Noretynodrel - Noretynodrel

Noretynodrel

Kliniska data
Handelsnamn	Enovid (med mestranol ), andra
Andra namn	Norethynodrel; Noretinodrel Norethinodrel; NYD; SC-4642; NSC-15432; 5 (10) -Noretisteron; 17a-etinyl-19-nor-5 (10) -testosteron; 17a-etynyl-5 5 (10) -19-nortestosteron; 17a-etynylestr-5 (10) -en-17p-ol-3-on; 19-Nor-17a -regn-5 (10) -en-20-yn-17p-ol-3-on
Vägar administrering	Via mun
Drogklass	Gestagen ; Progestin ; Östrogen
ATC-kod
Farmakokinetiska data
Proteinbindning	Noretynodrel: till albumin och inte till SHBG eller CBG
Ämnesomsättning	Lever , tarmar ( hydroxylering , isomerisering , konjugering )
Metaboliter	• 3a-hydroxynoretynodrel • 3β-hydroxynoretynodrel • noretisteron • etinylestradiol • konjugat
Elimination Halveringstiden	Mycket kort (<30 minuter)
Exkretion	Bröstmjölk : 1%
Identifierare
IUPAC-namn (8 R , 9 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-etynyl-17-hydroxi-13-metyl-1,2,4,6,7,8,9,11,12,14,15 , 16-dodecahydrocyclopenta [ a ] fenanthren-3-on
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.620
Kemiska och fysiska data
Formel	C 20 H 26 O 2
Molmassa	298,426  g · mol −1
3D-modell ( JSmol )
LEAR O = C4CCC \ 1 = C (\ CC [C @ H] 2 ​​[C @ H] / 1CC [C @] 3 ([C @ H] 2CC [C @] 3 (C # C) O) C ) C4
InChI InChI = 1S / C20H26O2 / c1-3-20 (22) 11-9-18-17-6-4-13-12-14 (21) 5-7-15 (13) 16 (17) 8-10- 19 (18,20) 2 / h1,16-18,22H, 4-12H2,2H3 / t16-, 17-, 18 +, 19 +, 20 + / m1 / s1   Y Nyckel: ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N   Y
(kontrollera)

Noretynodrel , eller noretynodrel , som säljs under varumärket Enovid bland annat, är ett progestinläkemedel som tidigare användes i p-piller och vid behandling av gynekologiska störningar men nu inte längre marknadsförs. Det var tillgängligt både ensamt och i kombination med ett östrogen . Läkemedlet tas genom munnen .

Noretynodrel är ett progestin, eller ett syntetiskt gestagen , och är därför en agonist för progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som progesteron . Det är en relativt svag progestogen. Läkemedlet har svag östrogen aktivitet, ingen eller endast mycket svag androgen aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet. Det är ett läkemedel för olika aktiva metaboliter i kroppen, såsom noretisteron bland andra.

Noretynodrel introducerades för medicinsk användning 1957. Det godkändes specifikt vid denna tidpunkt i kombination med mestranol för behandling av gynekologiska och menstruella störningar . Därefter godkändes denna formulering 1960 för användning som p-piller. Det var det första p-piller som introducerades och följdes av p-piller innehållande noretisteron och andra progestiner kort därefter. På grund av dess natur som ett relativt svagt progestogen används noretynodrel inte längre i medicin. Som sådan marknadsförs den inte längre.

Medicinsk användning

Noretynodrel användes tidigare i kombination med östrogen mestranol vid behandling av gynekologiska och menstruationsstörningar och som ett kombinerat p-piller . Det har också använts vid behandling av endometrios vid höga doser på 40 till 100 mg / dag. Läkemedlet har avbrutits och marknadsförs inte längre eller används medicinskt.

Kontraindikationer

Inga negativa effekter har observerats hos ammande spädbarn vars mödrar behandlades med noretynodrel. På grund av detta har American Academy of Pediatrics ansett noretynodrel som vanligtvis kompatibel med amning.

Bieffekter

Det finns ett rapporterat fall av tecken på maskulinisering hos ett kvinnligt spädbarn vars mor behandlades med noretynodrel för hotad missfall under graviditeten .

Överdos

Interaktioner

Farmakologi

Farmakodynamik

Noretisteron (δ ⁴ -noretynodrel), en aktiv metabolit av noretynodrel.

Noretynodrel har svag progestogen aktivitet, svag östrogen aktivitet och ingen eller endast mycket svag androgen aktivitet. Det anses vara en prodrug , och av denna anledning spelar noretynodrels metaboliter en viktig roll i dess biologiska aktivitet . Som sådan kan noretynodrels farmakodynamik inte förstås utan hänvisning till dess metabolism .

