Nomegestrolacetat - Nomegestrol acetate

Nomegestrolacetat
Nomegestrolacetat.svg
Nomegestrolacetatmolekylboll.png
Kliniska data
Handelsnamn Ensam: Lutenyl
With E2 : Naemis, Zoely
Andra namn NOMAC; NOMAc; Nomegesterolacetat; TX-066; TX-525; ORG-10486-0; Uniplant; 19-Normegestrolacetat; 6-metyl-17a-acetoxi- 6 6 -19-norprogesteron; 17α-acetoxi-6-metyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion
Licensdata
Vägar
administrering		 Via mun
Drogklass Progestogen ; Progestin ; Progestogenester ; Steroidal antiandrogen
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet 63%
Proteinbindning 97,5–98,0% (till albumin )
Ämnesomsättning Lever (genom hydroxylering via CYP3A3 , CYP3A4 , CYP2A6 )
Metaboliter Sex huvudmetaboliter , alla i huvudsak inaktiva
Eliminering halveringstid ~ 50 timmar (intervall 30–80 timmar)
Exkretion Urin , avföring
Identifierare
  • [(8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-acetyl-6,13-dimetyl-3-oxo-1,2,8,9,10,11,12,14 , 15,16-decahydrocyclopenta [ a ] fenantren-17-yl] acetat
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.055.781 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 23 H 30 O 4
Molmassa 370,489  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • CC1 = CC2C (CCC3 (C2CCC3 (C (= O) C) OC (= O) C) C) C4C1 = CC (= O) CC4
  • InChI = 1S/C23H30O4/c1-13-11-20-18 (17-6-5-16 (26) 12-19 (13) 17) 7-9-22 (4) 21 (20) 8-10- 23 (22,14 (2) 24) 27-15 (3) 25/h11-12,17-18,20-21H, 5-10H2,1-4H3/t17-, 18-, 20-, 21+, 22+, 23+/m1/s1
  • Nyckel: IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N

Nomegestrolacetat ( NOMAC ), som bland annat säljs under varumärkena Lutenyl och Zoely , är en gestagenmedicin som används i p -piller , klimakteriet i klimakteriet och för behandling av gynekologiska störningar . Det finns både ensamt och i kombination med ett östrogen . NOMAC tas genom munnen . Ett preventivimplantat för placering under huden utvecklades också men slutligen marknadsfördes det inte.

Biverkningar av NOMAC inkluderar menstruations oegentligheter , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet och andra. NOMAC är ett gestagen, eller ett syntetiskt gestagen , och är därför en agonist för progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som progesteron . Det har viss antiandrogen aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet.

Nomegestrol , en besläktad förening, patenterades 1975, och NOMAC beskrevs 1983. NOMAC introducerades först för medicinskt bruk, för behandling av gynekologiska störningar och vid klimakteriehormonbehandling, i Europa 1986. Det godkändes därefter i Europa i 2011 som en del av p -piller. NOMAC är tillgängligt över hela världen. Det är inte tillgängligt i USA eller Kanada .

Medicinsk användning

NOMAC används ensamt vid behandling av gynekologiska störningar inklusive menstruationsstörningar (t.ex. dysmenorré , menorragi , oligomenorré , polymenorré , amenorré ), vaginal blödning , bröstsmärta och premenstruellt syndrom och vid klimakteriet hormonbehandling . Det används i kombination med östradiol som p -piller och vid klimakteriet hormonbehandling. NOMAC-bara tabletter används också som en form av preventivmedel endast för gestagen , även om de inte är specifikt licensierade som sådana.

Tillgängliga blanketter

NOMAC finns både ensamt och i kombination med östrogener. Följande formuleringar är tillgängliga:

  • NOMAC 3,75 mg och 5 mg orala tabletter (Lutenyl) - indikerat för klimakteriehormonbehandling och gynekologiska störningar
  • NOMAC 3,75 mg och östradiol 1,5 mg orala tabletter (Naemis) - indikerat för klimakteriebehandling med klimakteriet
  • NOMAC 2,5 mg och östradiol 1,5 mg orala tabletter (Zoely) - indicerat för preventivmedel

Tillgängligheten för dessa formuleringar skiljer sig från land till land.

