Blod -hjärnbarriär - Blood–brain barrier
| Blod-hjärnbarriär | |
|---|---|
 Lös permeabilitet vid BBB
vs. choroid plexus | |
| Detaljer | |
| Systemet | Neuroimmunt system |
| Identifierare | |
| Akronym (er) | BBB |
| Maska | D001812 |
| Anatomisk terminologi | |
Den blod-hjärnbarriären ( BBB ) är en mycket selektiv semipermeabel gräns av endotelceller som förhindrar lösta ämnen i det cirkulerande blodet från icke-selektivt korsning i den extracellulära vätskan av centrala nervsystemet där neuroner bor. Blod- hjärnbarriär är bildad av endotelceller hos kapillärväggen , astrocyternas slut fötter ensheathing kapillären och pericyter inbäddade i det kapillära basalmembranet . Detta system möjliggör passage av några små molekyler genom passiv diffusion , liksom selektiv och aktiv transport av olika näringsämnen, joner, organiska anjoner och makromolekyler som glukos och aminosyror som är avgörande för neurala funktioner.
Blod-hjärnbarriären begränsar passage av patogener , diffusion av lösta ämnen i blodet och stora eller hydrofila molekyler i cerebrospinalvätskan , samtidigt som diffusion av hydrofoba molekyler (O 2 , CO 2 , hormoner) och små icke-polära molekyler. Barriärens celler transporterar aktivt metaboliska produkter som glukos över barriären med specifika transportproteiner . Barriären begränsar också passagen av perifera immunfaktorer, som signalmolekyler, antikroppar och immunceller, till CNS, vilket isolerar hjärnan från skador på grund av perifera immunhändelser.
Specialiserade hjärnstrukturer som deltar i sensorisk och sekretorisk integration i hjärnans neurala kretsar - de kringgående organen och choroid plexus - har däremot mycket genomträngliga kapillärer.
Strukturera
BBB härrör från selektiviteten hos de snäva korsningarna mellan endotelcellerna i hjärnkapillärer, vilket begränsar passagen av lösta ämnen. Vid gränsytan mellan blod och hjärnan ansluts endotelceller kontinuerligt av dessa snäva korsningar, som består av mindre subenheter av transmembranproteiner , såsom occludin , claudiner (såsom Claudin-5 ), junctional adhesion molecule (såsom JAM- A). Var och en av dessa tight junction -proteiner stabiliseras till endotelcellmembranet av ett annat proteinkomplex som inkluderar ställningsproteiner såsom tight junction protein 1 (ZO1) och associerade proteiner.
BBB består av endotelceller som begränsar passage av ämnen från blodet mer selektivt än endotelceller i kapillärer någon annanstans i kroppen. Astrocytcellsutskott som kallas astrocytiska fötter (även kända som " glia limitans ") omger endotelcellerna i BBB, vilket ger biokemiskt stöd till dessa celler. BBB skiljer sig från den ganska liknande blod-cerebrospinalvätskebarriären , som är en funktion av choroidala celler i choroid plexus , och från blod-retinalbarriären , som kan betraktas som en del av hela området för sådana barriärer.
Inte alla kärl i den mänskliga hjärnan uppvisar BBB -egenskaper. Några exempel på detta inkluderar de cirkumventrikulära organen , taket på den tredje och fjärde kammaren , kapillärer i tallkottkörteln på taket av diencephalon och tallkottkörteln . Tallkottkörteln utsöndrar hormonet melatonin "direkt in i den systemiska cirkulationen", varför melatonin inte påverkas av blod -hjärnbarriären.
Utveckling
BBB verkar fungera vid födseln. P-glykoprotein , en transportör , finns redan i det embryonala endotelet.
Mätning av hjärnupptagning av olika blodburna lösta ämnen visade att nyfödda endotelceller funktionsmässigt liknade dem hos vuxna, vilket indikerar att en selektiv BBB fungerar vid födseln.
Hos möss är Claudin-5-förlusten under utvecklingen dödlig och resulterar i storleksselektiv lossning av BBB.
Fungera
Blod -hjärnbarriären verkar effektivt för att skydda hjärnan från cirkulerande patogener . Följaktligen är blodburna infektioner i hjärnan sällsynta. Infektioner i hjärnan som förekommer är ofta svåra att behandla. Antikroppar är för stora för att passera blod -hjärnbarriären, och endast vissa antibiotika kan passera. I vissa fall måste ett läkemedel administreras direkt i cerebrospinalvätskan där det kan komma in i hjärnan genom att korsa blod-cerebrospinalvätskebarriären .
Blod -hjärnbarriären kan läcka vid utvalda neurologiska sjukdomar , såsom amyotrofisk lateral skleros , epilepsi , hjärntrauma och ödem och vid systemiska sjukdomar , såsom leversvikt . Blod -hjärnbarriären blir mer genomsläpplig under inflammation , vilket möjliggör att antibiotika och fagocyter kan röra sig över BBB.
Cirkumventrikulära organ
Cirkumventrikulära organ (CVO) är individuella strukturer som ligger intill den fjärde kammaren eller den tredje ventrikeln i hjärnan och kännetecknas av täta kapillärbäddar med permeabla endotelceller till skillnad från blod -hjärnbarriärens. Inkluderat bland CVO: er med högpermeabla kapillärer är området postrema , subforniskt organ , kärlorgan i lamina terminalis , medianeminens , pinealkörteln och tre lober i hypofysen .
