Sen medfödd medfödd adrenal hyperplasi - Late onset congenital adrenal hyperplasia
| Sen medfödd medfödd adrenal hyperplasi | |
|---|---|
| Andra namn | Icke -klassisk medfödd medfödd adrenal hyperplasi |
| Frekvens | 0,1%–2% |
Medfödd adrenal hyperplasi (LOCAH), även känd som icke -klassisk medfödd adrenal hyperplasi (NCCAH eller NCAH), är en mildare form av medfödd adrenal hyperplasi (CAH), en grupp autosomala recessiva störningar som kännetecknas av nedsatt kortisolsyntes som leder till varierande grader av postnatalt androgenöverskott .
Orsakerna till LOCAH är desamma som för klassiskt CAH , och i de flesta fall är mutationerna i CYP21A2- genen som resulterar i motsvarande aktivitetsförändringar i det associerade P450c21 (21-hydroxylas) enzymet som slutligen leder till överdriven androgenproduktion . Andra orsaker, om än mindre frekvent, är mutationer i gener som påverkar andra enzymer som är involverade i steroid metabolism , som 11β-hydroxylas eller 3β-hydroxisteroiddehydrogenas . Den har en prevalens mellan 0,1% och 2% beroende på befolkning och är en av de vanligaste autosomala recessiva genetiska sjukdomarna hos människor. Patofysiologin är komplex och inte alla individer har symptom.
Tecken och symtom
Patienter med LOCAH uppvisar vanligtvis tecken på hyperandrogenism , snarare än på glukokortikoidbrist, ett tillstånd som kännetecknas av otillräcklig kortisolproduktion. Kortisolsyntesförsämring är mild men kliniskt tyst. LOCAH -patienter har vanligtvis samma baslinje men lägre toppkortisolnivåer jämfört med friska kontroller. Plattare dagliga kortisolbackar bidrar till stressrelaterad dysreglering av centrala och perifera dygnsmekanismer med negativa hälsoutfall.
På grund av hyperandrogenism kan kvinnor uppvisa symtom som hirsutism , oligomenorré , akne , infertilitet och manligt mönster.
Män är i allmänhet asymptomatiska, men kan förekomma med akne , tidig skallning, kronisk prostatit, kroniskt bäckensmärtsyndrom och mycket sällan testikulära binjurestödstumörer.
Medan symtom vanligtvis diagnostiseras efter puberteten kan barn uppvisa för tidig adrenarche .
Graden av hormonell störning hos patienter med LOCAH är relativt mild. Ändringar i axeln hypothalamus -hypofys -binjurar finns dock även i denna milda form av sjukdomen och kan bidra till psykiatrisk sårbarhet.
Molekylär genetik
LOCAH tillskrivs oftast mutationer i CYP21A2- genen, som kodar för 21-hydroxylasenzymet . Fall av LOCAH på grund av brister i andra enzymer som är kända orsaker till CAH ( 3β-hydroxysteroiddehydrogenas , steroid 11β-hydroxylas , etc.) är sällsynta och har inga fastställda prevalensuppskattningar.
Flera allvarliga mutationer har associerats med LOCAH: radering av CYP21A2 -genen, små genomvandlingar , sid. I172N (rs6475, c.518T> A, CYP21A2*11) mutation, c.293-13A/C> G (rs6467, CYP21A2*9) mutationen och p.Gln318Stop (p.Q318X, rs7755898, c.952C > T, CYP21A2*17) mutation. Förutom det kan LOCAH på grund av 21-hydroxylasbrist orsakas av dubbleringar av CYP21A1P- pseudogen och C4B- gen. På grund av den höga graden av homologi mellan CYP21A2 -genen och CYP21A1P -pseudogenen och komplexiteten hos lokuset kan forskning om sekvenseringsnivån vara svår. En studie från 2021 visade att milda genotyper associerade med LOCAH har en låg överensstämmelse med dessa fenotyper, troligen på grund av de komplexa egenskaperna hos 21-hydroxylasgenotypning och begränsningen av att använda massiv parallell sekvensering ensam utan att kombinera med andra omfattande metoder.
Följande tre mutationer till CYP21A2 -genen har visat sig resultera i en måttlig minskning av enzymaktiviteten associerad med den allelen (20–60% restaktivitet) och är associerade med LOCAH:
- p.V281L (rs6471, c.844G> C, CYP21A2*15);
- p.P453S (rs6445, c.1360C> T, CYP21A2*19);
- p.P30L (rs9378251, c.92C> T, CYP21A2*8).
