Zafirlukast - Zafirlukast
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Acolate |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a697007 |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Oral |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Okänd |
| Proteinbindning | > 99% (albumin) |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP2C9- medierad) |
| Metaboliter | hydroxylerade metaboliter |
| Elimination Halveringstiden | 10 timmar |
| Exkretion | Fekal |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.189.989 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 31 H 33 N 3 O 6 S |
| Molmassa | 575,68 g · mol −1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 138 till 140 ° C (280 till 284 ° F) |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Zafirlukast är en oralt administrerad leukotrienreceptorantagonist (LTRA) som används för kronisk behandling av astma . Medan zafirlukast i allmänhet tolereras väl, uppstår ofta huvudvärk och magbesvär. Några sällsynta biverkningar kan förekomma, vilket kan vara livshotande, såsom leversvikt . Churg-Strauss syndrom har associerats med zafirlukast, men förhållandet anses inte ha orsakande karaktär. Överdoseringar av zafirlukast tenderar att vara självbegränsande.
Zafirlukast, som andra LTRA, fungerar genom att hämma immunförsvaret. Genom sin verkan på inflammatoriska celler i lungorna minskar zafirlukast produktionen av inflammatoriska mediatorer som är inblandade i patogenesen av astma . Zafirlukast metaboliseras i stor utsträckning hepatiskt av ett enzym som kallas CYP2C9 . Zafirlukast hämmar effekten av CYP3A4 , vilket leder till läkemedelsinteraktioner med andra läkemedel som metaboliseras av CYP3A4. Genetiska skillnader i LTC4-syntas och CYP2C9 kan förutsäga hur en person reagerar på zafirlukast-behandling.
Zafirlukast (varumärket Accolate) var den första cysteinylleukotrienreceptorantagonisten som godkändes i USA. Det är nu godkänt i många andra länder under andra varumärken.
Medicinsk användning
Zafirlukast är FDA- godkänt för förebyggande och behandling av astma hos vuxna och barn äldre än 5 år. Liksom andra leukotrienreceptorantagonister anses zafirlukast vara användbart för långvarig behandling av astma, men det är i allmänhet mindre effektivt än inhalerade glukokortikoider som monoterapi (som är standard för vård) eller långverkande beta-2-agonister i kombination terapi. Speciellt är zafirlukast ineffektivt vid en akut astmaattack.
Tillgängliga blanketter
Det finns två doseringsformer för zafirlukast, som är anmärkningsvärda för deras åldersjusteringar. 20 mg tabletten är avsedd för vuxna och barn över 12 år, medan tabletten 10 mg är avsedd för barn mellan 5 och 12. Tabletterna ska förvaras i rumstemperatur, i direkt solljus och borta från fuktkällor.
Tabletterna är endast avsedda för oral administrering.
Specifika populationer
Pediatrik
Som en allmän regel är leukotrienreceptorantagonister som zafirlukast mer effektiva hos barn som är yngre och vars astma är mindre atopisk . Atopy avser en benägenhet att utveckla allergiska tillstånd, inklusive astma , hösnuva och eksem .
Geriatri
Levern clearance av zafirlukast försämras hos vuxna 65 år och äldre, vilket resulterar i en 2-3-faldig ökning av den maximala plasmakoncentrationen och den totala ytan under kurvan . Zafirlukast kan öka risken för infektioner (7,0% mot 2,9%, zafirlukast vs. placeboincidens), särskilt nedre luftvägsinfektioner, hos äldre vuxna, även om de noterade infektionerna inte var allvarliga.
Graviditet
Zafirlukast anses vara " graviditetskategori B." Detta beror delvis på den stora säkerhetsmarginalen för zafirlukast i djurstudier som undersöker teratogenicitet. Ingen teratogenicitet har observerats i doser upp till 2000 mg / kg / dag hos cynomolgusapa, vilket motsvarar en ekvivalent 20x exponering av den maximala rekommenderade dagliga orala dosen hos vuxna. Emellertid inträffade spontana aborter hos cynomolgus-apor vid 2000 mg / kg / dag, även om själva dosen var giftigt med modern.
Laktation
Det finns begränsad forskning om användning av zafirlukast hos ammande kvinnor. Baserat på data från tillverkaren förväntas det att 0,6% av moderns viktjusterade dos skulle nå ett ammande barn, även om effekterna hos barnet är okända.
