Farmakologisk interaktion -Drug interaction

Läkemedelsinteraktioner inträffar när ett läkemedels verkningsmekanism störs av samtidig administrering av substanser såsom livsmedel, drycker eller andra droger. Orsaken är ofta hämningen av de specifika receptorer som är tillgängliga för läkemedlet, vilket tvingar läkemedelsmolekylerna att binda till andra icke-avsedda mål, vilket resulterar i en rad biverkningar .

Termen selektivitet beskriver ett läkemedels förmåga att rikta in sig på en enda receptor, vilket ger ett förutsägbart fysiologiskt svar. Till exempel resulterar bindningen av acetylkolin till muskarina _trakeala glattmuskelreceptorer (M3 ) i glattmuskelsammandragningar.

När fria receptorer blir upptagna av agonister - läkemedel som binder och aktiverar receptorer - och antagonister - läkemedel som hämmar/blockerar aktivering - minskar möjligheten för läkemedel att rikta in sig på sin avsedda receptor eftersom de flesta receptorer redan är upptagna. Därför, när antalet fria receptorer minskar, börjar läkemedlen binda till andra sekundära receptorer, vilket orsakar biverkningar.

Till exempel, att konsumera både ambien och alkohol (båda depressiva) inflödar GABAA _- receptorerna , vilket resulterar i överstimulering av sömnframkallande kemikalier, vilket resulterar i medvetslöshet. Risken för en läkemedelsinteraktion ökar med antalet läkemedel som används. Över en tredjedel (36 %) av de äldre i USA använder regelbundet fem eller fler mediciner eller kosttillskott, och 15 % löper risk för en betydande läkemedelsinteraktion.

Farmakodynamiska interaktioner

Läkemedelsinteraktioner kan vara additiv (resultatet är vad du förväntar dig när du lägger ihop effekten av varje läkemedel som tas oberoende), synergistisk (att kombinera läkemedlen leder till en större effekt än förväntat) eller antagonistisk (att kombinera läkemedlen leder till en mindre effekt Än förväntat). Vid vissa tillfällen är det svårt att skilja mellan synergistiska eller additiva interaktioner, eftersom de individuella effekterna av varje läkemedel kan variera från patient till patient. En synergistisk interaktion kan vara fördelaktig för patienter, men kan också öka risken för överdosering. Läkemedelsinteraktionsprediktorer möjliggör riskbedömning av flera läkemedel samtidigt med visualiseringar av risk per terapeutisk klass, för att indikera ett spektrum från ingen risk till hög risk.

Både synergi och antagonism kan uppstå under olika faser av interaktionen mellan ett läkemedel och en organism. De olika svaren hos en läkemedelsreceptor har resulterat i ett antal klassificeringar, såsom partiell agonist, kompetitiv agonist och omvänd agonist. Dessa koncept har grundläggande tillämpningar i farmakodynamiken för dessa interaktioner. Utbredningen av befintliga klassificeringar på denna nivå och bristande kunskap kring läkemedelsmekanismer gör att det är svårt att erbjuda en tydlig klassificering för dessa begrepp. Det är möjligt att författare skulle använda en viss klassificering felaktigt.

Direkta interaktioner mellan läkemedel är också möjliga och kan uppstå när två läkemedel blandas före intravenös injektion . Till exempel kan blandning av tiopenton och suxameton leda till utfällning av tiopenton.

Förändringen i en organisms svar vid administrering av ett läkemedel är en viktig faktor i farmakodynamiska interaktioner. Dessa förändringar är utomordentligt svåra att klassificera med tanke på den stora variation av verkningssätt som finns och det faktum att många läkemedel kan orsaka sin effekt genom ett antal olika mekanismer. Denna stora mångfald innebär också att det i alla utom de mest uppenbara fallen är viktigt att undersöka och förstå dessa mekanismer. Den välgrundade misstanken föreligger att det finns fler okända interaktioner än kända.

Effekter av den kompetitiva hämningen av en agonist genom ökningar i koncentrationen av en antagonist. Ett läkemedels styrka kan påverkas (svarskurvan flyttas åt höger) av närvaron av en antagonistisk interaktion . pA ₂ känd som Schild-representationen, en matematisk modell av agonist:antagonist-förhållandet eller vice versa. OBS: x-axeln är felaktigt märkt och bör återspegla agonistkoncentrationen , inte antagonistkoncentrationen.

