppsmassindex och testosteronnivåer har hittats.
• Övrigt: Sömn : ( REM -sömn ) ökar nattliga testosteronnivåer. Beteende : Dominansutmaningar kan i vissa fall stimulera till ökad testosteronfrisättning hos män. Läkemedel : Naturliga eller konstgjorda antiandrogener inklusive te av mint minskar testosteronnivåerna. Lakrits kan minska produktionen av testosteron och denna effekt är större hos kvinnor.

Distribution

Den plasmaproteinbindning av testosteron är 98,0-98,5%, med 1,5 till 2,0% fritt eller obundet. Det binds 65% till könshormonbindande globulin (SHBG) och 33% binder svagt till albumin .

Ämnesomsättning

v t e Testosteron metabolism hos människa De metaboliska vägar som är involverade i metabolismen av testosteron hos människor. Förutom de transformationer som visas i diagrammet sker konjugering via sulfatering och glukuronidering med testosteron och metaboliter som har en eller flera tillgängliga hydroxyl (–OH) grupper .

Både testosteron och 5α-DHT metaboliseras främst i levern . Cirka 50% av testosteron metaboliseras via konjugering till testosteronglukuronid och i mindre utsträckning testosteronsulfat av glukuronosyltransferaser respektive sulfotransferaser . Ytterligare 40% av testosteron metaboliseras i lika stora andelar till 17-ketosteroiderna androsteron och etiokolanolon via de kombinerade verkningarna av 5α- och 5β-reduktaser , 3α-hydroxysteroiddehydrogenas och 17β-HSD, i den ordningen. Androsteron och etiokolanolon glukuronideras sedan och sulfateras i mindre utsträckning på samma sätt som testosteron. Konjugaten av testosteron och dess levermetaboliter frigörs från levern till cirkulation och utsöndras i urinen och gallan . Endast en liten del (2%) av testosteron utsöndras oförändrat i urinen.

I den hepatiska 17-ketosteroidvägen för testosteronmetabolism omvandlas testosteron i levern av 5α-reduktas och 5β-reduktas till 5α-DHT respektive det inaktiva 5β-DHT . Därefter omvandlas 5α-DHT och 5β-DHT med 3α-HSD till 3α-androstanediol respektive 3α-etiocholandiol . Därefter omvandlas 3a-androstanediol och 3α-etiocholandiol med 17p-HSD till androsteron och etiocholanolon, följt av deras konjugering och utsöndring. 3β-Androstanediol och 3β-etiocholandiol kan också bildas i denna väg när 5α-DHT och 5β-DHT påverkas av 3β-HSD istället för 3α-HSD, och de kan sedan omvandlas till epiandrosteron respektive epietiocholanolon . En liten del av cirka 3% av testosteron omvandlas reversibelt i levern till androstenedion av 17β-HSD.

Förutom konjugering och 17-ketosteroidvägen kan testosteron också hydroxyleras och oxideras i levern av cytokrom P450- enzymer , inklusive CYP3A4 , CYP3A5 , CYP2C9 , CYP2C19 och CYP2D6 . 6β-hydroxylering och i mindre utsträckning 16p-hydroxylering är de stora transformationerna. 6β-hydroxyleringen av testosteron katalyseras huvudsakligen av CYP3A4 och i mindre utsträckning CYP3A5 och ansvarar för 75 till 80% av cytokrom P450-medierad testosteronmetabolism. Förutom 6β- och 16β-hydroxytestosteron bildas också 1β-, 2α/β-, 11β- och 15β-hydroxytestosteron som mindre metaboliter. Vissa cytokrom P450 -enzymer som CYP2C9 och CYP2C19 kan också oxidera testosteron vid C17 -positionen för att bilda androstenedion.

Två av de omedelbara metaboliterna av testosteron, 5α-DHT och östradiol , är biologiskt viktiga och kan bildas både i levern och i extrahepatiska vävnader. Cirka 5 till 7% av testosteron omvandlas av 5α-reduktas till 5α-DHT, med cirkulerande nivåer av 5α-DHT cirka 10% av testosteron, och cirka 0,3% av testosteron omvandlas till estradiol av aromatas . 5α-reduktas uttrycks starkt i de manliga reproduktionsorganen (inklusive prostatakörteln , sädesblåsor och epididymider ), hud , hårsäckar och hjärna och aromatas uttrycks starkt i fettvävnad, ben och hjärnan. Så mycket som 90% av testosteron omvandlas till 5α-DHT i så kallade androgena vävnader med högt 5α-reduktasuttryck, och på grund av den flerfaldiga styrkan av 5α-DHT som en AR-agonist i förhållande till testosteron har det varit uppskattade att effekterna av testosteron förstärks 2- till 3-faldigt i sådana vävnader.

Nivåer

Totala testosteronnivåer i kroppen är 264 till 916 ng/dL (nanogram per deciliter) hos män i åldern 19 till 39 år, medan genomsnittliga testosteronnivåer hos vuxna män har rapporterats som 630 ng/dL. Nivåerna av testosteron hos män sjunker med åldern. Hos kvinnor har genomsnittliga nivåer av totalt testosteron rapporterats vara 32,6 ng/dL. Hos kvinnor med hyperandrogenism har genomsnittliga nivåer av totalt testosteron rapporterats vara 62,1 ng/dL.

