Medfödd adrenal hyperplasi - Congenital adrenal hyperplasia

Medfödd adrenal hyperplasi
Specialitet	Endokrinologi
Symtom	Överdriven urinering av natrium , virilism , tidig , försenad eller frånvarande pubertet , hyperandrogenism
Vanlig start	Före födseln
Varaktighet	Livstid
Orsaker	Varianter i gener ansvarar för de enzymer som krävs för syntesen av kortisol i binjurebarken

Medfödd adrenal hyperplasi ( CAH ) är en grupp autosomala recessiva störningar som kännetecknas av nedsatt kortisolsyntes . Det beror på bristen på ett av de fem enzymer som krävs för syntesen av kortisol i binjurebarken . De flesta av dessa störningar innebär överdriven eller bristfällig produktion av hormoner som glukokortikoider , mineralokortikoider eller könssteroider , och kan förändra utvecklingen av primära eller sekundära könsegenskaper hos vissa drabbade spädbarn , barn eller vuxna. Det är en av de vanligaste autosomala recessiva störningarna hos människor.

Typer

CAH kan förekomma i olika former. Den kliniska presentationen av varje form är annorlunda och beror i stor utsträckning på den underliggande enzymdefekten, dess föregångarretention och bristfälliga produkter. Klassiska former förekommer i barndomen och icke -klassiska former förekommer i sen barndom. Presentationen hos patienter med klassisk CAH kan ytterligare indelas i två former: saltavfall och enkelvirilisering, beroende på om mineralokortikoidbrist presenterar respektive saknas. Denna undertyppning är dock ofta inte kliniskt meningsfull eftersom alla patienter tappar salt till viss del och kliniska presentationer kan överlappa varandra.

Klassisk

Saltavfall

I 75% av fallen med allvarlig enzymbrist kan otillräcklig aldosteronproduktion leda till saltavfall, misslyckande med att frodas och potentiellt dödlig hypovolemi och chock. En missad diagnos av saltförlust CAH är relaterad till den ökade risken för tidig neonatal sjuklighet och död.

Enkel-viriliserande

Huvuddragen hos CAH hos nyfödda honor är den onormala utvecklingen av de yttre könsorganen, som har varierande grader av virilisering . Enligt riktlinjer för klinisk praxis bör CAH -utvärdering övervägas för nyfödda som har bilaterala otillgängliga könskörtlar. Om viriliserande CAH inte kan identifieras och behandlas kan både pojkar och flickor genomgå snabb postnatal tillväxt och virilisering.

Icke -klassiskt

Förutom de saltavfallande och enkla viriliserande formerna av CAH som diagnostiserades i spädbarn, finns det en mild eller "icke-klassisk" form, som kännetecknas av varierande grader av postnatalt androgenöverskott, men ibland är asymptomatiskt. Den icke -klassiska formen kan märkas i sen barndom och kan leda till accelererad tillväxt, för tidig sexuell mognad, akne och sekundärt polycystiskt ovariesyndrom . Hos vuxna män kan tidig skallning och infertilitet föreslå diagnosen. Den icke -klassiska formen kännetecknas av mild subklinisk försämring av kortisolsyntes; serumkortisolkoncentrationen är vanligtvis normal.

tecken och symtom

Symptomen på CAH varierar beroende på CAH -formen och patientens kön. Symtom kan innefatta:

På grund av otillräckliga mineralokortikoider :

• Kräkningar på grund av saltavfall , vilket leder till uttorkning och död

På grund av överflödiga androgener:

• Vid extrem virilisering ses en långsträckt klitoris med en fallliknande struktur.
• Tvetydiga könsorgan , hos vissa spädbarn, förekommer så att det initialt är svårt att identifiera yttre könsorgan som "man" eller "hona".
• Tidigt könshår och snabb tillväxt sker i barndomen.
• För tidig pubertet eller misslyckande av puberteten ( sexuell infantilism : frånvarande eller försenad pubertet )
• Överdriven ansiktshår , virilisering och/eller menstruations oregelbundenhet i tonåren
• Infertilitet på grund av anovulation
• Klitoromegali , förstorad klitoris och grunda slidan

På grund av otillräckliga androgener och östrogener:

• Undervirilisering hos XY -män kan resultera i tydligen kvinnliga yttre könsorgan.
• Hos kvinnor kan hypogonadism orsaka sexuell infantilism eller onormal pubertetsutveckling, infertilitet och andra avvikelser i reproduktionssystemet.