En punktmutation i exon 7 i CYP21A2 , (p.V281L), finns vanligen i LOCAH-associerade alleler. Bärare för denna mutation behåller 20% –50% av 21-hydroxylasaktiviteten, men löper högre risk för symtom på androgenöverskott än bärare av de allvarliga mutationerna och hade högre adrenokortikotropt hormon (ACTH) stimulerat 17α-hydroxiprogesteron , vilket tyder på heterozygota mutationer på CYP21A2 spela en viktig roll vid sjukdom.
De särskilt milda kliniska symptomen på LOCAH som hyperandrogenism , hirsutism och akne eller infertilitet överlappar andra sjukdomar som polycystiskt ovariesyndrom . Biokemiska parametrar som 17α-hydroxiprogesteron kanske inte är förhöjda i mycket milda fall av LOCAH och kan variera mellan laboratorier som gör tolkningen svår. Det kanske inte är möjligt att utföra ACTH -stimuleringstester i alla institutioner, beroende på tillgängligheten av den injicerbara adrenokortikotropa hormonmedicinen. Det är därför en omfattande CYP21A2- genotypning (snarare än variantspecifika analyser ensam) är ett bra sätt att utesluta/bekräfta 21-hydroxylasbrist och heterozygositet (bärar) status. Genetiska tester kan användas för att utesluta falsk positiv diagnos baserad på biokemiska parametrar ensam, även med ACTH-stimulering, eftersom förhöjda 17-OHP-nivåer också kan orsakas av äggstocks- eller binjurstumörer , snarare än av varianterna i CYP21A2- genen.
Diagnos
Ursprungligen karakteriserades 1957 av den franske biokemisten Jacques Decourt, LOCAH skiljer sig från klassiska CAH genom att det inte orsakar atypisk neonatal genital morfologi, inte är livshotande och presenterar efter födseln. Till skillnad från klassisk CAH kan LOCAH i allmänhet inte påvisas på ett tillförlitligt sätt med neonatal screening. Många individer (både man och kvinna) uppvisar inga symtom under barndomen och tonåren och blir bara medvetna om LOCAHs möjlighet på grund av diagnosen av en annan familjemedlem. Man tror att 90% av kvinnorna med LOCAH aldrig får en diagnos. Hos unga kvinnor är för tidig pubarche i allmänhet det första symptomet som presenteras. Den tidigaste kända diagnosen var hos en 6 månader gammal kvinna som utvecklade könshår. Ytterligare symtom inkluderar akne, menstruations oegentligheter och hirsutism hos kvinnor samt alopeci hos män. LOCAH diagnostiseras ofta som polycystisk äggstockssjukdom (PCOS).
LOCAH diagnostiseras ofta i samband med bedömning av infertilitet hos kvinnor. Under follikelfasen av menstruationscykeln ackumuleras progesteron tillsammans med 17α-hydroxiprogesteron som kan tunna endometrium och förändra livmoderhalsen på ett sätt som liknar effekten av gestagena preventivmedel, stör den normala menstruationscykeln, vilket kan leda till oligomenorré eller amenorré och försämrar spermiernas penetration. Onormal endometrial utveckling leder till minskad livmodermottaglighet, vilket också bidrar till infertilitet. När de försöker bli gravida kommer de flesta kvinnor med LOCAH att bli gravida inom ett år med eller utan behandling, men kvinnor med LOCAH har en ökad risk för missfall.
Det diagnostiska förfarandet varierar beroende på den specifika enzymbrist som orsakar LOCAH och de exakta androgenhalten i serum som krävs för diagnos är föremål för variationer från olika mätmetoder, förfining i specifika fall och är under aktiv forskning. Vissa protokoll är baserade på mätning av 17α-hydroxiprogesteronnivåer , med eller utan ACTH-stimuleringstest .