Referensintervall för blodprov , som visar vuxna manliga testosteronnivåer i ljusblått i mitten-vänster

Mått

Testosterons biotillgängliga koncentration bestäms vanligen med hjälp av Vermeulen-beräkningen eller mer exakt med den modifierade Vermeulen-metoden, som tar hänsyn till den dimeriska formen av könshormonbindande globulin.

Båda metoderna använder kemisk jämvikt för att härleda koncentrationen av biotillgängligt testosteron: i cirkulation har testosteron två stora bindningspartners, albumin (svagt bunden) och könshormonbindande-globulin (starkt bundet). Dessa metoder beskrivs i detalj i den medföljande figuren.

• 

  Dimerisk könshormonbindande globulin med dess testosteronligander

• 

  Två metoder för att bestämma koncentrationen av biotillgängligt testosteron.

Historia

Nobelpristagare, Leopold Ruzicka från Ciba, en läkemedelsindustrigigant som syntetiserade testosteron

En testikelverkan var kopplad till cirkulerande blodfraktioner - nu uppfattade som en familj av androgena hormoner - i det tidiga arbetet med kastration och testikeltransplantation hos fåglar av Arnold Adolph Berthold (1803–1861). Forskning om testosterons verkan fick en kort ökning 1889, då Harvard-professorn Charles-Édouard Brown-Séquard (1817–1894), sedan i Paris, själv injicerade subkutant ett "föryngrande elixir" bestående av ett extrakt av hund och marsvin gris testikel. Han rapporterade i The Lancet att hans kraft och känsla av välbefinnande återhämtades markant men effekterna var övergående och Brown-Séquards förhoppningar om föreningen förstördes. Han led av sina kollegors förlöjligande och övergav sitt arbete med mekanismer och effekter av androgener hos människor.

År 1927 etablerade University of Chicagos professor i fysiologisk kemi, Fred C. Koch, lätt tillgång till en stor källa av nötkreatur testiklar - Chicago stockyards - och rekryterade studenter som var villiga att utstå det tråkiga arbetet med att extrahera sina isolat. Under det året fick Koch och hans elev, Lemuel McGee, 20 mg av ett ämne från en tillförsel på 40 kilo nötkreatur som, när de administrerades till kastrerade tuppar, grisar och råttor, maskuliniserade dem på nytt. Gruppen Ernst Laqueur vid universitetet i Amsterdam renade testosteron från nötkreatur testiklar på ett liknande sätt 1934, men isoleringen av hormonet från djurvävnader i mängder som tillåter seriös undersökning hos människor var inte genomförbar förrän tre europeiska läkemedelsjättar - Schering (Berlin , Tyskland), Organon (Oss, Nederländerna) och Ciba (Basel, Schweiz)-påbörjade fullskaliga steroidforsknings- och utvecklingsprogram på 1930-talet.

Organongruppen i Nederländerna var de första som isolerade hormonet, identifierat i en artikel från maj 1935 "On Crystalline Male Hormone from Testicles (Testosterone)". De namngav hormonet testosteron , från stammarna av testikel och sterol , och suffixet av keton . Strukturen utarbetades av Schers Adolf Butenandt , vid Chemisches Institut of Technical University i Gdańsk .

Den kemiska syntesen av testosteron från kolesterol uppnåddes i augusti samma år av Butenandt och Hanisch. Bara en vecka senare publicerade Ciba -gruppen i Zürich, Leopold Ruzicka (1887–1976) och A. Wettstein, sin syntes av testosteron. Dessa oberoende partiella synteser av testosteron från en kolesterolbas gav både Butenandt och Ruzicka det gemensamma Nobelpriset i kemi 1939 . Testosteron identifierades som 17β-hydroxiandrost-4-en-3-on (C ₁₉ H ₂₈ O ₂ ), en fast polycyklisk alkohol med en hydroxylgrupp vid 17:e kolatomen. Detta gjorde det också uppenbart att ytterligare modifieringar av det syntetiserade testosteronet kunde göras, dvs förestring och alkylering.

Den partiella syntesen på 1930 -talet av rikliga, potenta testosteronestrar tillät karakterisering av hormonets effekter, så att Kochakian och Murlin (1936) kunde visa att testosteron ökade kväveretention (en mekanism som är central för anabolism) hos hunden, varefter Allan Kenyons grupp kunde visa både anabola och androgena effekter av testosteronpropionat hos eunuchoidala män, pojkar och kvinnor. Perioden i början av 1930 -talet till 1950 -talet har kallats "The Golden Age of Steroid Chemistry", och arbetet under denna period gick snabbt framåt.

Andra arter

Testosteron observeras hos de flesta ryggradsdjur. Testosteron och den klassiska nukleära androgenreceptorn uppträdde först i gnathostomer (käftade ryggradsdjur). Agnathaner (käklösa ryggradsdjur) som lampreys producerar inte testosteron utan använder istället androstenedion som ett manligt könshormon. Fisk gör en något annorlunda form som kallas 11-ketotestosteron . Dess motsvarighet i insekter är ecdysone . Förekomsten av dessa allestädes närvarande steroider i ett stort antal djur tyder på att könshormoner har en gammal evolutionär historia.

Se även

• Lista över androgener/anabola steroider
• Lista över mänskliga hormoner

Referenser

Vidare läsning