Noretynodrel är nära besläktad med noretisteron och tibolon, vilka är δ ⁴ isomeren och 7α- metyl -derivatet av noretynodrel, respektive. Det metaboliseras på ett mycket liknande sätt som tibolon, medan noretisterons metabolism skiljer sig åt. Både noretynodrel och tibolon omvandlas till 3a- och 3β-hydroxylerade metaboliter och en δ ^4- isomermetabolit (i fallet med noretynodrel, detta är noretisteron), medan noretisteron inte är 3α- eller 3β-hydroxylerat (och naturligtvis inte bildar en 5 ^4- isomermetabolit). De stora metaboliter av noretynodrel är 3α-hydroxynoretynodrel och i mindre utsträckning 3β-hydroxynoretynodrel, bildade av respektive 3α- och 3p-hydroxisteroid dehydrogenaser ( AKR1C1 - 4 ), medan δ ⁴ -isomeren noretisteron är en mindre metabolit bildas i små mängder.

Tibolon anses vara en prodrug av både dess 3a- och 3β-hydroxylerade och ö ⁴ -isomerized metaboliter. Noretynodrel anses också vara ett prodrug, eftersom det metaboliseras snabbt och rensas från cirkulationen och uppvisar mycket svag relativ affinitet för progesteronreceptorn (PR), även om det verkar bilda noretisteron i endast mindre mängder.

Progestogen aktivitet

Noretynodrel är en relativt svag progestogen , med endast cirka en tiondel av norgestisterons progestogena aktivitet. Den ägglossning inhiberande dos av noretynodrel är 4,0 mg / dag, i förhållande till 0,4 mg / dag i fallet med noretisteron. Omvänt är endometrietransformationsdosen av noretynodrel 150 mg per cykel, relativt 120 mg per cykel för noretisteron. När det gäller PR har noretynodrel endast cirka 6 till 19% av noretisterons affinitet för PR _A , medan affiniteten för de två läkemedlen för PR _B är lika (noretynodrel har 94% av affiniteten av noretisteron för PR _B ). Tibolon och δ ^4- isomermetaboliten av tibolon har liknande affinitet för PR som noretynodrel respektive noretisteron, medan de 3a- och 3β-hydroxylerade metaboliterna av tibolon nästan saknar affinitet för PR. Eftersom den strukturellt relaterade androgen / anabola steroiden trestolon (7a-metyl-19-nortestosteron) är känd för att vara en potent progestogen, vilket tyder på att en 7α-metylsubstitution inte stör progestogen aktivitet, är 3α- och 3β-hydroxynoretynodrel sannolikt utan affinitet för PR på samma sätt som de 3a- och 3p-hydroxylerade metaboliterna av tibolon.

Androgen aktivitet

Noretynodrel har sägs ha ingen eller endast mycket svag androgen aktivitet. Detta står i kontrast till noretisteron, som visar mild men signifikant androgenicitet. I förhållande till noretisteron har noretynodrel 45-81% lägre affinitet för androgenreceptorn (AR). I enlighet med detta har inga androgena effekter (såsom hirsutism , klitorisförstoring eller röstförändringar ) observerats med noretynodrel även vid användning i stora doser (t.ex. 60 mg / dag) under längre tidsperioder (9-12 månader) under behandling av kvinnor med endometrios . Dessutom har noretynodrel inte visat sig virilisera kvinnliga foster , i motsats till många andra testosteron- härledda progestiner inklusive etisteron , noretisteron och noretisteronacetat . Men minst ett fall av pseudohermaphroditism (viriliserade könsorgan) har observerats som kan ha beror på noretynodrel. Δ ^4- isomermetaboliten av tibolon visar dramatiskt och oproportionerligt ökad affinitet för AR i förhållande till noretisteron och noretynodrel (5,7 till 18,5 gånger större än för noretisteron), vilket indikerar att 7a-metylgruppen i tibolon markant ökar sin androgena aktivitet och är ansvarig för de större androgena effekterna av tibolon i förhållande till noretynodrel.

Östrogen aktivitet

Noretynodrel, till skillnad från de flesta progestiner men på samma sätt som etynodiol-diacetat , har viss östrogen aktivitet. I förhållande till andra 19-nortestosteronprogestiner sägs noretynodrel ha mycket starkare östrogen aktivitet. I Allen-Doisy-testet av östrogenicitet hos djur har noretynodrel rapporterats ha 100 gånger större östrogen aktivitet än noretisteron. Medan noretisteron har praktiskt taget ingen affinitet för östrogenreceptorerna (ER), visar noretynodrel viss, om än mycket svag affinitet för både ERa och ERp (i termer av relativ bindningsaffinitet , 0,7% respektive 0,22% av östradiol ). Den östrogena aktiviteten hos 3a- och 3β-hydroxynoretynodrel har aldrig bedömts. Medan tibolon visar liknande affinitet för ERs som noretynodrel, har de 3a- och 3β-hydroxylerade metaboliterna av tibolon flera gånger ökad affinitet för ERs. Som sådan kan de 3a- och 3β-hydroxylerade metaboliterna av noretynodrel också uppvisa ökad östrogen aktivitet, och detta kan redogöra för de kända östrogena effekterna av noretynodrel.