Nedsatt njurfunktion
Nedsatt njurfunktion verkar inte påverka zafirlukasts farmakokinetiska profil.
Nedsatt leverfunktion
Nedsatt leverfunktion hos zafirlukast försämras. Levercirros kan resultera i en ökning av den maximala plasmakoncentrationen och den totala ytan under kurvan (ett mått på läkemedelsexponering) med 50–60%.
Kontraindikationer
Zafirlukast är kontraindicerat hos personer som är överkänsliga eller allergiska mot det.
Biverkningar
Zafirlukast tolereras i allmänhet väl, även om huvudvärk och mag-tarmbesvär kan uppstå. Förekomsten av huvudvärk är mellan 12 och 20%, vilket liknar förekomsten av huvudvärk hos patienter som tar placebo i studierna som leder till zafirlukasts godkännande. GI upprörd kan inkludera illamående, magbesvär / smärta och diarré. GI-klagomål kan minskas genom att ta zafirlukast med mat, men detta kan dramatiskt försämra mängden läkemedel som absorberas i kroppen (se avsnittet om interaktioner mellan läkemedel och livsmedel nedan).
Andra vanliga biverkningar inkluderar influensaliknande symtom, sömnstörningar (onormala drömmar, sömnlöshet), hallucinationer och sömnighet på dagtid.
Neuropsykiatriska effekter
Neuropsykiatriska biverkningar har rapporterats vid användning av zafirlukast och andra LTRA. Medan vissa biverkningar är mindre allvarliga (t.ex. onormala drömmar), är andra mer allvarliga (t.ex. hallucinationer, tremor, självmord). Dessa effekter upptäcktes genom rapporter efter marknadsföring, eftersom de första försöken inte var utformade för att övervaka neuropsykiatriska biverkningar.
Hepatotoxicitet
Zafirlukast kan också orsaka sällsynta men allvarliga biverkningar som akut leverskada. Zafirlukast-inducerad levertoxicitet uppträder vanligtvis inom de första 2–6 månaderna efter påbörjad behandling, även om fall har rapporterats upp till 13 månader efter påbörjandet av zafirlukast. Zafirlukast-inducerad hepatotoxicitet kännetecknas av ett spektrum av symtom på leverskador, inklusive trötthet, illamående och smärta i höger övre kvadrant följt av mörk urin, gulsot och klåda. Leverenzymhöjningar är vanliga, och mönstret återspeglar vanligtvis hepatocellulär skada, liknar akut viral hepatit. Det är oklart hur levertoxiciteten uppträder, men det kan bero på en metabolisk mellanprodukt av zafirlukast, eftersom den metaboliseras i levern genom enzymet CYP2C9 . När det inträffar kan det vara dödligt och återexponering med zafirlukast kan leda till en värre skada. Att byta zafirlukast till ett annat läkemedel i samma klass (t.ex. montelukast ) eller i den relaterade klassen av 5-lipoxygenashämmare kan försökas, men försiktighet bör iakttas.
Enligt brevet "Dear Health Care Provider" från AstraZeneca har zafirlukast-inducerad levertoxicitet övervägande förekommit hos kvinnor.
Churg-Strauss syndrom
Flera fall av Churg-Strauss syndrom, även känd som allergisk angiit och granulomatos , har rapporterats med användning av zafirlukast, montelukast , pranlukast och andra astmaläkemedel. När Churg-Strauss syndrom uppträder tenderar det att förekomma hos personer med långvarig astma- och bihåleinflammation , kronisk oral kortikosteroidanvändning och nyligen inledd ny antiastmabehandling (som zafirlukast) i samband med avsmalning av kortikosteroiderna. Medan den exakta etiologin för utvecklingen av Churg-Strauss-symtom i närheten av att initiera zafirlukast är okänd, anses det att abstinens av kroniska kortikosteroider "avmaskerar" den tidigare oupptäckta sjukdomen. Eftersom kortikosteroidavbrott ofta händer när du startar ett nytt läkemedel mot astma (som zafirlukast), förklarar detta den sällsynta men anmärkningsvärda föreningen. Dessa fall kan representera feldiagnostiserad astma, eftersom Churg-Strauss syndrom kan framkalla symtom på luftvägsobstruktion som liknar en akut astmaexacerbation. Eftersom dessa astmaliknande symtom minskar av zafirlukast ökar symtomen på Churg-Strauss (t.ex. neuropati) på grund av bristen på den bredare, antiinflammatoriska täckningen som steroiden gav.