Genetik

CAH är resultatet av mutationer av gener för enzymer som förmedlar de biokemiska stegen för produktion av mineralokortikoider , glukokortikoider eller könssteroider från kolesterol av binjurarna ( steroidogenes ).

Varje form av CAH är associerad med en specifik defekt gen. Den vanligaste typen (95% av fallen) involverar genen för 21-hydroxylas , som finns på 6p21.3 som en del av HLA-komplexet; 21-hydroxylasbrist är resultatet av en unik mutation med två mycket homologa nära-kopior i serier bestående av en aktiv gen ( CYP21A2 ) och en inaktiv pseudogen ( CYP21A1P ). Mutanta alleler är resultatet av rekombination mellan aktiva och pseudogener (genomvandling). Cirka 5% av fallen av CAH beror på defekter i genen som kodar för 11β-hydroxylas och följaktligen 11β-hydroxylasbrist . Andra, mer sällsynta former av CAH orsakas av mutationer i gener, inklusive HSD3B2 (3β-hydroxysteroid dehydrogenas 2), CYP17A1 (17α-hydroxylas/17,20-lyas), CYP11A1 (P450scc; kolester kedjespaltningsenzym), STAR ( steroidogen akut reglerande protein ; StAR), CYB5A ( cytokrom b ₅ ) och CYPOR ( cytokrom P450 oxidoreduktas ; POR).

Expressivitet

Ytterligare variation införs av graden av enzymineffektivitet som produceras av de specifika alleler som varje patient har. Vissa alleler resulterar i svårare grader av enzymineffektivitet. I allmänhet ger allvarliga grader av ineffektivitet förändringar hos fostret och problem i prenatal eller perinatal liv. Mildare grader av ineffektivitet är vanligtvis förknippade med överdrivna eller bristfälliga könshormoneffekter i barndomen eller tonåren, medan de mildaste formerna av CAH stör ägglossning och fertilitet hos vuxna.

Diagnos

Klinisk utvärdering

Kvinnliga spädbarn med klassisk CAH har tvetydiga könsorgan på grund av exponering för höga koncentrationer av androgener i livmodern . CAH på grund av 21-hydroxylasbrist är den vanligaste orsaken till tvetydiga könsorgan hos genotypiskt normala kvinnliga spädbarn (46XX). Mindre allvarligt drabbade honor kan uppvisa tidig pubarche . Unga kvinnor kan uppvisa symptom på polycystiskt ovariesyndrom ( oligomenorré , polycystiska äggstockar, hirsutism ).

Män med klassisk CAH har i allmänhet inga tecken på CAH vid födseln. Vissa kan uppvisa hyperpigmentering på grund av samsekretion med melanocytstimulerande hormon och eventuell penisförstoring. Diagnosålder hos män med CAH varierar och beror på svårighetsgraden av aldosteronbrist . Pojkar med saltavfallande sjukdom uppvisar tidigt symptom på hyponatremi och hypovolemi . Pojkar med icke-saltavfallande sjukdom förekommer senare med tecken på virilisering.

I sällsynta former av CAH undermaskuliniseras män och kvinnor har i allmänhet inga tecken eller symtom vid födseln.

Laboratoriestudier

Genetisk analys kan vara till hjälp för att bekräfta en diagnos av CAH, men det är inte nödvändigt om det finns klassiska kliniska och laboratoriefynd.

Vid klassisk 21-hydroxylasbrist kommer laboratoriestudier att visa:

