Dydrogesteron - Dydrogesterone
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Duphaston. Inga andra märken. |
| Andra namn | Isopregnenon; Dehydroprogesteron; Didrogesteron; 6-dehydroretroprogesteron; 9p, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion; NSC-92336 |
| AHFS / Drugs.com | Internationella läkemedelsnamn |
| Vägar administrering |
Via mun |
| Drogklass | Progestogen ; Progestin |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 28% |
| Proteinbindning | ? (förmodligen till albumin ) |
| Ämnesomsättning | Lever : AKR1C1 , AKR1C3 , CYP3A4 |
| Metaboliter | 20α-DHD (exklusivt via AKR1C1 och AKRC13) |
| Eliminering halveringstid |
Förälder : 5–7 timmar Metabolit : 14–17 timmar |
| Exkretion | Urin |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.005.280 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 21 H 28 O 2 |
| Molmassa | 312,466 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 144 ° C (291 ° F) |
| Kokpunkt | 463 ° C (865 ° F) |
| Vattenlöslighet | Olöslig mg/ml (20 ° C) |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Dydrogesterone , som säljs under varumärket Duphaston , Dydroboon (Mankind Pharma Ltd), Dydrofem, Zuviston, och Femoston (som Menopausal Hormone Therapy) är en progestin medicin som används för en mängd olika indikationer, inklusive hotade eller återkommande missfall under graviditeten , dysfunktionell blödning , infertilitet på grund av luteal insufficiens , dysmenorré , endometrios , sekundär amenorré , oregelbundna cykler , premenstruellt syndrom , och som en komponent i klimakteriet hormonbehandling . Det tas genom munnen .
Biverkningar av dydrogesteron inkluderar menstruations oegentligheter , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet och andra. Dydrogesteron är ett gestagen, eller ett syntetiskt gestagen , och är därför en agonist för progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som progesteron . Läkemedlet är ett atypiskt gestagen och hämmar inte ägglossning . Den har svag antimineralokortikoid aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet.
Dydrogesteron utvecklades på 1950 -talet och introducerades för medicinskt bruk 1961. Det finns tillgängligt i hela Europa , inklusive i Storbritannien , och marknadsförs också i Australien och på andra ställen i världen. Medicinen var tidigare tillgänglig i USA , men den har avbrutits i detta land.
Medicinsk användning
Dydrogesteron har visat sig effektivt i en mängd olika tillstånd som är förknippade med progesteronbrist, infertilitet på grund av luteal insufficiens inklusive hotat missfall , vanligt eller återkommande missfall, menstruationsstörningar premenstruellt syndrom och endometrios. Dydrogesteron har också registrerats som en del av menopausal hormonbehandling för att motverka effekterna av ostoppat östrogen på endometriet hos kvinnor med intakt livmoder.
Gynekologiska störningar
Primär eller väsentlig dysmenorré är ett mycket vanligt gynekologiskt fenomen som kvinnor upplever under deras reproduktiva år. Kliniska studier har visat symptomlindring och minskad smärta med dydrogesteronbehandling för dysmenorré. Sekundär amenorré är inte en specifik sjukdom, utan är istället ett symptom. Dydrogesteron har visat sig tillräckligt inducera blödning inom ett tillräckligt östrogenbaserat endometrium. När östradiolhalterna visar sig vara låga är dydrogesteronbehandling mer effektiv när den kompletteras med östrogener .
Endometrios är en kronisk sjukdom som kan orsaka svår, progressiv och ibland invalidiserande dysmenorré, bäckensmärta , dyspareuni och infertilitet . Dydrogesteron lindrar smärta utan att hämma ägglossningen, så att patienter kan bli gravida under behandlingen. Dydrogesteron är särskilt lämpligt i de fall kvinnan vill bli gravid och förhindra blödningsproblem. Dydrogesteron resulterar i statistiskt signifikanta minskningar av symtomen bäckensmärta, dysmenorré och dyspareuni efter den första behandlingscykeln för behandling av post-laparoskopisk endometrios . Mängden och varaktigheten av menstruationsblödning reduceras också avsevärt, och från slutet av den tredje månaden och framåt ansågs blödning vara normal hos majoriteten av patienterna. Förbättring av endometrios observerades hos 71% av patienterna.
