Progestogenester - Progestogen ester

Progesteron
Progesteron , det prototypiska gestagenet och basföreningen av gestagener och gestagenestrar.

Ett progestogen estern är en ester av en progestogen eller progestin (ett syntetiskt progestogen). Det prototypiska gestagenet är progesteron , ett endogent könshormon . Esterifiering används ofta för att förbättra farmakokinetiken för steroider , inklusive oral biotillgänglighet , lipofilicitet och eliminationshalveringstid . Dessutom, med intramuskulär injektion , absorberas steroidestrar ofta långsammare i kroppen, vilket möjliggör mindre frekvent administrering. Många (men inte alla) steroidestrar fungerar som prodroger .

Förestring är särskilt framträdande när det gäller progesteron eftersom progesteron i sig uppvisar mycket dålig oral farmakokinetik och därmed är ineffektiv när det tas oralt. Omodifierad har den en eliminationshalveringstid på bara 5 minuter och är nästan helt inaktiverad av levern under första-pass-metabolism . Mikronisering har dock gjort det möjligt för progesteron att vara effektivt oralt, även om oralt mikroniserat progesteron inte utvecklades förrän de senaste åren.

Exempel på viktiga progestogen estrar innefattar de 17α-hydroxiprogesteron derivat medroxiprogesteronacetat , megestrolacetat , cyproteronacetat , och hydroxiprogesteronkaproat , den 19-norprogesteron derivatet nomegestrolacetat , och 19-nortestosteron -derivat noretisteronacetat och noretisteronenantat .

Progestogenestrar

Hydroxiprogesteron caproate (Delalutin, Proluton), den första gestagenestern.

Östrogener upptäcktes 1929 och från 1936 introducerades en mängd olika östradiolestrar , såsom östradiolbensoat och östradioldipropionat , för klinisk användning. Testosteronestrar , såsom testosteronpropionat och testosteronfenylacetat , introducerades också vid denna tidpunkt. I motsats till östradiol och testosteron visade sig progesteron vara svårare att förestra. I själva verket innebär förestring ersättning av en hydroxylgrupp med en alkoxigrupp , och till skillnad från östradiol och testosteron har progesteron inga hydroxylgrupper, så det är faktiskt inte kemiskt möjligt att förestra progesteron själv. De första gestagenestrarna introducerades inte förrän i mitten av 1950-talet och var estrar av 17a-hydroxiprogesteron (som, till skillnad från progesteron, har en hydroxylgrupp tillgänglig för förestring) snarare än av progesteron; de inkluderade 17α-hydroxiprogesteronkaprat (Delalutin, Proluton) och 17α-hydroxiprogesteronacetat (Prodrox). Följande citat av de Médicis Sajous et al. (1961) beskriver utvecklingen av gestagenestrar:

Medroxyprogesteronacetat (Provera), den mest populära och mest använda progestogenestern.

Under en period på flera år investerades många tiotusentals dollar av Upjohn i ett försök att hitta en lätt absorberad, oralt aktiv progesteronester. Insatsen mötte men begränsad framgång. En lovande ester, [17a-hydroxiprogesteronacetat], som marknadsförs som Prodox, hittades. Det var mer aktivt genom munnen än andra progesteronpreparat då på marknaden, men det var inte så aktivt oralt som önskat. För att få ett progestationsmedicin med de önskade egenskaperna verkade det nödvändigt att ändra progesteronmolekylen själv. Från och med omkring 1957 förberedde Upjohn -steroidkemister följaktligen en serie progesteroner som modifierats på olika sätt som visat sig multiplicera effekten av kortison och hydrokortison. En av modifieringarna - utarbetat av ett team under doktor John C. Babcock - var fastsättning av en kolatom och tre väteatomer - en metylgrupp - till kol 6 i den första ringen av progesteronsteroidkärnan. En liknande modifiering hade varit det viktigaste steget i skapandet av Medrol, Upjohns steroid med hög styrka, antiinflammatorisk kortison. Det nya progestationsmedlet var [6α-metyl-17α-hydroxiprogesteronacetat] eller [medroxiprogesteronacetat], vilket Upjohn har varumärkesmärkt Provera. Det har visat sig vara det mest potenta progestationella läkemedlet som hittills har upptäckts - hundratals gånger mer aktivt oralt än progesteron och, i vikt för vikt, ungefär femtio gånger mer aktivt genom subkutan injektion. Provera släpptes ut på marknaden 1959.

