Androgen bakdörrväg - Androgen backdoor pathway
Den androgen bakdörr vägen är ett samlingsnamn för alla metaboliska vägar där kliniskt relevanta androgener syntetiseras med rondellen av testosteron som en mellanprodukt. Inledningsvis beskrivs som en väg där 5α-reduktion av 17α-hydroxiprogesteron slutligen leder till 5α-dihydrotestosteron , flera andra vägar har sedan dess upptäckts som leder till 11-oxandrogener som är kraftiga agonister för androgenreceptorerna . En bakdörrväg är ett alternativ till den konventionella, kanoniska androgena vägen som involverar testosteron.
Dihydrotestosteron
Den främsta egenskapen för androgen bakdörrsväg är att 17α-hydroxiprogesteron (17-OHP) kan 5α-reduceras och slutligen omvandlas till 5α-dihydrotestosteron (DHT) via en alternativ väg som kringgår de konventionella mellanprodukterna androstenedion och testosteron .
Hos däggdjur aktiveras denna väg under normal prenatal utveckling och leder till tidig manlig sexuell differentiering . Det beskrevs först i pungdjuren och bekräftades senare hos människor.
Vid brist på 21-hydroxylas eller brist på cytokrom P450-oxidoreduktas kan denna väg aktiveras oavsett ålder och kön genom en till och med mild ökning av 17-OHP-nivåer.
Det första steget på denna väg är 5α-reduktion av 17-OHP med SRD5A1 / SRD5A2- enzymer till 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dion . De två nästa mellanprodukterna är 5α-pregnan-3α, 17α-diol-20-on och androsteron . Det sista steget är omvandling av 5α-androstane-3α, 17β-diol (androstanediol) till DHT med flera 3a-oxidoreduktaser ( HSD17B6 , RDH16 , etc). Därför är androstanediol en markör för bakdörrvägen för DHT -syntes.
Därför kan vägen beskrivas som 17-OHP → 5α-pregnan-17α-ol-3,20-dion → 5α-pregnane-3α, 17α-diol-20-on → androsteron → androstanediol → DHT.
11-oxandrogener
En annan egenskap hos bakdörrvägen är produktion av 11-syresatt (syreatom på C11-position bildar en ketongrupp ) 19-kolsteroider, även kallade 11-oxandrogener: 11-ketotestosteron och 11-ketodihydrotestosteron , som är 11- keto- former av testosteron respektive DHT. Syntesen av 11-oxandrogener i denna väg kräver inte testosteron eller DHT som mellanprodukter. 11-oxandrogener är kraftfulla och kliniskt relevanta agonister för androgenreceptorerna . 11-ketotestosterons styrka liknar testosteron. 11-ketotestosteron kan fungera som det huvudsakliga androgenet för friska kvinnor.
11-oxiandrogener kan produceras i fysiologiska mängder i friska organismer och i överdrivna mängder vid de patologiska tillstånden som 21-hydroxylasbrist , polycystiskt äggstockssyndrom , godartad prostatahyperplasi vid prostatacancer och störningar i könsutveckling hos nyfödda och hos barn.
I 21-hydroxylas-brist , den steroid 11β-hydroxylas (11βOH) enzym, även känt är CYP11B1, vistelser vid det inledande steget av 11-oxyandrogen produktion.
Det finns flera vägar som kan leda till produktion av 11-oxandrogener:
- 17-OHP omvandlas med 11βOH till 21-deoxikortisol , som därefter omvandlas till 11-ketotestosteron och 11-ketodihydrotestosteron .
- Progesteron omvandlas med 11βOH till 11β-hydroxiprogesteron . Det har gjorts flera studier sedan 1987 som visar ökade nivåer av 11β-hydroxiprogesteron vid medfödd adrenal hyperplasi. In vitro- studier förutsäger att överskott av 11β-hydroxiprogesteron i slutändan kan leda till produktion av 11-ketodihydrotestosteron och 11-ketoandrosteron .
- Androstenedion omvandlas med 11βOH till 11β-hydroxyandrostenedion och sedan till 11-ketotestosteron och 11-ketodihydrotestosteron .
Klinisk signifikans
Till skillnad från testosteron och androstenedion , kan androgener som produceras av bakdörren, dvs DHT och 11-oxandrogener, inte omvandlas av aromatas till östrogener .
Bakvägsvägen beaktas inte alltid i den kliniska utvärderingen av patienter med hyperandrogenism . Att ignorera denna väg kan leda till diagnostiska fallgropar och förvirring, till exempel vid sen medfödd adrenal hyperplasi , där testosteronnivåer kan vara normala bland symptomen på hyperandrogenism som hirsutism och akne .
Historia
I april 1987 rapporterade Benjamin Eckstein och kollegor att androstanediol , en direkt föregångare till DHT, syntetiseras i omogna råttestes i en väg som övervägande involverar 17-OHP men inte androstenedion som en mellanprodukt.
I oktober 2000 visade Geoffrey Shaw och kollegor att prostatabildning i en pungdjur ( tammar wallaby -påse ung) medierades av testikel androgen androstanediol, som är högre hos män än hos kvinnlig plasma under tidig sexuell differentiering , vilket identifierar det som ett nyckelhormon i manlig utveckling. De har visat att androstanediol verkar i målvävnader via DHT, dvs omvandlas till DHT i målvävnader, så att testosteron inte är den enda källan till DHT.
I februari 2003 beskrev Jean Wilson och kollegor att DHT, ett 5α-reducerat androgen, kan syntetiseras från 17-OHP genom två vägar: med och utan testosteron som mellanprodukt. De har visat att androstanediol, en föregångare till DHT, bildas i testiklarna hos tammar wallaby- påsen unga med 5α-pregnane-3α, 17α-diol-20-on och androsteron som mellanprodukter.
I juli 2004 beskrev Mala Mahendroo och kollegor att androstanediol är det övervägande androgenet i omogna mus testes, och att det bildas av två vägar; den främsta involverar testosteron, och en andra använder vägen progesteron → 5α-dihydroprogesteron → 5α-pregnane-3α-ol-20-one ( allopregnanolon ) → 5α-pregnane-3α, 17α-diol-20-one → androsteron → androstanediol .
I november 2004 myntade Richard Auchus termen "backdoor pathway" i en recension som kallades "The backdoor pathway to dihydrotestosterone". Han definierade bakdörrvägen som en "väg till DHT som inte involverar testosteronmellanprodukten". Han betonade att denna alternativa väg verkar förklara hur potenta androgener produceras under vissa normala och patologiska förhållanden när den konventionella androgenbiosyntetiska vägen inte helt kan förklara de observerade konsekvenserna.