Dydrogesteron har visat rimlig effekt för att lindra ett antal premenstruella syndrom symptom som humörsvängningar och fysiska symptom. Cyklisk behandling med lågdos (10 mg/dag) dydrogesteron har visat sig vara effektivt vid behandling av fibrocystiska bröstförändringar och tillhörande bröstsmärta .
Infertilitet och missfall
Oralt dydrogesteron är en effektiv medicinering, tolereras väl och accepteras bland patienter, och kan övervägas för rutinmässigt lutealstöd . Fördel av dydrogesteron är oral administration, lätt att använda och bättre patient efterlevnad som resulterar i hög tillfredsställelse poäng av oral dydrogesteron i luteal stöd IVF / ICSI cykler. Oral administrering av gestagen dydrogesteron åtminstone liknande levande födelsetal än vaginala progesteronkapslar när de används för lutealstöd vid embryoöverföring , utan tecken på ökad risk för missfall .
Hotat missfall definieras som blödning under de första 20 veckorna av graviditeten medan livmoderhalsen är stängd. Det är den vanligaste komplikationen under graviditeten och förekommer i 20% av alla graviditeter. Återkommande abort definieras som förlusten av tre eller fler på varandra följande graviditeter. Dydrogesteron är associerat med ungefär tvåfaldig signifikant minskning av missfallshastigheten jämfört med standardvård vid hotade och återkommande missfall med minimala biverkningar.
Hormonbehandling
Målet bakom klimakteriet av klimakteriet är att aktivt öka de cirkulerande östrogenhalterna för att kontrollera värmevallningar och förhindra långtidseffekterna av klimakteriet , såsom benresorption och ogynnsamma förändringar i blodfetter . Administreringen av östradiol stannar eller vänder atrofiska förändringar som uppstår på grund av förlust av endogen östradiol under klimakteriet.
Östrogen främjar endometrial celltillväxt och postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder östrogen monoterapi resulterar i fortsatt endometrial utveckling utan de fysiologiska sekretoriska förändringar som normalt beror på den progesteron. Denna åtgärd är associerad med en ökad förekomst av endometrial hyperplasi och karcinom . Ytterligare skydd med gestagener är därför viktigt hos patienter med intakt livmoder som får östrogenbehandling. Dydrogesteron motverkar den proliferativa effekten av östrogener på endometriet och säkerställer övergången till ett sekretoriskt mönster och cyklisk avlossning av endometrium i seriella menopausala hormonterapier. Dydrogesteron skyddar effektivt mot ontogenesen av endometrial hyperplasi. Till skillnad från androgena gestagener vänder dydrogesteron inte upp fördelarna med östradiol på lipidprofiler och kolhydratmetabolism. I en kontinuerlig, kombinerad menopausal hormonbehandling, bromsar dydrogesteron proliferationen av endometrium så att det förblir atrofiskt eller inaktivt.
Tillgängliga blanketter
Dydrogesteron finns i form av 10 mg orala tabletter både ensamma och i kombination med östradiol .
Kontraindikationer
Bieffekter
De vanligaste rapporterade läkemedelsrelaterade biverkningarna hos personer som tar dydrogesteron utan östrogen i kliniska prövningar av indikationer har inkluderat menstruations oegentligheter , huvudvärk , migrän , illamående , ömhet i bröstet , uppblåsthet och viktökning . Användningen av gestagener, i synnerhet medroxiprogesteronacetat , vid behandling av postmenopausala symtom har associerats med ökad risk för blodproppar och bröstcancer i en studie utförd av Women's Health Initiative . Medan studien inte involverade dydrogesteron, är det möjligt men inte säkert att det också ökar dessa risker.