Farmakodynamiska interaktioner kan inträffa på:

1. Farmakologiska receptorer: Receptorinteraktioner är de enklast att definiera, men de är också de vanligaste. Ur ett farmakodynamiskt perspektiv kan två läkemedel anses vara:
   1. Homodynamiska , om de verkar på samma receptor. De kan i sin tur vara:
      1. Rena agonister , om de binder till receptorns huvudlokus , orsakar en liknande effekt som huvudläkemedlet.
      2. Partiella agonister om de vid bindning till en av receptorns sekundära ställen har samma effekt som huvudläkemedlet, men med lägre intensitet.
      3. Antagonister , om de binder direkt till receptorns huvudlokus men deras effekt är motsatt den hos huvudläkemedlet. Dessa inkluderar:
         1. Konkurrensantagonister, om de konkurrerar med huvudläkemedlet för att binda till receptorn. Mängden antagonist eller huvudläkemedel som binder till receptorn kommer att bero på koncentrationerna av var och en i plasman.
         2. Icke-kompetitiva antagonister, när antagonisten binder till receptorn irreversibelt och inte frisätts förrän receptorn är mättad. I princip kommer mängden antagonist och agonist som binder till receptorn att bero på deras koncentrationer. Däremot kommer närvaron av antagonisten att göra att huvudläkemedlet frisätts från receptorn oavsett huvudläkemedlets koncentration, därför kommer alla receptorer så småningom att bli upptagna av antagonisten.
   2. Heterodynamiska konkurrenter, om de verkar på distinkta receptorer.
2. Signaltransduktionsmekanismer: dessa är molekylära processer som börjar efter interaktionen mellan läkemedlet och receptorn. Till exempel är det känt att hypoglykemi (lågt blodsocker) i en organism producerar en frisättning av katekolaminer , som utlöser kompensationsmekanismer och därigenom ökar blodsockernivåerna. Frisättningen av katekolaminer utlöser också en rad symtom , vilket gör att organismen kan känna igen vad som händer och som fungerar som en stimulans för förebyggande åtgärder (äta socker). Om en patient tar ett läkemedel som insulin , som minskar glykemi, och även tar ett annat läkemedel som vissa betablockerare för hjärtsjukdomar, kommer betablockerarna att blockera adrenalinreceptorerna. Detta kommer att blockera reaktionen som utlöses av katekolaminerna om en hypoglykemisk episod skulle inträffa. Därför kommer kroppen inte att anta korrigerande mekanismer och det kommer att finnas en ökad risk för en allvarlig reaktion till följd av intag av båda läkemedlen samtidigt.
3. Antagonistiska fysiologiska system: där läkemedel tillsammans orsakar biverkningar eftersom effekten av en substans indirekt ökar i närvaro av en annan. Detta kan inträffa när ett visst läkemedel, som ökar närvaron av en fysiologisk substans, introduceras i ett system med ett annat läkemedel som förstärks av samma substans. Ett faktiskt exempel på denna interaktion finns vid samtidig användning av digoxin och furosemid . Den förstnämnda verkar på hjärtfibrer och dess effekter ökar om det finns låga nivåer av kalium (K) i blodplasma. Furosemid är ett diuretikum som sänker artärspänningen men gynnar förlusten av K ⁺ . Detta kan leda till hypokalemi (låga nivåer av kalium i blodet), vilket kan öka digoxins toxicitet.

Farmakokinetiska interaktioner

Ändringar i effekten av ett läkemedel orsakas av skillnader i absorption, transport, distribution, metabolism eller utsöndring av en eller båda läkemedlen jämfört med det förväntade beteendet för varje läkemedel när det tas individuellt. Dessa förändringar är modifieringar i koncentrationen av läkemedlen. I detta avseende kan två läkemedel vara homerga om de har samma effekt på organismen och hetererga om deras effekter är olika.

Absorptionsinteraktioner

Förändringar i rörlighet

Vissa läkemedel, såsom prokinetiska medel, ökar hastigheten med vilken ett ämne passerar genom tarmarna. Om ett läkemedel är närvarande i matsmältningskanalens absorptionszon under en kort tid, kommer dess blodkoncentration att minska. Motsatsen kommer att inträffa med läkemedel som minskar tarmens motilitet .

