Insulinreceptor - Insulin receptor
Den insulinreceptor ( IR ) är en transmembran receptor som aktiveras av insulin , IGF-I , IGF-II och tillhör den stora klass av receptor-tyrosinkinas . Metaboliskt spelar insulinreceptorn en nyckelroll i regleringen av glukoshomeostas , en funktionell process som under degenererade tillstånd kan resultera i en rad kliniska manifestationer inklusive diabetes och cancer . Insulinsignalering styr tillgången till blodsocker i kroppens celler. När insulin faller, särskilt hos personer med hög insulinkänslighet, börjar kroppscellerna bara ha tillgång till lipider som inte kräver transport över membranet. Så på detta sätt är insulin också nyckelregulatorn för fettmetabolism. Biokemiskt kodas insulinreceptorn av en enda gen INSR , från vilken alternativ splitsning under transkription resulterar i antingen IR-A eller IR-B isoformer . Nedströms posttranslationella händelser av endera isoformen resulterar i bildandet av en proteolytiskt klyvd a- och β-subenhet, som vid kombination i slutändan kan homo- eller hetero-dimerisering för att producera ≈320 kDa-disulfidlänkad transmembraninsulinreceptor.
Strukturera
Initialt translateras transkription av alternativa skarvvarianter härledda från INSR -genen till en av två monomera isomerer; IR-A där exon 11 är uteslutet och IR-B i vilket exon 11 ingår. Införande av exon 11 resulterar i tillsats av 12 aminosyror uppströms det inre furinproteolytiska klyvningsstället.
Vid receptor dimerisering, efter proteolytisk klyvning i a- och β-kedjorna, förblir de ytterligare 12 aminosyrorna närvarande vid C-terminalen i a-kedjan (betecknad αCT) där de förutsägs påverka receptor- ligandinteraktion .
Varje isometrisk monomer är strukturellt organiserad i 8 olika domäner består av; en leucinrik upprepad domän (L1, rester 1-157), en cysteinrik region (CR, rester 158-310), en ytterligare leucinrik upprepad domän (L2, rester 311-470), tre fibronektintyp III-domäner ; FnIII-1 (rester 471-595), FnIII-2 (rester 596-808) och FnIII-3 (rester 809-906). Dessutom finns en insatsdomän (ID, rester 638-756) inom FnIII-2, som innehåller α/β-furinklyvningsstället, från vilket proteolys resulterar i både IDa- och IDp-domäner. Inom β-kedjan, nedströms FnIII-3-domänen ligger en transmembran helix (TH) och intracellulär juxtamembran (JM) -region, precis uppströms den intracellulära tyrosinkinas (TK) katalytiska domänen, ansvarig för efterföljande intracellulära signalvägar.
Vid klyvning av monomeren till dess respektive a- och P-kedjor upprätthålls receptor-hetero eller homo-dimerisering kovalent mellan kedjorna genom en enda disulfidlänk och mellan monomerer i dimeren med två disulfidlänkar som sträcker sig från varje a-kedja. Den övergripande 3D- ektodomainstrukturen , som har fyra ligandbindningsställen, liknar ett inverterat 'V', där varje monomer roteras ungefär 2-faldigt kring en axel som löper parallellt med de inverterade 'V' och L2 och FnIII-1 domänerna från varje monomer den inverterade 'V -spetsen.
Ligandbindning
Insulinreceptorns endogena ligander inkluderar insulin , IGF-I och IGF-II . Med hjälp av en cryo-EM tillhandahålls strukturell insikt i konformationsförändringar vid insulinbindning. Bindning av ligand till a-kedjorna i den IR-dimera ektodomänen förskjuter den från en inverterad V-form till en T-formad konformation, och denna förändring sprids strukturellt till transmembrandomänerna, som kommer närmare, vilket så småningom leder till autofosforylering av olika tyrosin rester inom den intracellulära TK-domänen i p-kedjan. Dessa förändringar underlättar rekryteringen av specifika adapterproteiner som insulinreceptorsubstratproteiner (IRS) utöver SH2 -B ( Src Homology 2 - B), APS och proteinfosfataser, till exempel PTP1B , som så småningom främjar processer i nedströmsfrågor som involverar hemostas av blodglukos .
Strängt taget visar förhållandet mellan IR och ligand komplexa allosteriska egenskaper. Detta indikerades med användning av ett Scatchard -diagram som identifierade att mätningen av förhållandet mellan IR -bunden ligand och obunden ligand inte följer ett linjärt förhållande med avseende på förändringar i koncentrationen av IR -bunden ligand, vilket tyder på att IR och dess respektive ligand delar ett samband mellan kooperativ bindning . Vidare innebär observationen att graden av IR-liganddissociation accelereras vid tillsats av obunden ligand att beskaffenheten av detta samarbete är negativ; sa annorlunda, att den initiala bindningen av ligand till IR hämmar ytterligare bindning till dess andra aktiva plats - utställning av allosterisk inhibering.