Dydrogesteron har ordinerats och använts i över 10 miljoner graviditeter världen över. Det har inte visats några skadliga effekter på grund av användning av dydrogesteron under graviditeten. Dydrogesteron är säkert att använda under graviditet endast när det är ordinerat och indikerat av en läkare . Studier har inte visat någon förekomst av minskad fertilitet på grund av dydrogesteron vid terapeutisk dos. Den Ames test fann inga tecken på eventuella mutagena eller toxicitetsegenskaper.
| Studie | Terapi | Hazard ratio (95% CI ) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) | Östrogen ensam | 1,1 (0,8–1,6) |
| Östrogen plus progesteron Transdermal östrogen Oralt östrogen |
0,9 (0,7–1,2) 0,9 (0,7–1,2) Inga händelser |
|
| Östrogen plus gestagen Transdermal östrogen Oralt östrogen |
1.4 (1.2–1.7) 1.4 (1.2–1.7) 1.5 (1.1–1.9) |
|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Oralt östrogen ensam | 1,32 (0,76–2,29) |
| Oralt östrogen plus gestagen Progesteron Dydrogesteron Medrogestone Klormadinonacetat Cyproteronacetat Promegestone Nomegestrolacetat Noretisteronacetat Medroxiprogesteronacetat |
Analyseras inte en 0,77 (0,36-1,62) 2,74 (1,42-5,29) 2,02 (1,00-4,06) 2,57 (1,81-3,65) 1,62 (0,94-2,82) 1,10 (0,55-2,21) 2,11 (1,56-2,86) 1,48 (1,02-2,16 ) |
|
| Transdermal östrogen ensam | 1,28 (0,98–1,69) | |
| Transdermal östrogen plus gestagen Progesteron Dydrogesteron Medrogestone Chlormadinonacetat Cyproteronacetat Promegestone Nomegestrolacetat Noretisteronacetat Medroxyprogesteronacetat |
1,08 (0,89–1,31) 1,18 (0,95–1,48) 2,03 (1,39–2,97) 1,48 (1,05–2,09) Ej analyserat a 1,52 (1,19–1,96) 1,60 (1,28–2,01) Ej analyserat a Ej analyserat a |
|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Östrogen ensam | 1,17 (0,99–1,38) |
| Östrogen plus progesteron eller dydrogesteron | 1,22 (1,11–1,35) | |
| Östrogen plus gestagen | 1,87 (1,71–2,04) | |
| CECILE: Cordina-Duverger et al. (2013) | Östrogen ensam | 1,19 (0,69–2,04) |
| Östrogen och gestagen progesteron Progestiner Progesteron derivat Testosteron derivat |
1,33 (0,92–1,92) 0,80 (0,44–1,43) 1,72 (1,11–2,65) 1,57 (0,99–2,49) 3,35 (1,07–10,4) |
|
| Fotnoter: a = Ej analyserat, färre än 5 fall. Källor : Se mall. | ||
| Studie | Terapi | Hazard ratio (95% CI ) |
|---|---|---|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2005) a | Transdermal östrogen plus progesteron <2 år 2–4 år ≥4 år |
0,9 (0,6–1,4) 0,7 (0,4–1,2) 1,2 (0,7–2,0) |
| Transdermal östrogen plus gestagen <2 år 2–4 år ≥4 år |
1,6 (1,3–2,0) 1,4 (1,0–1,8) 1,2 (0,8–1,7) |
|
| Oralt östrogen plus gestagen <2 år 2–4 år ≥4 år |
1,2 (0,9–1,8) 1,6 (1,1–2,3) 1,9 (1,2–3,2) |
|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2008) | Östrogen plus progesteron <2 år 2–4 år 4–6 år ≥6 år |
0,71 (0,44–1,14) 0,95 (0,67–1,36) 1,26 (0,87–1,82) 1,22 (0,89–1,67) |
| Östrogen plus dydrogesteron <2 år 2–4 år 4–6 år ≥6 år |
0,84 (0,51–1,38) 1,16 (0,79–1,71) 1,28 (0,83–1,99) 1,32 (0,93–1,86) |
|
| Östrogen plus andra gestagener <2 år 2–4 år 4–6 år ≥6 år |
1,36 (1,07–1,72) 1,59 (1,30–1,94) 1,79 (1,44–2,23) 1,95 (1,62–2,35) |
|
| E3N-EPIC: Fournier et al. (2014) | Östrogener plus progesteron eller dydrogesteron <5 år ≥5 år |
1,13 (0,99–1,29) 1,31 (1,15–1,48) |
| Östrogen plus andra gestagener <5 år ≥5 år |
1,70 (1,50–1,91) 2,02 (1,81–2,26) |
|
| Fotnoter: a = Oralt östrogen plus progesteron analyserades inte eftersom det var ett lågt antal kvinnor som använde denna terapi. Källor : Se mall. | ||
Överdos
Det finns inte tillräckligt med kliniska data för att stödja överdosering hos människor. Den maximala dosen dydrogesteron som administrerats till människor hittills var 360 mg oralt, och medicinen befanns tolereras väl vid denna dos. Det finns inga motgift mot överdosering, och behandlingen bör baseras på symptom . I försök med akut toxicitet var LD 50 -doserna hos råttor över 4 640 mg/kg oralt.