• Hypoglykemi (på grund av hypokortisolism) - En av kortisols många funktioner är att öka blodsockernivån. Detta sker via en kombination av flera mekanismer, inklusive (a) stimulering av glukoneoges (dvs. skapandet av nytt glukos) i levern, (b) främjande av glykogenolys (dvs. nedbrytning av glykogen till glukos), och (c) förebyggande av att glukos lämnar blodomloppet via nedreglering av GLUT-4-receptorer (som normalt främjar förflyttning av glukos från blodomloppet till fett- och muskelvävnader). Därför, när kortisol är bristfällig, sker dessa processer (effektivt) i omvänd riktning. Även om det finns kompenserande mekanismer som dämpar effekten av hypokortisolism, är de begränsade i omfattning och nettoeffekten är fortfarande hypoglykemi.
• Hyponatremi (på grund av hypoaldosteronism)-Aldosteron är slutprodukten av renin-angiotensin-aldosteronsystemet som reglerar blodtrycket via blodtrycksövervakning i Kidney Juxtaglomerular-apparaten. Aldosteron fungerar normalt för att öka natriumretentionen (vilket också ger vatten) i utbyte mot kalium. Således orsakar brist på aldosteron hyperkalemi och hyponatremi. I själva verket är detta en särskiljande punkt från 11-hydroxylasbrist, där en av de ökade produkterna är 11-deoxikortikosteron som har svag mineralokortikoidaktivitet. Vid 11-hydroxylasbrist produceras 11-deoxikortikosteron i ett sådant överskott att det verkar för att behålla natrium på bekostnad av kalium. Det är av denna anledning att patienter med 11-hydroxylasbrist inte uppvisar saltförbrukning (även om de ibland gör det i spädbarn), utan istället har högt blodtryck/vätskeansamling och ibland hypokalemi.
• Hyperkalemi (på grund av hypoaldosteronism)
• Förhöjd 17α-hydroxiprogesteron

Klassisk 21-hydroxylasbrist orsakar vanligtvis 17α-hydroxiprogesteronblodnivåer> 242 nmol/L. (För jämförelse bör ett fulltidspasbarn vid tre dagars ålder ha <3 nmol/L. Många neonatala screeningprogram har specifika referensintervall efter vikt och graviditetsålder eftersom höga nivåer kan ses hos för tidigt födda barn utan CAH.) Salt- slösande patienter tenderar att ha högre 17α-hydroxiprogesteronnivåer än icke-saltavfallande patienter. I milda fall kanske 17a-hydroxiprogesteron inte förhöjs i ett särskilt slumpmässigt blodprov, men det kommer att stiga under ett kortikotropinstimuleringstest .

Klassificering

Kortisol är ett adrenal steroidhormon som krävs för normal endokrin funktion. Produktionen börjar under den andra månaden av fostrets liv. Dålig kortisolproduktion är ett kännetecken för de flesta former av CAH. Ineffektiv kortisolproduktion resulterar i stigande nivåer av ACTH , eftersom kortisol matar tillbaka för att hämma ACTH -produktion, så förlust av kortisol resulterar i ökad ACTH. Denna ökade ACTH-stimulering inducerar överväxt ( hyperplasi ) och överaktivitet hos de steroidproducerande cellerna i binjurebarken. Defekterna som orsakar adrenal hyperplasi är medfödda (dvs. närvarande vid födseln).

Steroidogenes : De enzymer som påverkas i CAH representeras av en röd och fyra gröna staplar på diagrammets övre halva (till exempel är "21α-hydroxylas" synligt nära det övre mitten. "17α-hydroxylas" och "17,20 lyas "utförs av ett enda enzym). Beroende på vilket enzym som inte är tillgängligt minskar produktionen av androgener (nedre vänster) eller mineralokortikoider (övre högra). Detta kan i sin tur leda till ökad produktion av andra molekyler på grund av en uppbyggnad av prekursorer.

Kortisolbrist i CAH är vanligtvis partiellt, och inte det allvarligaste problemet för en drabbad person. Syntes av kortisol delar steg med syntes av mineralokortikoider som aldosteron, androgener som testosteron och östrogener såsom östradiol . Den resulterande överdriven eller bristfällig produktion av dessa tre klasser av hormoner ger de viktigaste problemen för personer med CAH. Specifika enzymineffektiviteter är associerade med karakteristiska mönster för över- eller underproduktion av mineralokortikoider eller könssteroider.

Sedan 1960 -talet har de flesta endokrinologer hänvisat till formerna av CAH med de traditionella namnen i den vänstra kolumnen, som i allmänhet motsvarar den bristande enzymaktiviteten. Eftersom exakta strukturer och gener för enzymerna identifierades på 1980 -talet befanns de flesta enzymerna vara cytokrom P450 -oxidaser och döptes om för att återspegla detta. I vissa fall befanns mer än ett enzym delta i en reaktion, och i andra fall förmedlade ett enda enzym i mer än en reaktion. Variation i olika vävnader och däggdjursarter hittades också.

