Insulinliknande tillväxtfaktor 1 - Insulin-like growth factor 1
Insulinliknande tillväxtfaktor 1 ( IGF-1 ), även kallad somatomedin C , är ett hormon som liknar molekylär struktur som insulin som spelar en viktig roll i barndomens tillväxt och har anabola effekter hos vuxna.
IGF-1 är ett protein som hos människor kodas av IGF1- genen . IGF-1 består av 70 aminosyror i en enda kedja med tre intramolekylära disulfidbryggor. IGF-1 har en molekylvikt av 7 649 Dalton .
IGF-1 produceras främst av levern . Produktionen stimuleras av tillväxthormon (GH). Det mesta av IGF-1 är bundet till ett av 6 bindande proteiner (IGF-BP). IGFBP-1 regleras av insulin. IGF-1 produceras hela livet; de högsta frekvenserna av IGF-1-produktion sker under pubertets tillväxtspurt . De lägsta nivåerna förekommer i spädbarn och ålderdom.
En syntetisk analog av IGF-1, mekasermin , används hos barn för behandling av tillväxtsvikt .
Syntes och cirkulation
IGF-1 produceras främst av levern som ett endokrint hormon såväl som i målvävnaderna på ett parakrin/autokrint sätt. Produktionen stimuleras av tillväxthormon (GH) och kan fördröjas av undernäring , okänslighet för tillväxthormon , brist på tillväxthormonreceptorer eller misslyckanden i den nedströms signalvägen efter GH -receptorn inklusive SHP2 och STAT5B . Ungefär 98% av IGF-1 är alltid bundet till ett av 6 bindande proteiner (IGF-BP). IGFBP-3 , det mest förekommande proteinet, står för 80% av all IGF-bindning. IGF-1 binder till IGFBP-3 i ett molförhållande 1: 1. IGFBP-1 regleras av insulin.
IGF-1 produceras hela livet. De högsta andelarna av IGF-1-produktion sker under pubertets tillväxtspurt. De lägsta nivåerna förekommer i spädbarn och ålderdom.
Proteinintag ökar IGF-1-nivåerna hos människor, oberoende av total kaloriförbrukning. Faktorer som är kända för att orsaka variationer i nivåerna av tillväxthormon (GH) och IGF-1 i cirkulationen inkluderar: insulinnivåer, genetiskt smink, tid på dagen, ålder, kön, träningsstatus, stressnivåer, näringsnivå och kroppsmassindex (BMI), sjukdomstillstånd, etnicitet, östrogenstatus och xenobiotiskt intag.
Handlingsmekanism
IGF-1 är en primär medlare av effekterna av tillväxthormon (GH). Tillväxthormon bildas i den främre hypofysen , släpps ut i blodet och stimulerar sedan levern att producera IGF-1. IGF-1 stimulerar sedan systemisk kroppstillväxt och har tillväxtfrämjande effekter på nästan varje cell i kroppen, speciellt skelettmuskel , brosk , ben , lever , njure , nerv , hud , hematopoetiska och lungceller. Förutom de insulinliknande effekterna kan IGF -1 också reglera cellulär DNA -syntes.
IGF-1 binder till minst två cellyt -receptor tyrosinkinaser : den IGF-1-receptor (IGF1R) och insulinreceptor . Dess primära verkan förmedlas genom bindning till dess specifika receptor, IGF1R, som finns på ytan av många celltyper i många vävnader. Bindning till IGF1R initierar intracellulär signalering. IGF-1 är en av de mest kraftfulla naturliga aktivatorerna för AKT- signalvägen , en stimulator för celltillväxt och proliferation och en potent hämmare av programmerad celldöd . IGF-1-receptorn verkar vara den "fysiologiska" receptorn eftersom den binder IGF-1 med betydligt högre affinitet än insulinreceptorn gör. IGF-1 aktiverar insulinreceptorn vid ungefär 0,1 gånger insulinets styrka. En del av denna signalering kan vara via IGF1R/insulinreceptor heterodimerer (orsaken till förvirringen är att bindande studier visar att IGF1 binder insulinreceptorn 100 gånger mindre bra än insulin, men det korrelerar inte med IGF1: s faktiska styrka in vivo vid inducering av fosforylering av insulinreceptorn och hypoglykemi).