Interaktioner
Vid menopausal hormonbehandling administreras dydrogesteron tillsammans med ett östrogen. Därför har interaktionen mellan dydrogesteron och östrogener bedömts och ingen kliniskt signifikant interaktion har observerats.
Farmakologi
Farmakodynamik
Dydrogesteron är ett mycket selektivt progestogen , och på grund av sin unika struktur, till skillnad från progesteron och många andra progestiner , binder det nästan uteslutande till progesteronreceptorn (PR). Den affinitet av dydrogesteron för PR är relativt låg vid cirka 16% av den för progesteron. Emellertid, in vivo , är dydrogesteron jämförelsevis mycket mer potent vid oral rutt , med en ekvivalent dos, i termer av endometrial proliferation , som är 10 till 20 gånger lägre än den för progesteron. Detta beror på farmakokinetiska skillnader mellan de två medicinerna, nämligen förbättrad biotillgänglighet och metabolisk stabilitet med dydrogesteron samt ytterligare progestogen aktivitet av dess metaboliter . Dydrogesteron binder till och aktiverar båda de stora isoformerna hos PR, PR-A och PR-B , med ett liknande selektivitetsförhållande mellan de två receptorerna som progesteron och med lägre effekt vid receptorerna i förhållande till progesteron. Den huvudsakliga aktiva metaboliten av dydrogesteron, 20α-dihydrodydrogesteron (20α-DHD), har också progestogen aktivitet men med kraftigt minskad styrka i förhållande till dydrogesteron. Som med andra gestagener har dydrogesteron funktionella antiöstrogena effekter i vissa vävnader , till exempel i endometrium , och inducerar endometriell sekretorisk transformation .
Dydrogesteron binder inte viktigare till androgen- , östrogen- eller glukokortikoidreceptorn . Som sådan saknar den androgen eller antiandrogen , östrogen eller antiöstrogen och glukokortikoid eller antiglukokortikoid aktivitet. På samma sätt som progesteron binder dydrogesteron dock till mineralokortikoidreceptorn och har antimineralokortikoidaktivitet , men endast svagt. Liksom andra progestiner men till skillnad från progesteron, som bildar lugnande neurosteroidmetaboliter , kan dydrogesteron inte metaboliseras på ett liknande sätt, och av denna anledning är det icke-lugnande. Läkemedlet och 20α-DHD hämmar inte 5α-reduktas . Dydrogesteron har befunnits inhibera myometrium kontraktilitet via en odefinierad progesteronreceptor-oberoende mekanism in vivo i dräktiga råttor och in vitro i human vävnad vid koncentrationer vid vilka progesteron och andra progestogener inte.
Atypisk progestogen profil
På grund av sin progestogena aktivitet kan dydrogesteron producera antigonadotropa effekter vid tillräckliga doser hos djur. Det undertrycker dock inte utsöndringen av gonadotropinerna , luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), eller hämmar ägglossning vid typiska kliniska doser hos människor. Orala doser av dydrogesteron från 5 till 40 mg / dag på dagarna 5-25 av cykeln misslyckas med att undertrycka ägglossning (bedöms av urin pregnandiol och laparotomi ) och en studie fann att ägglossning kvarstod även hos kvinnor som behandlats med en oral dos av så stor som 400 mg/dag (utvärderad genom visuell inspektion av äggstockarna ). På samma sätt störde inte en intramuskulär injektion av 100 mg dydrogesteron i mikrokristallin vattenhaltig suspension den första till tredje dagen av cykeln inte utvecklingen av ett ägglossningsmönster av spontana livmoderkontraktioner hos kvinnor. Det finns dock ett par motstridiga studier om frågan om ägglossningshämning av dydrogesteron, men med fynd om partiell eller fullständig hämning av ägglossning med oralt dydrogesteron. Detta inkluderade förebyggande av LH- och FSH-topparna i mitten av cykeln och stigning i lutealfas i kroppstemperatur och utsöndring av pregnandiol . Ändå verkar den övergripande konsensus bland forskare vara att dydrogesteron inte hämmar ägglossningen hos kvinnor. Den uppenbara oförmågan hos dydrogesteron att förhindra ägglossning står i kontrast till alla andra kliniskt använda progestogener förutom trengestone , som är nära besläktad med dydrogesteron. På samma sätt som trengestone men också till skillnad från alla andra kliniskt använda progestogener, har dydrogesteron inte någon hypertermisk effekt hos människor (dvs. det ökar inte kroppstemperaturen ).