Kontraindikationer

Eftersom NOMAC metaboliseras av levern kan nedsatt leverfunktion resultera i en ansamling av medicinen.

Bieffekter

De biverkningar av NOMAC liknar de av andra progestogener. Det tolereras väl och ger ofta inga biverkningar. Möjliga biverkningar av NOMAC inkluderar menstruations oegentligheter (t.ex. onormal blödning eller fläckar), huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet och viktökning . Kroppsvikt är dock i allmänhet oförändrad. Sällan har meningiom rapporterats i samband med NOMAC.

Överdos

Det har inte rapporterats om allvarliga biverkningar på grund av överdosering av NOMAC. NOMAC har administrerats ensam i en dos på upp till 40 gånger den rekommenderade dosen, och kombinationen av NOMAC och östradiol har administrerats i flera doser upp till 5 gånger den rekommenderade dosen till kvinnor i kliniska prövningar, och inga säkerhetsproblem eller skadliga effekter observerades i båda fallen. Symtom på överdosering av NOMAC och östradiol kan inkludera illamående , kräkningar och, hos unga tjejer, lätt vaginal blödning . Det finns ingen motgift mot NOMAC -överdosering och behandling av överdos bör baseras på symtom .

Interaktioner

Den metabolism av NOMAC är beroende av CYP3A4 , så hämmare och inducerare av detta enzym, såsom ketokonazol och rifampicin , respektive, liksom vissa antikonvulsiva medel , kan utgöra en kliniskt signifikant interaktion med NOMAC. (För en lista över CYP3A4 -hämmare och inducerare, se här .)

Farmakologi

Farmakodynamik

NOMAC har progestogen aktivitet, antigonadotropa effekter, antiandrogen aktivitet och ingen annan viktig hormonell aktivitet.

Relativa affiniteter (%) av nomegestrolacetat och relaterade steroider
Förening PR AR ER GR HERR SHBG CBG
Nomegestrolacetat 125 42 0 6 0 0 0
Megestrolacetat 65 5 0 30 0 0 0
Progesteron 50 0 0 10 100 0 36
Anmärkningar: Värdena är procentsatser (%). Referensligander (100%) var promegeston för PR , metribolone för AR , östradiol för ER , dexametason för GR , aldosteron för MR , dihydrotestosteron för SHBG , och kortisol för CBG . Källor:

Progestogen aktivitet

NOMAC är en potent och ren progestogen , i egenskap av en selektiv, hög affinitet fullständig agonist av progesteronreceptor (PR) (K i = 3 nM, 67-303% av den relativa bindningsaffiniteten av progesteron ), och sägs ha högre styrka och väsentligt förbättrad selektivitet för PR i förhållande till medroxiprogesteronacetat (den 6- hydrerade eller icke-6-7- dubbelbundna analogen av megestrolacetat och det mest använda progestinet). I enlighet med detta är NOMAC ett starkt antigonadotropin och uppvisar ingen androgen , östrogen , glukokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet, men har viss antiandrogen aktivitet. På grund av sin starka antigonadotropa aktivitet har NOMAC starka funktionella antiandrogena och antiöstrogena effekter vid administrering i tillräckligt höga doser.