IGF-1 binder och aktiverar sin egen receptor, IGF-1R , genom cellytans expression av receptorn Tyrosine Kinase (RTK) och vidare signal genom flera intracellulära transduktionskaskader. IGF-1R är den kritiska rollspelsinducatorn för att modulera de metaboliska effekterna av IGF-1 för cellulär åldring och överlevnad. Vid en lokaliserad målcell framkallar IGF-1R förmedling av parakrinaktivitet. Efter dess aktivering inträffar initiering av intracellulär signalering som inducerar en omfattning av signalvägar. En viktig mekanistisk väg som är involverad i förmedling av en kaskad påverkar en nyckelväg som regleras av fosfatidylinositol-3-kinas ( PI3K ) och dess nedströms partner, mTOR (däggdjursmål för Rapamycin). Rapamycin binder till enzymet FKBPP12 för att hämma mTORC1 -komplexet. mTORC2 förblir opåverkad och svarar genom uppreglering av AKT, som driver signaler genom den inhiberade mTORC1. Fosforylering av eukaryotisk translation initieringsfaktor 4E ( EIF4E ) med mTOR undertrycker förmågan hos eukaryotisk translation initieringsfaktor 4E-bindande protein 1 ( EIF4EBP1 ) för att hämma EIF4E och långsam metabolism. En mutation i signalvägen PI3K-AKT-mTOR är en stor faktor i bildandet av tumörer som främst finns på hud, inre organ och sekundära lymfkörtlar (Kaposi sarkom). IGF-1R möjliggör aktivering av dessa signalvägar och reglerar därefter cellulär livslängd och metaboliskt återupptag av biogena ämnen. Ett terapeutiskt tillvägagångssätt riktat mot minskning av sådana tumörsamlingar kan induceras av ganitumab. Ganitumab är en monoklonal antikropp (mAb) riktad antagonistiskt mot IGF-1R. Ganitumab binder till IGF-1R, förhindrar bindning av IGF-1 och den efterföljande triggningen av PI3K-mTOR-signalvägen; hämning av denna pro-survival-väg kan resultera i hämning av tumörcellsexpansion och induktion av tumörcellsapoptos.
Insulinliknande tillväxtfaktor 1 har visat sig binda och interagera med alla sju IGF-1-bindande proteiner (IGFBP): IGFBP1 , IGFBP2 , IGFBP3 , IGFBP4 , IGFBP5 , IGFBP6 och IGFBP7 . Vissa IGFBP är hämmande. Till exempel binder både IGFBP-2 och IGFBP-5 IGF-1 med en högre affinitet än den binder dess receptor. Därför resulterar ökningar i serumnivåer av dessa två IGFBP i en minskning av IGF-1-aktivitet.
Metaboliska effekter
Som en viktig tillväxtfaktor är IGF-1 ansvarig för att stimulera tillväxt av alla celltyper och orsaka betydande metaboliska effekter. En viktig metabolisk effekt av IGF-1 är dess förmåga att signalera celler att tillräckligt med näringsämnen finns tillgängliga för att celler ska genomgå hypertrofi och celldelning. Dessa signaler gör det också möjligt för IGF-1 att hämma cellapoptos och öka produktionen av cellulära proteiner. IGF-1-receptorer finns allestädes närvarande, vilket möjliggör metaboliska förändringar som orsakas av IGF-1 i alla celltyper. IGF-1: s metaboliska effekter är långtgående och kan samordna protein-, kolhydrat- och fettmetabolism i en mängd olika celltyper. Regleringen av IGF-1: s metaboliska effekter på målvävnaderna samordnas också med andra hormoner som tillväxthormon och insulin.
Relaterade tillväxtfaktorer
IGF-1 är nära besläktat med ett andra protein som kallas " IGF-2 ". IGF-2 binder också IGF-1-receptorn. Emellertid binder IGF-2 ensam en receptor som kallas "IGF-2-receptorn" (även kallad mannos-6-fosfatreceptorn). Den insulinliknande tillväxtfaktor-II-receptorn (IGF2R) saknar signaltransduktionskapacitet, och dess huvudroll är att fungera som en diskbänk för IGF-2 och göra mindre IGF-2 tillgängligt för bindning med IGF-1R. Som namnet "insulinliknande tillväxtfaktor 1" antyder är IGF-1 strukturellt relaterat till insulin och kan till och med binda insulinreceptorn, om än vid lägre affinitet än insulin.
En skarvvariant av IGF-1 som delar en identisk mogen region, men med en annan E-domän är känd som mechano-tillväxtfaktor (MGF).
Störningar
Larons dvärgväxt
Sällsynta sjukdomar som kännetecknas av oförmåga att göra eller reagera på IGF-1 ger en distinkt typ av tillväxtsvikt. En sådan störning, kallad Laron -dvärgväxt, svarar inte alls på tillväxthormonbehandling på grund av brist på GH -receptorer. FDA har grupperat dessa sjukdomar i en sjukdom som kallas allvarlig primär IGF -brist. Patienter med svår primär IGFD uppvisar vanligtvis normala till höga GH-nivåer, höjd under 3 standardavvikelser (SD) och IGF-1-nivåer under 3 SD. Allvarlig primär IGFD inkluderar patienter med mutationer i GH-receptorn, post-receptormutationer eller IGF-mutationer, såsom tidigare beskrivits. Som ett resultat kan dessa patienter inte förväntas svara på GH -behandling.