Det har sagts att bristen på ägglossningshämning och hypertermisk effekt med retroprogesteronderivat som dydrogesteron kan representera en dissociation av perifer och central progestogen aktivitet. Ett besläktat retroprogesteronderivat, trengestone, hämmar emellertid inte heller ägglossning eller ger en hypertermisk effekt utan har snarare en inducerande effekt på ägglossningen .
Medan alla andra utvärderade progestiner är förknippade med en ökad risk för bröstcancer i kombination med ett östrogen hos postmenopausala kvinnor, är varken oralt progesteron eller dydrogesteron associerat med en signifikant ökad risk för bröstcancer (även om risken för bröstcancer är icke-signifikant högre med dydrogesteron). På samma sätt, som oralt progesteron men i motsats till andra progestiner, verkar det inte som om dydrogesteron ytterligare ökar risken för venös tromboembolism när det används i kombination med ett oralt östrogen. Dydrogesteron kan också ge sämre endometrialskydd i förhållande till andra progestiner som medroxiprogesteronacetat och noretisteronacetat , med en signifikant ökad risk för endometriecancer i kombination med ett östrogen med långtidsbehandling (> 5 år).
Annan aktivitet
Dydrogesteron stimulerar svagt den proliferation av MCF-7- bröstcancerceller in vitro , en åtgärd som är oberoende av de klassiska PRs och i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponenten-1 (PGRMC1). Vissa andra gestagener är också aktiva i denna analys, medan progesteron verkar neutralt. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron, dydrogesteron och andra progestiner som medroxiprogesteronacetat och noretisteron i kliniska studier .
Farmakokinetik
Absorption
Dydrogesteron och dess huvudmetabolit , 20α-DHD, har förutsägbar farmakokinetik . En-dos kinetiken är linjär i det orala dosintervallet 2,5 till 10 mg. Farmakokinetiken förändras inte vid upprepad administrering av upp till 20 mg dydrogesteron en gång dagligen. Dydrogesteron lätt absorberas med oral administrering . Den absoluta biotillgängligheten för dydrogesteron är i genomsnitt 28%. T max -värden varierar mellan 0,5 och 2,5 timmar. Steady state uppnås efter 3 dagars behandling. Nivåerna av 20α-DHD, som är den huvudsakliga aktiva metaboliten, visar sig också toppa cirka 1,5 timmar efter dos.
En enda intramuskulär injektion av 100 mg dydrogesteron i mikrokristallin vattenhaltig suspension har visat sig ha en verkningstid på 16 till 38 dagar när det gäller klinisk biologisk effekt i livmodern hos kvinnor. Detta var specifikt tiden tills abstinensblödning började hos östrogenbehandlade amenorrheiska kvinnor.
| Förening | Form | Dos för specifik användning (mg) | DOA | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| TFD | POICD | CICD | ||||
| Algestonacetofenid | Oljesol. | - | - | 75–150 | 14–32 d | |
| Gestonorone caproate | Oljesol. | 25–50 | - | - | 8–13 d | |
| Hydroxyprogest. acetat | Aq. misst. | 350 | - | - | 9–16 d | |
| Hydroxyprogest. caproate | Oljesol. | 250–500 | - | 250–500 | 5–21 d | |
| Medroxyprog. acetat | Aq. misst. | 50–100 | 150 | 25 | 14–50+ d | |
| Megestrolacetat | Aq. misst. | - | - | 25 | > 14 d | |
| Noretisteron enanthate | Oljesol. | 100–200 | 200 | 50 | 11–52 d | |
| Progesteron | Oljesol. | 200 | - | - | 2–6 d | |
| Aq. soln. | ? | - | - | 1–2 d | ||
| Aq. misst. | 50–200 | - | - | 7–14 d | ||
|
Anteckningar och källor:
|
||||||
Distribution
Den plasmaproteinbindning av dydrogesteron och 20α-DHD är okända. Baserat på plasmaproteinbindningen av andra progestiner är de dock troligen bundna till albumin och inte till könshormonbindande globulin eller kortikosteroidbindande globulin .