Liksom många andra gestagener har NOMAC utvärderats och funnits in vitro hämma omvandlingen av estronsulfat till östron (via hämning av steroid sulfatas ) och östron till östradiol (via hämning av 17β-HSD ) vid höga koncentrationer (0,5–50 μM) och för att stimulera omvandlingen av estron till estronsulfat (via aktivering av östrogensulfotransferasaktivitet ) vid låga koncentrationer (0,05–0,5 μM), utan att det påverkar aromatasaktivitet vid någon testad koncentration (upp till 10 μM). Dessa aktiviteter tycks vara PR-beroende, eftersom NOMAC är mer potent att producera dem i PR-rika cellinjer (t.ex. T47-D vs. MCF-7 ) och de kan blockeras av PR-antagonisten mifepriston (RU-486) . Även om de kliniska konsekvenserna av dessa åtgärder är oklara och de ännu inte har bekräftats in vivo eller utvärderats i kliniska studier , har det föreslagits att NOMAC och vissa andra progestiner kan vara användbara vid behandling av ER -positiv bröstcancer genom minskande nivåer av östrogener i bröstvävnad. I enlighet med denna uppfattning, in vitro , har NOMAC inte proliferativa effekter på bröstvävnad, stimulerar inte bröstcellsproliferation via PGRMC1 (på samma sätt som progesteron) och minskar bröstproliferativa effekter av östradiol när de tillsätts till det i medium.

Antigonadotropa effekter

Den ägglossningshämmande dosen av NOMAC är 1,5 till 5 mg/dag. På grund av dess höga antigonadotropa aktivitet och dess långa eliminationshalveringstid bibehålls NOMACs preventivmedel även när en dos missas; kliniska studier fann ingen ökad graviditet med ett missat piller av Zoely eller till och med med två missade piller under dagarna 8 till 17 i menstruationscykeln .

Antiandrogen aktivitet

NOMAC fungerar som en antagonist för androgenreceptorn (AR), med cirka 12 till 31% av den relativa bindningsaffiniteten för testosteron för AR och 42% av metribolons affinitet för AR. Uppskattningar av den antiandrogena styrkan hos NOMAC blandas, från 5 till 20%, 20 till 30%och 90%av cyproteronacetat beroende på källa. Den antiandrogena aktiviteten hos NOMAC kan vara användbar för att lindra akne , seborré och andra androgenberoende symptom hos kvinnor.

Annan aktivitet

Vissa progestiner har befunnits stimulera proliferation av MCF-7- bröstcancerceller in vitro , en åtgärd som är oberoende av de klassiska PRs och i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponenten-1 (PGRMC1). Progesteron och NOMAC verkar däremot neutralt i denna analys. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron och gestagener i kliniska studier .

Farmakokinetik

NOMAC absorberas väl, med en oral biotillgänglighet på 63%. Det är 97,5 till 98% proteinbundet , till albumin och binder inte till könshormonbindande globulin eller kortikosteroidbindande globulin . Läkemedlet metaboliseras hepatiskt via hydroxylering av enzymerna CYP3A3 , CYP3A4 och CYP2A6 . Den har sex huvudmetaboliter , som alla har ingen eller minimal gestagenaktivitet. Den Elimineringshalveringstiden av NOMAC är cirka 50 timmar, med ett intervall av 30 till 80 timmar. Steady-state-koncentrationer av NOMAC uppnås efter fem dagars upprepad administrering. Som Zoely (2,5 mg/dag NOMAC) är de genomsnittliga cirkulationskoncentrationerna av NOMAC 4,5 ng/ml vid steady-state, med lägsta och högsta koncentration på 3,1 ng/ml respektive 12,3 ng/ml. Läkemedlet elimineras via urin och avföring .

Kemi

Se även: Förteckning över gestagener , progestogenester , lista över gestagenestrar , steroidalt antiandrogen och lista över steroida antiandrogener

NOMAC, även känd som 17α-acetoxi-6-metyl-δ 6 -19-norprogesteron eller som 17α-acetoxi-6-metyl-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion, är en syntetisk norpregnan steroid och ett derivat av progesteron som tillhör 19-norprogesteron- och 17a-hydroxiprogesterongrupperna . NOMAC är C17a acetat ester av nomegestrol och 19- demetyleras (eller 19- nor ) analog av megestrolacetat , och kan även betecknas som 19-normegestrol acetat.