• pH : Läkemedel kan förekomma i antingen joniserad eller icke-joniserad form, beroende på deras pKa (pH vid vilket läkemedlet når jämvikt mellan sin joniserade och icke-joniserade form). De icke-joniserade formerna av läkemedel är vanligtvis lättare att absorbera eftersom de inte kommer att stötas bort av det lipidiska dubbelskiktet i cellen, de flesta av dem kan absorberas genom passiv diffusion, om de inte är för stora eller polariserade (som glukos eller vankomycin), i vilket fall de kan ha eller inte ha specifika och ospecifika transportörer fördelade på hela tarmens inre yta, som bär läkemedel inuti kroppen. Uppenbarligen kommer en ökning av absorptionen av ett läkemedel att öka dess biotillgänglighet, så att ändra läkemedlets tillstånd mellan joniserat eller inte kan vara användbart för vissa läkemedel.

Vissa läkemedel kräver ett surt pH i magen för absorption. Andra kräver det grundläggande pH-värdet i tarmarna. Varje modifiering av pH kan förändra denna absorption. När det gäller antacida kan en ökning av pH hämma absorptionen av andra läkemedel såsom zalcitabin (absorptionen kan minskas med 25 %), tipranavir (25 %) och amprenavir (upp till 35 %). Detta inträffar dock mer sällan än att en ökning av pH orsakar en ökning av absorptionen. Detta inträffar när cimetidin tas tillsammans med didanosin . I det här fallet är ett mellanrum på två till fyra timmar mellan att ta de två läkemedlen vanligtvis tillräckligt för att undvika interaktionen.

• Läkemedelslöslighet: Absorptionen av vissa läkemedel kan minska drastiskt om de administreras tillsammans med mat med hög fetthalt. Detta är fallet för orala antikoagulantia och avokado .
• Bildning av icke-absorberbara komplex:
  • Kelering : Närvaron av två- eller trivalenta katjoner kan orsaka kelatbildning av vissa läkemedel, vilket gör dem svårare att absorbera. Denna interaktion inträffar ofta mellan läkemedel som tetracyklin eller fluorokinolonerna och mejeriprodukter (på grund av närvaron av Ca ⁺⁺ ).
  • Bindning med proteiner. Vissa läkemedel som sukralfat binder till proteiner, speciellt om de har en hög biotillgänglighet . Av denna anledning är dess administrering kontraindicerad vid enteral matning .
  • Slutligen är en annan möjlighet att läkemedlet hålls kvar i tarmens lumen och bildar stora komplex som hindrar dess absorption. Detta kan inträffa med kolestyramin om det är associerat med sulfametoxazol , tyroxin , warfarin eller digoxin .
• Verkar på P-glykoproteinet i enterocyterna : Detta verkar vara en av de mekanismer som främjas av konsumtion av grapefruktjuice för att öka biotillgängligheten av olika läkemedel, oavsett dess påvisade hämmande aktivitet vid first pass-metabolism .

Interaktioner mellan transport och distribution

Den huvudsakliga interaktionsmekanismen är konkurrens om plasmaproteintransport. I dessa fall binder läkemedlet som kommer först till plasmaproteinet och lämnar det andra läkemedlet löst i plasman, vilket ändrar dess koncentration. Organismen har mekanismer för att motverka dessa situationer (genom att till exempel öka plasmaclearance ), vilket gör att de vanligtvis inte är kliniskt relevanta. Dessa situationer bör dock beaktas om andra associerade problem föreligger såsom när utsöndringsmetoden påverkas.

Metabolism interaktioner

Diagram över cytokrom P450 isoenzym 2C9 med hemgruppen i mitten av enzymet.

Många läkemedelsinteraktioner beror på förändringar i läkemedelsmetabolismen . Vidare aktiveras humana läkemedelsmetaboliserande enzymer vanligtvis genom engagemang av nukleära receptorer . Ett anmärkningsvärt system involverat i metabola läkemedelsinteraktioner är enzymsystemet som består av cytokrom P450-oxidaser .

CYP450

Cytokrom P450 är en mycket stor familj av hemoproteiner (hemoproteiner) som kännetecknas av sin enzymatiska aktivitet och sin roll i metabolismen av ett stort antal läkemedel. Av de olika familjer som finns hos människor är de mest intressanta i detta avseende 1, 2 och 3, och de viktigaste enzymerna är CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 och CYP3A4 . Majoriteten av enzymerna är också involverade i metabolismen av endogena ämnen, såsom steroider eller könshormoner , vilket också är viktigt om det skulle finnas störningar med dessa ämnen. Enzymernas funktion kan antingen stimuleras ( enzyminduktion ) eller hämmas ( enzymhämning ).