Ämnesomsättning
Den metabolism av dydrogesteron sker i levern . Det metaboliseras nästan helt. Den primära metaboliska vägen är hydrogeneringen av 20- ketogruppen huvudsakligen med AKR1C1 och i mindre utsträckning AKR1C3 , vilket resulterar i 20α-DHD. Denna aktiva metabolit är ett gestagen på samma sätt som dydrogesteron, om än med mycket lägre styrka. Med oral administrering av dydrogesteron är cirkulerande nivåer av 20α-DHD väsentligt högre än för dydrogesteron. Förhållandena av 20α-DHD till dydrogesteron i termer av toppnivåer och område-under-kurvan (AUC) nivåer har visat sig vara 25: 1 och 40: 1, respektive. Av dessa skäl, trots den lägre relativa progestogena effekten av 20α-DHD, kan dydrogesteron fungera som ett prodrug av denna metabolit.
Metabolismen av dydrogesteron skiljer sig från progesteron. Medan huvudmetaboliten av progesteron är pregnandiol , kan motsvarande derivat av dydrogesteron, retropregnanediol, inte detekteras i urinen med oral administrering av dydrogesteron. Alla metaboliter av dydrogesteron behåller strukturen 4,6-dien-3-on och är metaboliskt stabila. Som sådan, på samma sätt som progesteron, genomgår inte dydrogesteron aromatisering .
Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för dydrogesteron och 20α-DHD ligger inom intervallet 5 till 7 timmar respektive 14 till 17 timmar.
Exkretion
Dydrogesteron och dess metaboliter utsöndras huvudsakligen i urinen . Total plasmaclearance är 6,4 l/min. Inom 72 timmar är utsöndringen praktiskt taget klar. 20α-DHD förekommer övervägande i urinen som ett konjugat av glukuronsyra . Cirka 85% av den orala dosen avlägsnas framgångsrikt från kroppen inom 24 timmar. Cirka 90% av det utsöndrade materialet är 20α-DHD.
Diverse
De farmakokinetik av dydrogesteron har granskats.
Kemi
Dydrogesteron, även känd som 6-dehydro-9β, 10α-progesteron eller som 9β, 10α-pregna-4,6-dien-3,20-dion, är en syntetisk pregnan steroid och ett derivat av progesteron och retroprogesterone (9β, 10α -progesteron). Retroprogesterone derivat såsom dydrogesteron är analoger av progesteron i vilken väteatomen vid 9:e kol har bytt från α-ställning (under planet) till β-positionen (ovanför planet) och metylgruppen vid 10:e kolet har varit växlade från β-läget till a-läget. Denna omvända konfiguration i dydrogesteron resulterar i en "böjd" rumslig geometri där planet för ringarna A och B är orienterat i en 60 ° vinkel under ringarna C och D. Dydrogesteron har också en extra dubbelbindning mellan C6- och C7 -positionerna ( 4,6-dien-3-on-konfiguration). Medan dess kemiska struktur är nära den för progesteron, resulterar dessa förändringar i att dydrogesteron har förbättrad oral aktivitet och metabolisk stabilitet, bland andra skillnader, i jämförelse med progesteron.
Analoger
Andra retroprogesteronderivat och analoger av dydrogesteron inkluderar trengestone (1,6-didehydro-6-klororetroprogesteron) och Ro 6-3129 (16a-etyltio-6-dehydroretroprogesteron).
Syntes
Dydrogesteron syntetiseras och tillverkas genom behandling av progesteron med exponering för ultraviolett ljus .
Kemiska synteser av dydrogesteron har publicerats.