Historia

Nomegestrol patenterades 1975 och NOMAC, under utvecklingsnamnet TX-066 , beskrevs först i litteraturen 1983. Det utvecklades av Theramex Laboratories, ett läkemedelsföretag i Monaco (ett satellitland i Frankrike ). Läkemedlet introducerades först i Europa ensamt eller i kombination med östradiol under respektive varumärke Lutenyl och Naemis för behandling av gynekologiska störningar och klimakteriebesvär 1986, och utvecklades och godkändes sedan 2011 i Europa som ett p -piller i kombination med östradiol under varumärket Zoely. Som Zoely har NOMAC studerats hos över 4000 kvinnor som en metod för preventivmedel.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Nomegestrolacetat är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN och BAN . Det är också känt under sitt tidigare utvecklingskodnamn TX-066 .

Märkesnamn

NOMAC marknadsförs i kombination med östradiol som p -piller i första hand under varumärket Zoely, i kombination med östradiol för användning vid klimakteriet med klimakteriet i första hand under varumärket Naemis, och som fristående läkemedel för användning i klimakteriet vid klimakteriet och behandling av gynekologiska störningar främst under varumärket Lutenyl. NOMAC marknadsförs också ensam eller i kombination med östradiol under en mängd andra mindre vanliga varumärken över hela världen.

Tillgänglighet

Känd tillgänglighet av NOMAC i länder över hela världen (från augusti 2018). Ensam är NOMAC som en fristående medicinering. Med E2 är i kombination med östradiol. Utgått är inte längre tillgängligt.

NOMAC (antingen ensam (t.ex. som Lutenyl) eller i kombination med östradiol (t.ex. Naemis)) är tillgängligt för behandling av gynekologiska störningar och klimakteriebesvär i Argentina , Belgien , Brasilien , Chile , Frankrike , Georgien , Hongkong , Indonesien , Italien , Libanon , Litauen , Malta , Monaco , Nederländerna , Peru , Polen , Portugal , Rumänien , Slovakien , Taiwan , Tunisien , Turkiet och Vietnam . Som en del av p -piller med östradiol (under varumärket Zoely) finns NOMAC tillgängligt i Argentina , Australien , Österrike , Belgien , Chile , Colombia , Kroatien , Costa Rica , Danmark , Dominikanska republiken , El Salvador , Finland , Frankrike , Tyskland , Guatemala , Honduras , Ungern , Irland , Israel , Italien , Lettland , Litauen , Malaysia , Monaco , Nederländerna , Nya Zeeland , Nicaragua , Norge , Panama , Polen , Portugal , Ryssland , Spanien , Slovakien , Sverige , Schweiz och den Storbritannien . Det förväntades att Zoely skulle bli tillgängligt i USA 2010, men FDA avvisade NDA för Zoely 2011 och NOMAC har slutligen inte införts i någon form i detta land.

Forskning

Under det preliminära varumärket Uniplant utvecklades NOMAC av Theramex som ett 38 mg eller 55 mg 4 cm Silastic ( silikon - plast ) subkutant preventivimplantat med ett års varaktighet (75 ug/dag eller 100 μg/dag frisättningshastighet) i Brasilien från 1990 -talet och studerades omfattande för detta ändamål i kliniska prövningar . De kliniska studierna omfattade 19 900 kvinnomånaders användning och visade en ettårig misslyckande på 0,94%. Uniplant ansågs visa hög effektivitet och tolererades väl. Trots detta har "[f] ytterligare planer på att göra det tillgängligt skjutits upp genom beslut av företaget som innehar gestagenpatentet", och även om det fortsatte att undersökas så sent som 2006, blev implantatet i slutändan aldrig kommersiellt tillgängligt .

Oral NOMAC var under utveckling för behandling av bröstcancer och för användning som ett progestogen-bara piller för preventivmedel men slutförde inte utvecklingen för dessa indikationer. En östradiol och NOMAC vaginalring var under utveckling för användning vid preventivmedel och för att behandla dysmenorré men fullbordade inte utvecklingen och marknadsfördes inte. En kontinuerlig oral formulering av östradiol och NOMAC var under utveckling för behandling av klimakteriebesvär och behandling eller förebyggande av postmenopausal osteoporos men slutförde inte utvecklingen.

Referenser

Vidare läsning