Permeabla kapillärer i de sensoriska CVO: erna (område postrema, subforniskt organ, kärlorgan i lamina terminalis) möjliggör snabb detektion av cirkulerande signaler i systemiskt blod, medan de i de sekretoriska CVO: erna (medianeminens, tallkörteln, hypofysloben) underlättar transport av hjärnan -ledde signaler in i cirkulerande blod. Följaktligen är de CVO -permeabla kapillärerna punkten för dubbelriktad blod -hjärnkommunikation för neuroendokrin funktion.
Specialiserade permeabla zoner
Gränszonerna mellan hjärnvävnad "bakom" blod -hjärnbarriären och zoner "öppna" för blodsignaler i vissa CVO innehåller specialiserade hybridkapillärer som läcker ut än typiska hjärnkapillärer, men inte lika genomträngliga som CVO -kapillärer. Sådana zoner finns vid gränsen till området postrema - nucleus tractus solitarii (NTS) och median eminence - hypotalamisk bågformad kärna . Dessa zoner verkar fungera som snabba transiteringsregioner för hjärnstrukturer som är involverade i olika neurala kretsar - som NTS och bågformig kärna - för att ta emot blodsignaler som sedan överförs till neurala utgångar. Den permeabla kapillärzonen som delas mellan medianeminensen och den hypotalamiska bågformiga kärnan förstärks av breda perikapillära utrymmen, vilket underlättar dubbelriktat flöde av lösta ämnen mellan de två strukturerna och indikerar att medianeminensen inte bara är ett sekretoriskt organ utan också kan vara ett sensoriskt organ .
Terapeutisk forskning
Som läkemedelsmål
Blod-hjärnbarriären bildas av hjärnans kapillära endotel och utesluter från hjärnan 100% av stormolekylära neuroterapeutika och mer än 98% av alla småmolekylära läkemedel. Att övervinna svårigheten att leverera terapeutiska medel till specifika områden i hjärnan utgör en stor utmaning för behandling av de flesta hjärnstörningar. I sin neuroprotektiva roll fungerar blod -hjärnbarriären för att hindra leverans av många potentiellt viktiga diagnostiska och terapeutiska medel till hjärnan. Terapeutiska molekyler och antikroppar som annars kan vara effektiva vid diagnos och terapi passerar inte BBB i tillräckliga mängder för att vara kliniskt effektiva.
Mekanismer för läkemedelsinriktning i hjärnan innebär att man går antingen "igenom" eller "bakom" BBB. Tillvägagångssätt för läkemedelsleverans till hjärnan i enhetsdoser genom BBB medför dess avbrott med osmotiska medel, eller biokemiskt genom användning av vasoaktiva ämnen, såsom bradykinin , eller till och med genom lokal exponering för högintensivt fokuserat ultraljud (HIFU) .
Andra metoder som används för att komma igenom BBB kan innebära användning av endogena transportsystem, inklusive bärarmedierade transportörer, såsom glukos- och aminosyrabärare, receptormedierad transcytos för insulin eller transferrin , och blockering av aktiva flödestransportörer såsom p -glykoprotein . Vissa studier har visat att vektorer som riktar sig mot BBB -transportörer, såsom transferrinreceptorn , har befunnits förbli fångade i hjärnens endotelceller i kapillärer, i stället för att föras över BBB till det riktade området.
Nanopartiklar
Nanoteknik är under förundersökning för sin potential att underlätta överföring av läkemedel över BBB. Kapillära endotelceller och tillhörande pericyter kan vara onormala i tumörer och blod -hjärnbarriären är inte alltid intakt i hjärntumörer. Andra faktorer, såsom astrocyter , kan bidra till hjärntumörers motståndskraft mot terapi med hjälp av nanopartiklar. Fettlösliga molekyler mindre än 400 dalton i vikt kan fritt diffundera förbi BBB genom lipidförmedlad passiv diffusion.
Historia
Paul Ehrlich var en bakteriolog som studerade färgning , ett förfarande som används i många mikroskopistudier för att göra fina biologiska strukturer synliga med kemiska färgämnen. När Ehrlich injicerade några av dessa färgämnen (särskilt anilinfärgämnena som då användes i stor utsträckning) färgade färgämnet alla organ hos vissa djur utom deras hjärnor . Vid den tiden tillskrev Ehrlich denna brist på färgning till att hjärnan helt enkelt inte tog upp så mycket av färgämnet.
Men i ett senare experiment 1913 injicerade Edwin Goldmann (en av Ehrlichs studenter) färgämnet direkt i cerebrospinalvätskorna i djurhjärnor. Han fann då att hjärnorna blev färgade, men resten av kroppen inte, vilket visar att det finns en uppdelning mellan de två. Vid den tiden trodde man att blodkärlen själva var ansvariga för barriären, eftersom inget uppenbart membran kunde hittas. Begreppet blod -hjärnbarriär (då kallad hematoencephalic barriär ) föreslogs av en läkare i Berlin, Lewandowsky, år 1900.
Se även
- Blod -luftbarriär - Membran som separerar alveolär luft från blod i lungkapillärer
- Blod -okulär barriär - Fysisk barriär mellan de lokala blodkärlen och de flesta delar av ögat själv
- Blod -näthinnebarriär - En del av blod -okulär barriär som hindrar vissa ämnen från att komma in i näthinnan
- Blood -testis barriär - En fysisk barriär mellan blodkärlen och seminiferous tubules av djur testiklar
- Blod -thymusbarriär - Barriär som bildas av de kontinuerliga blodkapillärerna i tymisk cortex