Historia
Dydrogesteron är ett gestagen som först syntetiserades av Duphar på 1950 -talet och introducerades för första gången på marknaden 1961. Det är unikt, eftersom det är den enda retrosteroiden som är kommersiellt tillgänglig och dess molekylära struktur är nära besläktad med den för naturligt progesteron, men det är har förbättrad oral biotillgänglighet . Det beräknas att under perioden 1977-2005 cirka 38 miljoner kvinnor behandlades med dydrogesteron och att foster utsattes för dydrogesteron i livmodern under mer än 10 miljoner graviditeter. Det har godkänts i mer än 100 länder världen över. Det marknadsförs kommersiellt under varumärket Duphaston och tillverkas av Abbott efter att det tog över Solvay Pharmaceuticals . Dydrogesteron introducerades först, av Duphar, som Duphaston i Storbritannien 1961. Därefter introducerades det i USA som Duphaston och Gynorest 1962 respektive 1968. Duphaston togs bort från USA: s marknad 1979 och Gynorest är inte längre tillgängligt i USA.
Samhälle och kultur
Generiska namn
Dydrogesteron är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN och BAN , medan dydrogestérone är dess DCF och didrogesteron är dess DCIT . Det var också ursprungligen känt som isopregnenon . Dydrogesteron har också kallats retroprogesteron , men ska inte förväxlas med retroprogesteron .
Märkesnamn
Dydrogesteron marknadsförs främst under varumärkena Duphaston (ensam) och Femoston (i kombination med östradiol ). Det är eller har också marknadsförts ensam under varumärkena Dabroston, Dufaston, Duvaron, Gestatron, Gynorest, Prodel, Retrone, Terolut och Zuviston och i kombination med östradiol under varumärkena Climaston, Femaston och Femphascyl.
Tillgänglighet
Dydrogesteron finns tillgängligt över hela världen. Det marknadsförs i Storbritannien , Indien , Irland , Sydafrika och Australien , men inte i USA , Kanada eller Nya Zeeland . Medicinen var tidigare tillgänglig i USA, men har sedan dess avbrutits i detta land. Dydrogesteron är också tillgängligt på andra ställen i Europa , liksom i Central- och Sydamerika , Asien och Nordafrika .
Referenser
Referenser
Vidare läsning
- Foster RH, Balfour JA (oktober 1997). "Estradiol och dydrogesteron. En översyn av deras kombinerade användning som hormonersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor". Droger & åldrande . 11 (4): 309–32. doi : 10.2165/00002512-199711040-00006 . PMID 9342560 . S2CID 1733575 .
- Gruber CJ, Huber JC (december 2005). "Dydrogesterons roll vid återkommande (vanliga) aborter". Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology . 97 (5): 426–30. doi : 10.1016/j.jsbmb.2005.08.009 . PMID 16188436 . S2CID 25237037 .
- Seeger H, Mueck AO (oktober 2007). "Effekter av dydrogesteron på kärlsystemet". Gynekologisk endokrinologi . 23 Suppl 1: 2–8. doi : 10.1080/09513590701584998 . PMID 17943533 . S2CID 13380251 .
- Simoncini T, Mannella P, Pluchino N, Genazzani AR (oktober 2007). "Jämförande effekter av dydrogesteron och medroxiprogesteronacetat i kritiska områden: hjärnan och kärlen". Gynekologisk endokrinologi . 23 Suppl 1: 9–16. doi : 10.1080/09513590701585094 . PMID 17943534 . S2CID 21885370 .
- Queisser-Luft A (juni 2009). "Dydrogesteronanvändning under graviditet: översikt över fosterskador som rapporterats sedan 1977". Tidig mänsklig utveckling . 85 (6): 375–7. doi : 10.1016/j.earlhumdev.2008.12.016 . PMID 19193503 .
- Mueck AO, Seeger H, Bühling KJ (december 2009). "Användning av dydrogesteron vid hormonersättningsterapi". Maturitas . 65 Suppl 1: S51-60. doi : 10.1016/j.maturitas.2009.09.013 . PMID 19836909 .
- Schindler AE (december 2009). "Progestationella effekter av dydrogesteron in vitro, in vivo och på det mänskliga endometriet". Maturitas . 65 Suppl 1: S3-11. doi : 10.1016/j.maturitas.2009.10.011 . PMID 19969432 .