I alla dess former står medfödd adrenal hyperplasi på grund av 21-hydroxylasbrist för cirka 95% av de diagnostiserade fallen av CAH. Om inte ett annat specifikt enzym nämns, avser "CAH" i nästan alla sammanhang 21-hydroxylasbrist. (Termerna "saltavfallande CAH" och "enkel viriliserande CAH" hänvisar vanligtvis till undertyper av detta tillstånd.) CAH på grund av brister i andra enzymer än 21-hydroxylas utgör många av samma hanteringsutmaningar, som 21-hydroxylasbrist, men vissa involverar mineralokortikoidöverskott eller könssteroidbrist.

Undersökning

För närvarande, i USA och över 40 andra länder, screenas varje barn som föds för 21-hydroxylas CAH vid födseln. Detta test detekterar förhöjda nivåer av 17α-hydroxiprogesteron (17-OHP). Att upptäcka höga nivåer av 17-OHP möjliggör tidig upptäckt av CAH. Nyfödda som upptäcks tillräckligt tidigt kan placeras på medicinering och leva relativt normala liv.

Screeningsprocessen kännetecknas dock av en hög falsk-positiv hastighet. I en studie hade CAH-screening det lägsta positiva prediktiva värdet (111 sanna positiva fall bland 20 647 onormala screeningresultat under en 2-årsperiod, eller 0,53%, jämfört med 6,36% för biotinidasbrist, 1,84% för medfödd hypotyreos, 0,56% för klassisk galaktosemi och 2,9% för fenylketonuri). Enligt denna uppskattning krävde 200 opåverkade nyfödda klinisk och laboratorieuppföljning för varje sant fall av CAH.

Behandling

Eftersom de kliniska manifestationerna för varje form av CAH är unika och i stor utsträckning beror på de underliggande enzymdefekterna, deras prekursorretention och defekta produkter, är det terapeutiska målet för CAH att fylla på otillräckliga binjurshormoner och undertrycka överskott av prekursorer.

Behandling av alla former av CAH kan innefatta något av:

1. Tillför tillräckligt med glukokortikoid för att minska hyperplasi och överproduktion av androgener eller mineralokortikoider
2. Tillhandahålla ersättande mineralokortikoid och extra salt om personen är bristfällig
3. Tillhandahålla ersättningstestosteron eller östrogener vid puberteten om personen är bristfällig
4. Ytterligare behandlingar för att optimera tillväxten genom att fördröja puberteten eller fördröja benmognad

Om CAH orsakas av bristen på 21-hydroxylasenzymet, syftar behandlingen till att normalisera nivåerna av enzymets huvudsubstrat-17α-hydroxiprogesteron.

Epidemiologi

Förekomsten varierar etniskt . I USA är medfödd adrenal hyperplasi i sin klassiska form särskilt vanlig hos indianer och Yupik Eskimos (incidens 1 ⁄ 280 ). Bland amerikanska kaukasier är förekomsten av den klassiska formen cirka 1 / 15.000 ).

Fortsatt behandling och friskvård förbättras genom utbildning och uppföljning.

Historia

Före 1900 -talet

En italiensk anatom, Luigi De Crecchio (1832-1894) gav den tidigaste kända beskrivningen av ett fall av trolig CAH.

Jag föreslår i denna berättelse att det ibland är extremt svårt och till och med omöjligt att bestämma kön under livet. I en av de anatomiska teatrarna på sjukhuset ... kom det mot slutet av januari en kadaver som i livet var kroppen av en viss Joseph Marzo ... Den allmänna fysiognomin var avgjort manlig i alla avseenden. Det fanns inga feminina kurvor på kroppen. Det fanns ett tungt skägg. Det fanns en viss delikat struktur med muskler som inte var särskilt väl utvecklade ... Fördelningen av könshår var typisk för hanen. Kanske var nedre extremiteterna något känsliga, liknade honan och täcktes med hår ... Penisen var böjd bakåt och mätte 6 cm, eller med sträckning, 10 cm. Den korona var 3 cm långa och 8 cm i omkrets. Det fanns en riklig prepuce . Det fanns en första klassens hypospadier ... Det var två hudveck från toppen av penis och som omslöt den på vardera sidan. Dessa var något lösa och liknade blygdläppar .