Dessa modeller anger att varje IR -monomer har 2 insulinbindningsställen; plats 1, som binder till den "klassiska" bindningsytan av insulin : bestående av L1 plus αCT-domäner och plats 2, bestående av öglor vid korsningen av FnIII-1 och FnIII-2 som förutspås binda till den "nya" hexamer ansiktsbindningen plats för insulin. Eftersom varje monomer som bidrar till IR-ektodomän uppvisar 3D 'speglad' komplementaritet, står N-terminalplats 1 för en monomer slutligen inför C-terminal plats 2 i den andra monomeren, där detta också gäller för varje monomerer speglat komplement (motsatt sida av ektodomänstrukturen). Nuvarande litteratur särskiljer komplementbindningsställena genom att beteckna den andra monomerens plats 1 och plats 2 -nomenklatur som antingen plats 3 och plats 4 eller som plats 1 'respektive plats 2'. Som sådan anger dessa modeller att varje IR kan binda till en insulinmolekyl (som har två bindningsytor) via 4 platser, varvid plats 1, 2, (3/1 ') eller (4/2'). Eftersom varje ställe 1 proximalt vetter mot plats 2, vid insulinbindning till ett specifikt ställe, förutsägs "tvärbindning" via ligand mellan monomerer inträffa (dvs som [monomer 1 plats 1 - insulin - monomer 2 plats (4/2 ')] eller som [monomer 1 Site 2 - Insulin - monomer 2 site (3/1 ')]). I enlighet med nuvarande matematisk modellering av IR-insulin kinetik, finns det två viktiga konsekvenser för händelserna av insulin tvärbindning; 1. att genom ovannämnda observation av negativt samarbete mellan IR och dess ligand att efterföljande bindning av ligand till IR reduceras och 2. att den fysiska verkan av tvärbindning leder ektodomänen till en sådan konformation som krävs för intracellulära tyrosinfosforyleringshändelser till följden (dvs. dessa händelser fungerar som kraven för receptoraktivering och eventuellt underhåll av blodglukosehomeostas).
Genom att tillämpa kryo-EM och molekylära dynamiksimuleringar av receptor rekonstituerade i nanodiskar visualiserades strukturen för hela dimerinsulinreceptorektodomän med fyra bundna insulinmolekyler, därför bekräftade och direkt visade biokemiskt förutsagda 4 bindningsplatser.
Agonister
Signaltransduktionsväg
Insulinreceptorn är en typ av tyrosinkinasreceptor , där bindningen av en agonistisk ligand utlöser autofosforylering av tyrosinresterna, varvid varje subenhet fosforylerar sin partner. Tillsatsen av fosfatgrupperna genererar ett bindningsställe för insulinreceptorsubstratet (IRS-1), som därefter aktiveras via fosforylering. Den aktiverade IRS-1 initierar signaltransduktionsvägen och binder till fosfoinositid 3-kinas (PI3K), vilket i sin tur orsakar dess aktivering. Detta katalyserar sedan omvandlingen av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat till fosfatidylinositol 3,4,5-trisfosfat (PIP 3 ). PIP 3 fungerar som en sekundär budbärare och inducerar aktivering av fosfatidylinositolberoende proteinkinas, som sedan aktiverar flera andra kinaser - framför allt proteinkinas B , (PKB, även känt som Akt). PKB utlöser translokation av glukostransportör ( GLUT4 ) innehållande vesiklar till cellmembranet, via aktivering av SNARE -proteiner, för att underlätta diffusion av glukos in i cellen. PKB fosforylerar och hämmar också glykogensyntas kinas , vilket är ett enzym som hämmar glykogensyntas . Därför verkar PKB för att starta glykogenesprocessen, vilket i slutändan minskar blodglukoskoncentrationen.
Insulins effekt på glukosupptag och metabolism. Insulin binder till dess receptor (1), vilket i sin tur startar många proteinaktiveringskaskader (2). Dessa inkluderar: translokation av Glut-4-transportör till plasmamembranet och tillströmning av glukos (3), glykogensyntes (4), glykolys (5) och fettsyrasyntes (6).
Signaltransduktion av insulin: I slutet av transduktionsprocessen binds det aktiverade proteinet till PIP 2 -proteinerna som är inbäddade i membranet.
Fungera
Reglering av genuttryck
Den aktiverade IRS-1 fungerar som en sekundär budbärare i cellen för att stimulera transkription av insulinreglerade gener. Först binder proteinet Grb2 P-Tyr-resten av IRS-1 i dess SH2-domän . Grb2 kan sedan binda SOS, vilket i sin tur katalyserar ersättningen av bunden BNP med GTP på Ras, ett G -protein . Detta protein börjar sedan en fosforyleringskaskad, som kulminerar i aktiveringen av mitogenaktiverat proteinkinas ( MAPK ), som kommer in i kärnan och fosforylerar olika kärntranskriptionsfaktorer (såsom Elk1).