Enzymatisk hämning

Om läkemedel A metaboliseras av ett cytokrom P450-enzym och läkemedel B hämmar eller minskar enzymets aktivitet, kommer läkemedel A att förbli med höga nivåer i plasman längre eftersom dess inaktivering är långsammare. Som ett resultat kommer enzymatisk hämning att orsaka en ökning av läkemedlets effekt. Detta kan orsaka ett brett spektrum av biverkningar.

Det är möjligt att detta ibland kan leda till en paradoxal situation, där den enzymatiska hämningen orsakar en minskning av läkemedlets effekt: om metabolismen av läkemedel A ger upphov till produkt A ₂ , som faktiskt ger läkemedlets effekt. Om ämnesomsättningen av läkemedel A hämmas av läkemedel B kommer plasmakoncentrationen av A ₂ att minska och så även den slutliga effekten av läkemedlet.

Enzymatisk induktion

Om läkemedel A metaboliseras av ett cytokrom P450-enzym och läkemedel B inducerar eller ökar enzymets aktivitet, kommer blodplasmakoncentrationerna av läkemedel A snabbt att sjunka eftersom dess inaktivering kommer att ske snabbare. Som ett resultat kommer enzymatisk induktion att orsaka en minskning av läkemedlets effekt.

Liksom i föregående fall är det möjligt att hitta paradoxala situationer där en aktiv metabolit orsakar läkemedlets effekt. I detta fall ger ökningen av aktiv metabolit A2 ₍ efter föregående exempel) en ökning av läkemedlets effekt.

Det kan ofta förekomma att en patient tar två läkemedel som är enzymatiska induktorer; den ena induktorn och den andra inhibitorn; eller båda inhibitorerna, vilket i hög grad komplicerar kontrollen av en individs medicinering och undvikande av eventuella biverkningar.

Ett exempel på detta visas i följande tabell för CYP1A2 -enzymet, som är det vanligaste enzymet som finns i den mänskliga levern. Tabellen visar substraten (läkemedel som metaboliseras av detta enzym) och induktorerna och inhibitorerna för dess aktivitet:

Enzymet CYP3A4 är det vanligaste substratet i ett stort antal läkemedel. Över hundra läkemedel är beroende av dess metabolism för sin aktivitet och många andra verkar på enzymet som induktorer eller inhibitorer.

Vissa livsmedel fungerar också som induktorer eller hämmare av enzymatisk aktivitet. Följande tabell visar de vanligaste:

Grapefruktjuice kan fungera som en enzymhämmare.

Alla studier av farmakologiska interaktioner mellan särskilda läkemedel bör också diskutera de sannolika interaktionerna mellan vissa medicinalväxter. Effekterna orsakade av medicinalväxter bör beaktas på samma sätt som läkemedel, eftersom deras interaktion med organismen ger upphov till ett farmakologiskt svar. Andra läkemedel kan modifiera detta svar och även växterna kan ge upphov till förändringar i effekterna av andra aktiva ingredienser.

Det finns få data tillgängliga om interaktioner som involverar medicinalväxter av följande skäl:

Johannesört kan fungera som en enzyminduktor.

1. Falsk känsla av trygghet när det gäller medicinalväxter. Interaktionen mellan en medicinalväxt och ett läkemedel förbises vanligtvis på grund av en tro på "läkeväxternas säkerhet".
2. Variation av sammansättning, både kvalitativ och kvantitativ. Sammansättningen av ett växtbaserat läkemedel är ofta föremål för stora variationer på grund av ett antal faktorer som säsongsmässiga skillnader i koncentrationer, jordtyp, klimatförändringar eller förekomsten av olika varianter av kemiska raser inom samma växtart som har varierande kompositioner av den aktiva ingrediensen. Ibland kan en interaktion bero på bara en aktiv ingrediens , men denna kan saknas i vissa kemiska varianter eller så kan den förekomma i låga koncentrationer, vilket inte orsakar en interaktion. Motinteraktioner kan till och med förekomma. Detta inträffar till exempel med ginseng, Panax ginseng- sorten ökar protrombintiden , medan Panax quinquefolius- sorten minskar den.
3. Frånvaro av användning i riskgrupper, såsom sjukhus- och polyfarmacepatienter, som tenderar att ha majoriteten av läkemedelsinteraktioner.
4. Begränsad konsumtion av medicinalväxter har gett upphov till ett ointresse för detta område.