De Crecchio beskrev sedan de inre organen, som inkluderade en normal slida , livmoder , äggledare och äggstockar .

Det var av största vikt att bestämma vanor, tendenser, passioner och allmänna karaktären hos denna individ ... Jag var fast besluten att få en så komplett historia som möjligt, fast besluten att komma till grund för fakta och undvika onödig överdrift vilket skedde i samtalet med många av de närvarande vid dissektionen.

Han intervjuade många människor och tillfredsställde sig själv med att Joseph Marzo "utövade sig inom det sexuella området uteslutande som en man", till och med till den " franska sjukdomen " vid två tillfällen. Dödsorsaken var en annan i en serie episoder av kräkningar och diarré.

Detta konto översattes av Alfred Bongiovanni från De Crecchio (" Sopra un caso di apparenzi virili in una donna " . Morgagni 7: 154–188, 1865) 1963 för en artikel i The New England Journal of Medicine .

1900- och 2100 -talen

Föreningen mellan överdrivna könssteroideffekter och sjukdomar i binjurebarken har erkänts i över ett sekel. Termen "adrenogenitalt syndrom" tillämpades på både könssteroidproducerande tumörer och allvarliga former av CAH under stora delar av 1900-talet, innan några av CAH-formerna förstods. Medfödd adrenal hyperplasi, som också går till första halvan av seklet, har blivit den föredragna termen för att minska oklarhet och betona den bakomliggande patofysiologin hos störningarna.

Mycket modern förståelse och behandling av CAH kommer från forskning som utfördes vid Johns Hopkins Medical School i Baltimore i mitten av 1900 -talet. Lawson Wilkins , "grundare" av pediatrisk endokrinologi , utarbetade den till synes paradoxala patofysiologin: att hyperplasi och överproduktion av binjurens androgener berodde på nedsatt förmåga att göra kortisol. Han rapporterade användning av binjurekortikala extrakt för att behandla barn med CAH 1950. Genital rekonstruktiv kirurgi var också banbrytande på Hopkins. Efter tillämpning av karyotypning på CAH och andra intersexstörningar på 1950 -talet övertygade John Money , JL Hampson och JG Hampson både det vetenskapliga samfundet och allmänheten om att könsuppdrag inte bör baseras på något biologiskt kriterium, och könsidentitet lärdes till stor del och har inget enkelt samband med kromosomer eller hormoner. Se Intersex för en fullständigare historia, inklusive de senaste kontroverserna kring rekonstruktiv kirurgi.

Hydrokortison , fludrokortison och prednison var tillgängliga i slutet av 1950 -talet. År 1980 kunde alla relevanta steroider mätas i blod av referenslaboratorier för patientvård. År 1990 hade nästan alla specifika gener och enzymer identifierats. Det senaste decenniet har dock sett ett antal nya utvecklingar som diskuterats mer ingående i medfödd adrenal hyperplasi på grund av 21-hydroxylasbrist :

1. Debatt om värdet av genital rekonstruktiv kirurgi och förändrade standarder
2. Debatt om sex tilldelning av svårt virilized XX spädbarn
3. Nya behandlingar för att förbättra höjdresultaten
4. Nyfödda screeningprogram för att upptäcka CAH vid födseln
5. Ökande försök att behandla CAH före födseln

Samhälle och kultur

Människor med CAH

Anmärkningsvärda personer med CAH inkluderar:

• Jeff Cagandahan är en filippinare som framgångsrikt vädjade om byte av namn och kön på sitt födelsebevis.
• Lisa Lee Dark
• Betsy Driver
• Casimir Pulaski , hypotesen baserad på undersökning av rester

Se även

• Störningar i könsutvecklingen
• Medfödda fel vid steroidmetabolism
• Intersex
• Lista över vaginala anomalier

Referenser

Vidare läsning

• Han, Thang S .; Walker, Brian R .; Arlt, Wiebke; Ross, Richard J. (17 december 2013). "Behandlings- och hälsoutfall hos vuxna med medfödd adrenal hyperplasi". Naturrecensioner Endokrinologi . 10 (2): 115–124. doi : 10.1038/nrendo.2013.239 . PMID  24342885 . S2CID  6090764 Figur 2: Den adrenala steroidogenesvägen.CS1 maint: postscript ( länk )

externa länkar

• Medfödd adrenal hyperplasi vid Curlie