Medroxyprogesteronacetat (Provera) gick in i klinisk användning och blev allmänt marknadsförd, vilket i hög grad ersatte 17a-hydroxiprogesteronestrarna. En mängd olika analoger av medroxiprogesteronacetat, såsom klormadinonacetat , cyproteronacetat och megestrolacetat , utvecklades och introducerades därefter också. Progestogen estrar av andra grupper av progestiner har också införts, inklusive 19-norprogesteron derivat gestonorone kaproat , segesterone acetat (nestoron) , nomegestrolacetat , och norgestomet (11β-metyl-17α-acetoxi-19-norprogesteron) och den 19-nortestosteron derivat etynodiol diacetat , noretisteronacetat , noretisteron enanthat och quingestanolacetat .

Även om estrar av steroida androgener och östrogener i allmänhet är inaktiva själva och fungerar som prodroger, är samma sak inte sant för många gestagenestrar. Exempelvis är estrar av 17a-hydroxiprogesteronderivat, såsom hydroxiprogesteronkaprat, medroxiprogesteronacetat och cyproteronacetat, mycket aktiva själva (i själva verket är de mycket mer aktiva än deras oförestrade former) och är inte prodrugs och bildar lite eller inget av deras föräldraföreningar (i de givna exemplen, hydroxiprogesteron , medroxiprogesteron respektive cyproteron ). Å andra sidan är estrar av 19-nortestosteronderivat, såsom etynodiol-diacetat, noretisteronacetat, noretisteron-enanthat och quingestanolacetat, alla prodrugs.

Progestogen etrar

Quingestron (Enol-Luteovis), en progesteroneter som saluförs i Italien.
Progesteron 3-acetylenoleter (progesteronacetat), en progesteroneter som aldrig marknadsfördes.

Även om det inte kan förestras, har progesteron ketongrupper vid C3- och C20 -positionerna, och av denna anledning är det möjligt att eterifiera det; det vill säga progesteronetrar är möjliga. Quingestron (Enol-Luteovis) är en progesteroneter (specifikt 3-cyklopentyleter av progesteron) som har marknadsförts i Italien som oralt preventivmedel . Quingestron är en variant av progesteron med förbättrad farmakokinetik, inklusive högre styrka, oral aktivitet, större lipofilicitet och en längre halveringstid. Två andra gestagener, pentagestron (aldrig marknadsförd) och pentagestronacetat (Gestovis, Gestovister), är 3-cyklopentylenoletrarna av 17α-hydroxiprogesteron respektive 17α-hydroxiprogesteronacetat, medan progesteron 3-acetylenoleter (aldrig marknadsförs) är 3-acetylenoleter av progesteron.

Även om man ursprungligen trodde att progesteronetrar som quingestron var förläkemedel till progesteron, fann man senare att så inte är fallet och att quingestron istället verkar omvandlas direkt till motsvarande alkoholer snarare än ketoner. Dessa alkoholer är progesteronmetaboliter såsom pregnenolon och pregnanediols , och eftersom vissa av dessa metaboliter, exempelvis 3β-dihydroprogesteron , har potent progestogen aktivitet, detta kan vara orsaken till den kliniska effekten av progestogen etrar såsom quingestrone som progestogener.

Progestogenoximer

P1-185 , ett progesteronoxim som aldrig marknadsfördes.

Medan inte estrar, C3 och C20 oxim konjugat av progesteron, såsom progesteron karboximetyloxim (progesteron 3- ( O -karboximetyl) oxim; P4-3-CMO), P1-185 (progesteron 3- O - ( L -valin) - E -oxim), EIDD-1723 (progesteron (20 E ) -20- [ O -[(fosfonoxi) metyl] oxim] natriumsalt), EIDD-036 (progesteron 20-oxim) och VOLT-02 (kemisk struktur ej frigiven) , har utvecklats som vattenlösliga progesteron- och neurosteroidprodroger, även om ingen har slutfört klinisk utveckling eller har marknadsförts än.

Några 19-nortestosteronprogestiner, inklusive de marknadsförda progestinerna norgestimate och norelgestromin och det icke-marknadsförda progestin noretisteronacetatoximet , är C3-oximer, även om de har en egen egen progestogen aktivitet och inte nödvändigtvis är prodrugs för motsvarande ketoner .

Se även

Referenser

externa länkar