Den δ ⁴ -isomeren av tibolon, på liknande sätt som noretisteron, är praktiskt taget saknar affinitet för ER. Varken tibolon eller dess metaboliter aromatiseras, medan trestolon lätt aromatiseras på liknande sätt som testosteron och 19-nortestosteron, och av dessa skäl är det osannolikt att noretynodrel eller dess metaboliter, förutom noretisteron, aromatiseras heller. Som sådan spelar aromatisering sannolikt ingen roll i östrogen aktivitet av tibolon eller noretynodrel. Emellertid finns kontrovers i denna fråga, och andra forskare har föreslagit att tibolon och noretynodrel kan aromatiseras i små mängder till mycket potenta östrogener ( etinylestradiol respektive dess 7a-metylderivat).

Farmakokinetik

Noretynodrel absorberas snabbt vid oral administrering och metaboliseras snabbt och försvinner från cirkulationen inom 30 minuter. När det gäller plasmaproteinbindning är noretynodrel bunden till albumin och visar ingen affinitet i sig för könshormonbindande globulin eller kortikosteroidbindande globulin . Plasmaproteinbindningen hos dess metaboliter , såsom noretisteron , kan dock skilja sig åt.

De viktigaste metaboliterna av noretynodrel i cirkulationen är 3α-hydroxynoretynodrel (bildad av 3α-HSD ) och i mindre utsträckning 3β-hydroxynoretynodrel (bildad av 3β-HSD ), och mer mindre metaboliter av noretynodrel är noretisteron (bildad av δ ^5-4 -isomeras ) och möjligen etinylestradiol (bildad av aromatas eller eventuellt andra cytokrom P450- enzymer , troligen monooxygenaser ). På grund av dess mycket korta eliminationshalveringstid och dess låga affiniteter för steroidhormonreceptorer i receptorbindningsanalyser anses noretynodrel vara ett läkemedel som snabbt omvandlas till dess aktiva metaboliter i tarmarna och levern efter oral administrering. Vissa forskare har sagt att det specifikt är ett läkemedel av noretisteron. Enligt andra forskare finns det dock, på grund av brist på forskning, otillräckliga uppgifter för att otvetydigt visa att detta är fallet för närvarande.

Cirka 1% av en oral dos av noretynodrel detekteras i bröstmjölk .

De farmakokinetik av noretynodrel har granskats.

Kemi

Noretynodrel, även känd som 17α-etynyl-δ ^{5 (10)} -19-nortestosteron eller som 17α-etynyl-5 (10) -en-17β-ol-3-on, är en syntetisk estran steroid och ett derivat av testosteron . Det är specifikt ett derivat av testosteron som har etynylerats vid C17a-positionen, demetylerat i C19-positionen och dehydrerat (dvs. har en dubbelbindning ) mellan C5- och C10-positionerna). Som sådant är noretynodrel också ett kombinerat derivat av nandrolon (19-nortestosteron) och etisteron (17a-etynyltestosteron). Dessutom är det en isomer av noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron) i vilken C4-dubbelbindningen har ersatts med en dubbelbindning mellan C5- och C10-positionerna. Av denna anledning är noretynodrel också känt som 5 (10) -noretisteron. Några andra 19-nortestosteron progestiner dela C5 (10) dubbelbindningen i noretynodrel, men exempel på ett par som gör inkluderar tibolon , den C7a metyl -derivatet av noretynodrel (dvs 7α-methylnoretynodrel), och norgesteron , den C17a vinyl analog av noretynodrel .

Syntes

Kemiska synteser av noretynodrel har publicerats.

Historia

Noretynodrel syntetiserades först av Frank B. Colton från GD Searle & Company 1952, och detta föregicks av syntesen av noretisteron av Luis E. Miramontes och Carl Djerassi från Syntex 1951. 1957, både noretynodrel och noretisteron, i kombination med mestranol , godkändes i USA för behandling av menstruationsstörningar . 1960 introducerades noretynodrel i kombination med mestranol (som Enovid ) i USA som det första p-piller, och kombinationen av noretisteron och mestranol följdes 1963 som det andra p-piller som infördes. 1988 avbröts Enovid, tillsammans med andra orala preventivmedel som innehöll höga doser östrogen.

Noretynodrel studerades först för behandling av endometrios 1961 och var det första progestinet som undersöktes för behandling av tillståndet.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Noretynodrel är läkemedlets INN medan noretynodrel är dess USAN och BAN . Det är också känt av dess utvecklingskodnamn SC-4642 .

Märkesnamn

Noretynodrel har marknadsförts ensamt under varumärkena Enidrel, Orgametril och Previson och i kombination med mestranol under varumärkena Conovid, Conovid E, Enavid, Enavid E, Enovid, Enovid E, Norolen och Singestol.

Tillgänglighet

Noretynodrel finns inte längre tillgängligt i någon formulering i USA och verkar inte heller marknadsföras i något annat land.

Se även

• Mestranol / noretynodrel

Referenser