- Schindler AE (februari 2011). "Dydrogesteron och andra gestagener vid godartad bröstsjukdom: en översikt". Arkiv för gynekologi och obstetrik . 283 (2): 369–71. doi : 10.1007/s00404-010-1456-7 . PMID 20383772 . S2CID 9125889 .
- Karp H (december 2012). "En systematisk genomgång av dydrogesteron för behandling av hotade missfall" . Gynekologisk endokrinologi . 28 (12): 983–90. doi : 10.3109/09513590.2012.702875 . PMC 3518297 . PMID 22794306 .
- Stevenson JC, Panay N, Pexman-Fieth C (september 2013). "Oral östradiol- och dydrogesteronkombinationsterapi hos postmenopausala kvinnor: granskning av effekt och säkerhet". Maturitas . 76 (1): 10–21. doi : 10.1016/j.maturitas.2013.05.018 . PMID 23835005 .
- Karp H (juni 2015). "En systematisk genomgång av dydrogesteron för behandling av återkommande missfall". Gynekologisk endokrinologi . 31 (6): 422–30. doi : 10.3109/09513590.2015.1006618 . PMID 25765519 . S2CID 20795534 .
- Barbosa MW, Silva LR, Navarro PA, Ferriani RA, Nastri CO, Martins WP (augusti 2016). "Dydrogesteron vs progesteron för lutealfasstöd: systematisk granskning och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier" . Ultraljud i obstetrik och gynekologi . 48 (2): 161–70. doi : 10.1002/uog.15814 . PMID 26577241 .
- Mirza FG, Patki A, Pexman-Fieth C (2016). "Dydrogesteronanvändning i början av graviditeten". Gynekologisk endokrinologi . 32 (2): 97–106. doi : 10.3109/09513590.2015.1121982 . PMID 26800266 . S2CID 21807283 .
- Hudic I, Schindler AE, Szekeres-Bartho J, Stray-Pedersen B (september 2016). "Dydrogesteron och för tidig födelse". Hormonmolekylärbiologi och klinisk utredning . 27 (3): 81–3. doi : 10.1515/hmbci-2015-0064 . PMID 26812800 . S2CID 43183154 .
- Raghupathy R, Szekeres-Bartho J (augusti 2016). "Dydrogesteron och graviditetens immunologi". Hormonmolekylärbiologi och klinisk utredning . 27 (2): 63–71. doi : 10.1515/hmbci-2015-0062 . PMID 26812877 . S2CID 45093373 .
- Mohamad Razi ZR, Schindler AE (augusti 2016). "Granskning av progestogens (dydrogesteron) roll i förebyggandet av graviditetshypertension". Hormonmolekylärbiologi och klinisk utredning . 27 (2): 73–6. doi : 10.1515/hmbci-2015-0070 . PMID 27101553 . S2CID 24715919 .
- Schindler AE (augusti 2016). "Nuvarande och framtida aspekter av dydrogesteron vid förebyggande eller behandling av graviditetsstörningar: en syn". Hormonmolekylärbiologi och klinisk utredning . 27 (2): 49–53. doi : 10.1515/hmbci-2016-0028 . PMID 27662647 . S2CID 23101112 .
- Lee HJ, Park TC, Kim JH, Norwitz E, Lee B (2017). "Inverkan av oralt Dydrogesteron och vaginalt progesteron på hotad abort: en systematisk granskning och metaanalys" . BioMed Research International . 2017 : 3616875. doi : 10.1155/2017/3616875 . PMC 5748117 . PMID 29392134 .
- Griesinger G, Blockeel C, Tournaye H (maj 2018). "Oralt dydrogesteron för lutealfasstöd vid färska in vitro -befruktningscykler: en ny standard?" . Fertilitet och sterilitet . 109 (5): 756–762. doi : 10.1016/j.fertnstert.2018.03.034 . PMID 29778368 .
- Griesinger G, Tournaye H, Macklon N, Petraglia F, Arck P, Blockeel C, et al. (Februari 2019). "Dydrogesteron: farmakologisk profil och verkningsmekanism som stöd för luteal fas vid assisterad reproduktion" . Reproduktiv biomedicin online . 38 (2): 249–259. doi : 10.1016/j.rbmo.2018.11.017 . PMID 30595525 .