De ingår vanligtvis i kategorin livsmedel eftersom de vanligtvis tas som te eller kosttillskott . Medicinalväxter tas dock alltmer på ett sätt som oftare förknippas med konventionella läkemedel: piller , tabletter , kapslar , etc.

Utsöndringsinteraktioner

Renal utsöndring

Människans njure nefron .

Endast den fria fraktionen av ett läkemedel som är löst i blodplasman kan avlägsnas genom njuren . Därför är läkemedel som är hårt bundna till proteiner inte tillgängliga för renal utsöndring, så länge de inte metaboliseras när de kan elimineras som metaboliter. Kreatininclearance används som ett mått på njurens funktion men det är endast användbart i de fall då läkemedlet utsöndras i oförändrad form i urinen. Utsöndringen av läkemedel från njurens nefroner har samma egenskaper som alla andra organiskt lösta ämnen: passiv filtrering, reabsorption och aktiv utsöndring. I den senare fasen är utsöndringen av läkemedel en aktiv process som är föremål för villkor som rör den transporterade molekylens mättbarhet och konkurrens mellan substrat. Därför är dessa nyckelplatser där interaktioner mellan läkemedel kan inträffa. Filtrering beror på ett antal faktorer, inklusive urinens pH , eftersom det har visat sig att de läkemedel som fungerar som svaga baser utsöndras allt mer när pH i urinen blir surare, och det omvända är sant för svaga syror . Denna mekanism är till stor nytta vid behandling av förgiftningar (genom att göra urinen surare eller mer alkalisk) och den används också av vissa droger och örtprodukter för att producera deras interaktiva effekt.

Gallutsöndring

Gallutsöndring skiljer sig från utsöndring från njurar eftersom det alltid innebär energiförbrukning vid aktiv transport över gallgångens epitel mot en koncentrationsgradient . Detta transportsystem kan också mättas om plasmakoncentrationerna av läkemedlet är höga. Gallutsöndring av läkemedel sker främst där deras molekylvikt är större än 300 och de innehåller både polära och lipofila grupper. Glukuronidering av läkemedlet i njuren underlättar också gallutsöndring . Ämnen med liknande fysikalisk-kemiska egenskaper kan blockera receptorn, vilket är viktigt för att bedöma interaktioner. Ett läkemedel som utsöndras i gallgången kan ibland återupptas av tarmarna (i den enterohepatiska kretsen), vilket också kan leda till interaktioner med andra läkemedel.

Ört-läkemedelsinteraktioner

Ört-läkemedelsinteraktioner är läkemedelsinteraktioner som uppstår mellan växtbaserade läkemedel och konventionella läkemedel. Dessa typer av interaktioner kan vara vanligare än läkemedelsinteraktioner eftersom växtbaserade läkemedel ofta innehåller flera farmakologiskt aktiva ingredienser, medan konventionella läkemedel vanligtvis bara innehåller en. Vissa sådana interaktioner är kliniskt signifikanta , även om de flesta naturläkemedel inte är förknippade med läkemedelsinteraktioner som orsakar allvarliga konsekvenser. De flesta ört-läkemedelsinteraktioner är måttliga i svårighetsgrad. De vanligast inblandade konventionella läkemedlen i ört-läkemedelsinteraktioner är warfarin , insulin , aspirin , digoxin och tiklopidin , på grund av deras snäva terapeutiska index . De vanligaste inblandade örterna som är involverade i sådana interaktioner är de som innehåller johannesört , magnesium, kalcium, järn eller ginkgo.

Exempel

Exempel på ört-läkemedelsinteraktioner inkluderar, men är inte begränsade till:

• Johannesört påverkar clearance av många läkemedel, inklusive ciklosporin , SSRI - antidepressiva medel, digoxin , indinavir och fenprokumon . Det kan också interagera med anticancerläkemedlen irinotekan och imatinib .
• Salvia miltiorrhiza kan förbättra antikoagulering och blödning bland personer som tar warfarin.
• Allium sativum har visat sig minska plasmakoncentrationen av saquinavir och kan orsaka hypoglykemi när det tas tillsammans med klorpropamid .
• Ginkgo biloba kan orsaka blödningar i kombination med warfarin eller aspirin .
• Samtidig användning av efedra och koffein har rapporterats, i sällsynta fall, orsaka dödsfall.