Stimulering av glykogensyntes
Glykogensyntesen stimuleras också av insulinreceptorn via IRS-1. I detta fall är det SH2-domänen för PI-3-kinas (PI-3K) som binder P-Tyr för IRS-1. Nu aktiverat kan PI-3K omvandla membranlipiden fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) till fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfat (PIP 3 ). Detta aktiverar indirekt ett proteinkinas, PKB ( Akt ), via fosforylering. PKB fosforylerar sedan flera målproteiner, inklusive glykogensyntas kinas 3 (GSK-3). GSK-3 ansvarar för fosforylering (och därmed avaktivering) av glykogensyntas. När GSK-3 fosforyleras avaktiveras det och förhindras från att inaktivera glykogensyntas. På detta rondell sätt ökar insulin glykogensyntesen.
Nedbrytning av insulin
När en insulinmolekyl har dockat till receptorn och verkat, kan den släppas tillbaka till den extracellulära miljön eller den kan brytas ned av cellen. Nedbrytning innebär normalt endocytos av insulin-receptorkomplexet följt av verkan av insulinnedbrytande enzym . De flesta insulinmolekyler bryts ner av leverceller . Det har uppskattats att en typisk insulinmolekyl slutligen bryts ner cirka 71 minuter efter dess första utsläpp till cirkulation.
Immunförsvar
Förutom den metaboliska funktionen uttrycks insulinreceptorer också på immunceller, såsom makrofager, B -celler och T -celler. På T-celler är uttrycket av insulinreceptorer odetekterbart under vilotillståndet men uppreglerat vid aktivering av T-cellreceptor (TCR). Faktum är att insulin har visats vid tillförsel exogent för att främja in vitro T -cellproliferation i djurmodeller. Insulinreceptorsignalering är viktig för att maximera den potentiella effekten av T -celler under akut infektion och inflammation.
Patologi
Huvudaktiviteten för aktivering av insulinreceptorn är att inducera glukosupptag. Av denna anledning leder "insulinokänslighet", eller en minskning av insulinreceptorsignalering, till diabetes mellitus typ 2 - cellerna kan inte ta upp glukos och resultatet är hyperglykemi (en ökning av cirkulerande glukos) och alla följder som resultat av diabetes.
Patienter med insulinresistens kan visa acanthosis nigricans .
Några få patienter med homozygotiska mutationer i INSR -genen har beskrivits, vilket orsakar Donohues syndrom eller Leprechaunism. Denna autosomala recessiva störning resulterar i en totalt icke-funktionell insulinreceptor. Dessa patienter har låga, ofta utskjutande öron, utsvängda näsborrar, förtjockade läppar och svår tillväxthämning. I de flesta fall är utsikterna för dessa patienter extremt dåliga och döden inträffar under det första levnadsåret. Andra mutationer av samma gen orsakar det mindre allvarliga Rabson-Mendenhall-syndromet , där patienter har karakteristiskt onormala tänder, hypertrofiskt tandkött (tandkött) och utvidgning av tallkottkörteln . Båda sjukdomarna uppvisar fluktuationer i glukosnivån : Efter en måltid är glukosen initialt mycket hög och sjunker sedan snabbt till onormalt låga nivåer. Andra genetiska mutationer till insulinreceptorgenen kan orsaka allvarlig insulinresistens.
Interaktioner
Insulinreceptorn har visat sig interagera med
Referenser
Vidare läsning
- Pearson RB, Kemp BE (1991). "Proteinkinasfosforyleringsställsekvenser och motiv för konsensusspecificitet: tabeller". Metoder i enzymologi . 200 : 62–81. doi : 10.1016/0076-6879 (91) 00127-I . ISBN 9780121821012. PMID 1956339 .
- Joost HG (februari 1995). "Strukturell och funktionell heterogenitet av insulinreceptorer". Cellulär signalering . 7 (2): 85–91. doi : 10.1016/0898-6568 (94) 00071-I . PMID 7794689 .
- O'Dell SD, Day IN (juli 1998). "Insulinliknande tillväxtfaktor II (IGF-II)". International Journal of Biochemistry & Cell Biology . 30 (7): 767–71. doi : 10.1016/S1357-2725 (98) 00048-X . PMID 9722981 .
- Lopaczynski W (1999). "Differentialreglering av signalvägar för insulin och insulinliknande tillväxtfaktor I" . Acta Biochimica Polonica . 46 (1): 51–60. doi : 10.18388/abp.1999_4183 . PMID 10453981 .
- Sasaoka T, Kobayashi M (augusti 2000). "Den funktionella betydelsen av Shc vid insulinsignalering som ett substrat för insulinreceptorn" . Endocrine Journal . 47 (4): 373–81. doi : 10.1507/endocrj.47.373 . PMID 11075717 .
- Perz M, Torlińska T (2001). "Insulinreceptor-strukturella och funktionella egenskaper". Monitor för medicinsk vetenskap . 7 (1): 169–77. PMID 11208515 .
- Benaim G, Villalobo A (augusti 2002). "Fosforylering av calmodulin. Funktionella konsekvenser". European Journal of Biochemistry / FEBS . 269 (15): 3619–31. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . hdl : 10261/79981 . PMID 12153558 .
externa länkar
- Insulin+receptor vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Översikt över all strukturinformation som finns tillgänglig i PDB för UniProt : P06213 (insulinreceptor) på PDBe-KB .