21-hydroxylasbrist
Undersökning
Tillståndet för 21-hydroxylasbrist screenas genom att mäta serumnivåer av 17α-hydroxiprogesteron (17-OHP) på morgonen och mellan dag 3 och 5 i menstruationscykeln (för kvinnor) för att minska risken för falskt positiva resultat. 17-OHP har använts som en markör för 21-hydroxylasenzymaktiviteten sedan 1980-talet. Det avgränsade basala 17-OHP-värdet diskuteras. Vanligtvis används värdet 2,0 ng/ml, men ett värde på 1,7 ng/ml ger bättre selektivitet. De flesta undersökningar om den biokemiska diagnosen LOCAH förlitar sig på direkta immunanalyser , såsom radioimmunanalyser eller tidsupplöst fluorescensanalys för att mäta 17-OHP, därför kan korsreaktivitet och tillförlitlighetsproblem med dessa metoder ha orsakat skillnader i 17-OHP-gränsvärdena rekommenderas, så användningen av vätskekromatografi-masspektrometri syftar till att förbättra noggrannheten för 17-OHP-mätning och öka diagnostisk kvalitet hos LOCAH. Slumpmässigt tidsbestämda mätningar av 17-OHP har inte visat sig vara användbara för screening eftersom de ofta är normala och är kända för att vara mycket höga i lutealfasen i den kvinnliga menstruationscykeln. Efter att basala nivåer har mätts görs bekräftelse genom att administrera ACTH och jämföra 17-OHP före och efter test. 17-OHP-nivåer över 10 ng/ml vid 60: e minuten efter stimulering anses diagnostiskt för LOCAH.
Androgen bakdörrväg
Vid 21-hydroxylasbrist , särskilt i milda fall (LOCAH), kan androgen "bakdörr" -väg vara orsaken till androgenöverskott. Denna bakdörrväg beaktas inte alltid i den kliniska utvärderingen av patienter med hyperandrogenismtillstånd som LOCAH och kan vara en källa till diagnostiska fallgropar och förvirring. En fallstudie visade vikten av att överväga serum- 5α-dihydrotestosteronnivåer (DHT) och androgens bakdörrväg i en LOCAH-diagnos som inte hade framgått av testosteronnivåerna ensamma.
11β-hydroxylasbrist
Aktiviteten för 11β-hydroxylas kan bestämmas genom att observera den basala 11-deoxikortisolnivån . En nivå över 10 ng/ml indikerar uppföljning med ACTH -stimuleringstest. Den 60: e minuten efter stimulering 11-deoxikortisolnivåer högre än 18 ng/ml är diagnostiska för LOCAH.
3β-Hydroxysteroid dehydrogenasbrist
Aktiviteten för 3β-hydroxiosteroiddehydrogenas kan bestämmas genom att observera den basala 17a-hydroxipregnenolonnivån . En nivå över 30 ng / ml och 17a-hydroxipregnenolon / kortisolförhållande över 10 SD är diagnostiska för LOCAH.
Förvaltning
Hantering och behandling av LOCAH är fallspecifik och tillämpningen av glukokortikoidbehandling är inte standard som i klassisk CAH . LOCAH är inte ett livshotande medicinskt tillstånd och riskerna med behandling som ges prenatalt eller till asymtomatiska barn överväger potentiella fördelar. I lämpliga fall administreras glukokortikoider (vanligtvis hydrokortison hos barn) för att undertrycka utsöndring av kortikotropinfrisättande hormon (CRH) som produceras av hypothalamus och av adrenokortikotropt hormon (ACTH) som produceras av hypofysen . Detta undertryckande kommer att minska koncentrationen i blodet av könssteroider som produceras av binjurarna . Några av de viktigaste övervägandena vid behandlingen inkluderar den vaksamma väntan på symptomets svårighetsgrad samt negativa reaktioner på glukokortikoider som administreras som läkemedel, sett i patientens bentäthet , längd och vikt. För kvinnor är ett p -piller och androgenblockerare som spironolakton eller cyproteronacetat alternativ till glukokortikoider för att hantera symptom på androgenöverskott. Kvinnor med LOCAH som behandlas med hydrokortison har en lägre risk för missfall.
Utbredning
Enligt haplotypföreningsstudier beräknas prevalensen av LOCAH i den allmänna vita befolkningen vara 1: 500 till 1: 1000, men hos personer med en hög andel äktenskap mellan släktingar är prevalensen så hög som 1:50 till 1: 100. En genotypanalys från 2017 CYP21A2 förutsade att den totala frekvensen av LOCAH i den vita befolkningen i USA är cirka 1: 200 (95% konfidensnivå, från 1: 100 till 1: 280).
Enligt en metaanalys från 2017 är prevalensen av LOCAH bland kvinnor med tecken och symtom på androgenöverskott 4,2% globalt och mellan 1% och 10% beroende på befolkningens etnicitet som studeras.
LOCAH-drabbade individer står för 88% av Anne Fausto-Sterlings 1,7% prevalensuppskattning av intersexförhållanden , som citeras av ett antal framstående intersexförespråkande organisationer. Ur det kliniska perspektivet är LOCAH inte ett intersextillstånd och att inkludera LOCAH i uppskattningar av intersexprevalens har nämnts som ett exempel på tvivelaktig statistisk praxis.
Se även
Referenser
externa länkar
| Klassificering |
|---|