Mekanismer

Mekanismerna bakom de flesta ört-läkemedelsinteraktioner är inte helt klarlagda. Interaktioner mellan växtbaserade läkemedel och läkemedel mot cancer involverar vanligtvis enzymer som metaboliserar cytokrom P450 . Till exempel har johannesört visat sig inducera CYP3A4 och P-glykoprotein in vitro och in vivo.

Underliggande faktorer

Det är möjligt att dra fördel av positiva läkemedelsinteraktioner. Men de negativa interaktionerna är vanligtvis mer intressanta på grund av deras patologiska betydelse, och även för att de ofta är oväntade och till och med kan förbli odiagnostiserade. Genom att studera de tillstånd som gynnar uppkomsten av interaktioner bör det vara möjligt att förhindra dem eller åtminstone diagnostisera dem i tid. De faktorer eller tillstånd som predisponerar uppkomsten av interaktioner inkluderar:

• Hög ålder : faktorer som hänför sig till hur människans fysiologi förändras med åldern kan påverka interaktionen mellan läkemedel. Till exempel minskar levermetabolism, njurfunktion, nervöverföring eller benmärgens funktion med åldern. Vid hög ålder sker dessutom en sensorisk minskning som ökar risken för att misstag görs vid administreringen av läkemedel.
• Polyfarmaci : Användning av flera läkemedel av en enda patient, för att behandla en eller flera åkommor. Ju fler läkemedel en patient tar desto mer sannolikt är det att vissa av dem kommer att interagera.
• Genetiska faktorer : Gener syntetiserar enzymer som metaboliserar läkemedel. Vissa raser har genotypiska variationer som kan minska eller öka aktiviteten hos dessa enzymer. Konsekvensen av detta skulle vid tillfällen bli en större benägenhet för läkemedelsinteraktioner och därför en större benägenhet för biverkningar att inträffa. Detta ses i genotypvariationer i isozymerna av cytokrom P450 .
• Lever- eller njursjukdomar : Blodkoncentrationerna av läkemedel som metaboliseras i levern och/eller elimineras av njurarna kan förändras om något av dessa organ inte fungerar korrekt. Om så är fallet ses normalt en ökning av blodkoncentrationen.
• Allvarliga sjukdomar som kan förvärras om dosen av läkemedlet minskas.
• Läkemedelsberoende faktorer:
  • Snävt terapeutiskt index : Där skillnaden mellan den effektiva dosen och den toxiska dosen är liten. Läkemedlet digoxin är ett exempel på denna typ av läkemedel.
  • Brant dos-responskurva : Små förändringar i doseringen av ett läkemedel ger stora förändringar i läkemedlets koncentration i patientens blodplasma.
  • Mättnadsbar levermetabolism: Förutom doseffekter är förmågan att metabolisera läkemedlet kraftigt minskad

Epidemiologi

Bland amerikanska vuxna äldre än 56 tar 4 % medicin och/eller kosttillskott som riskerar att drabbas av en större läkemedelsinteraktion. Potentiella läkemedelsinteraktioner har ökat med tiden och är vanligare hos lågutbildade äldre även efter kontroll av ålder, kön, bostadsort och samsjuklighet.

Se även

• Beskrivande
• Cytokrom P450
• Klassificering av farmako-terapeutiska remisser
• Läkemedelsinteraktioner kan kontrolleras gratis online med interaktionskontroller (observera att inte alla läkemedelsinteraktionskontroller ger samma resultat, och endast en expert på läkemedelsinformation, t.ex. en farmaceut , bör tolka resultat eller ge råd om hantering av läkemedelsinteraktioner)
  • Multi-Drug Interaction Checker från Medscape [5]
  • Drug Interactions Checker av Drugs.com [6]

Anteckningar

Referenser

Bibliografi

• MA Cos. Interacciones de fármacos y sus implicancias clínicas. I: Farmacología Humana. Kille. 10, s. 165–176. (J. Flórez och kol. Eds). Masson SA, Barcelona. 1997.

externa länkar

• Läkemedelsinteraktioner: Vad du bör veta . US Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, september 2013