Personer med Larons syndrom har mycket låga nivåer av cancer och diabetes . Människor med obehandlat Larons syndrom utvecklar aldrig akne.
Akromegali
Akromegali är ett syndrom som uppstår när den främre hypofysen producerar överskott av tillväxthormon (GH). Ett antal störningar kan öka hypofysens GH -utgång, även om det oftast innefattar en tumör som kallas hypofysadenom , härledd från en distinkt celltyp ( somatotrofer ). Det leder till anatomiska förändringar och metabolisk dysfunktion orsakad av både en förhöjd GH och förhöjda IGF-1-nivåer. Hög nivå av IGF-1 i akromegali är relaterad till en ökad risk för vissa cancerformer, särskilt tjocktarmscancer och sköldkörtelcancer.
Cancer
En mutation i signalvägen PI3K-AKT-mTOR är en faktor i bildandet av tumörer som främst finns på hud, inre organ och sekundära lymfkörtlar (Kaposi sarkom).
IGF-1R möjliggör aktivering av dessa signalvägar och reglerar därefter cellulär livslängd och metaboliskt återupptag av biogena ämnen. Ett terapeutiskt tillvägagångssätt riktat mot minskning av sådana tumörsamlingar kan induceras av ganitumab . Ganitumab är en monoklonal antikropp (mAb) riktad antagonistiskt mot IGF-1R. Ganitumab binder till IGF-1R, förhindrar bindning av IGF-1 och den efterföljande triggningen av PI3K-mTOR-signalvägen; hämning av denna pro-survival-väg kan resultera i hämning av tumörcellsexpansion och induktion av tumörcellsapoptos.
Använd som ett diagnostiskt test
IGF-1-nivåer kan mätas i blodet i 10-1000 ng/ml mängder. Eftersom nivåerna inte fluktuerar kraftigt under hela dagen för en enskild person, används IGF-1 av läkare som ett screeningtest för tillväxthormonbrist och överskott i akromegali och gigantism .
Tolkning av IGF-1-nivåer kompliceras av de stora normala intervallerna och markerade variationer efter ålder, kön och pubertetsstadium. Kliniskt signifikanta tillstånd och förändringar kan döljas av de stora normala intervallerna. Sekventiell mätning över tid är ofta användbar för hantering av flera typer av hypofyssjukdomar, undernäring och tillväxtproblem.
Orsaker till förhöjda IGF-1-nivåer
- akromegali (särskilt när GH också är hög)
- proteinrik kost
- högt glykemiskt index diet
- konsumtion av mejeriprodukter (utom ost)
- försenad pubertet
- graviditet
- hypertyreos
- IGF-1-analysproblem
- några sällsynta tumörer (dvs. carcinoider ) som utsöndrar IGF-1
Använd som terapeutiskt medel
Patienter med svår primärinsulinliknande tillväxtfaktor-1-brist (IGFD), kallad Larons syndrom , kan behandlas med antingen IGF-1 ensam eller i kombination med IGFBP-3 . Mecasermin (varumärke Increlex) är en syntetisk analog av IGF-1 som är godkänd för behandling av tillväxtsvikt . IGF-1 har tillverkats rekombinant i stor skala med användning av både jäst och E. coli .
IGF-1 kan ha en gynnsam effekt på åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom. IGF-1 har också visat sig ha en antidepressiv effekt i musmodeller.
Kliniska tester
Rekombinant protein
Flera företag har utvärderat administrering av rekombinant IGF-1 i kliniska prövningar för typ 1-diabetes , typ 2-diabetes , amyotrofisk lateral skleros , svår brännskada och myotonisk muskeldystrofi.
Resultat från kliniska prövningar som utvärderade effekten av IGF-1 vid typ 1-diabetes och typ 2-diabetes visade minskning av hemoglobin A1C-nivåer och daglig insulinkonsumtion. Sponsorn avbröt dock programmet på grund av en förvärring av diabetisk retinopati , i kombination med en förskjutning av företagets fokus mot onkologi .
Två kliniska studier av IGF-1 för ALS genomfördes och även om en studie visade effekt var den andra otvetydig och produkten lämnades inte för godkännande till FDA.
Samhälle och kultur
Namnets historia
På 1950-talet kallades IGF-1 för " sulfationsfaktor " eftersom den stimulerade brosket in vitro, och på 1970-talet kallades det på grund av dess effekter "icke-undertryckbar insulinliknande aktivitet" (NSILA).
Se även
Referenser
externa länkar
- Insulinliknande+tillväxt+faktor+I vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P05019 ( insulinliknande tillväxtfaktor I) på PDBe-KB .