Överdos
Den högsta överdos som rapporterats med zafirlukast är 200 mg. Alla patienter med överdos har överlevt. Rapporterade symtom inkluderade utslag och magbesvär.
Interaktioner
Läkemedelsinteraktioner
Zafirlukast är en hämmare av det läkemedelsmetaboliserande enzymet cytokrom P450-familj 3 underfamilj A-medlem 4 (CYP3A4). Zafirlukast kan öka koncentrationen av läkemedel som metaboliseras genom CYP3A4, såsom det antikoagulerande läkemedlet warfarin och de antiepileptiska läkemedlen fenytoin och karbamazepin .
Interaktioner mellan läkemedel och livsmedel
Den orala absorptionen (biotillgänglighet) av zafirlukast minskar med 40% när det tas tillsammans med högfett- eller proteinrik mat. För att undvika denna interaktion ska zafirlukast tas på fastande mage. En tom mage klassificeras som en timme före eller två timmar efter att ha konsumerat en måltid.
Farmakologi
Farmakodynamik
Zafirlukast är en antagonist av cysteinylleukotrienreceptor 1 (CysLT1) , en receptor som finns i hela den glatta muskeln i lungorna , inom interstitiella lungmakrofager (vita blodkroppar som fungerar i det interstitiella utrymmet i lungorna) och sällan i epitelceller. CystLT1 är en receptor för en specifik klass av leukotriener som innehåller aminosyran cystein . Dessa cysteinylleukotriener inkluderar leukotrien C4 , leukotrien D4 och leukotrien E4 , som alla produceras av inflammatoriska celler som eosinofiler , basofiler och makrofager i lungorna. Genom sin verkan på CysLT1 dessa leukotriener kan utlösa bronkokonstriktion , ett tillstånd i vilket de bronkiala passager av lungorna ihop, vilket leder till det karakteristiska, reaktiva luftvägs symptom i samband med bronkial astma . De andra proinflammatoriska effekterna av leukotriener, såsom deras hämning av slemclearance och deras stimulering av slemutsöndring och ödem, tros spela en roll i de karakteristiska symptomen på allergisk rinit (även kallad hösnuva). Genom att hämma verkan av dessa specifika leukotriener anses zafirlukast utöva en antiinflammatorisk effekt mot leukotrienmedierade inflammatoriska tillstånd.
Farmakokinetik
Absorption
Zafirlukast absorberas snabbt i blodomloppet efter oral administrering och når maximala plasmanivåer inom 3 timmar efter att dosen har tagits. Den högsta plasmanivån är den maximala koncentrationen av zafirlukast i blodet.
Distribution
Zafirlukast distribueras måttligt i kroppens vävnader med en uppenbar steady state distributionsvolym på 70 liter. Zafirlukast är starkt plasmaproteinbundet, 99% bundet till albumin . Albumin är det vanligaste proteinet som finns i human plasma och kan bära och transportera läkemedel (som zafirlkast) genom hela kroppen. In vivo- forskning tyder på att zafirlukast har låg penetration av blod-hjärnbarriären . Blod-hjärnbarriären är ett skyddssystem som förhindrar att många kemikalier kommer in i hjärnan.
Ämnesomsättning
Zafirlukast genomgår omfattande levermetabolism till inaktiva metaboliter. Zafirlukast metaboliseras främst av enzymet CYP2C9 till en hydroxylerad metabolit.
Eliminering
Zafirlukast rensas främst genom gallutsöndring med en hastighet av 20 liter / timme. Zafirlukast kan inte detekteras i urinen. Den genomsnittliga terminala halveringstiden ligger mellan 8–16 timmar efter linjär kinetik upp till doser på 80 mg.
Farmakogenomik
LTC4-syntas
Genetisk polymorfism i LTC4-syntas promotorn kan förutsäga svar på zafirlukast. Den enbaspolymorfi (SNP) A444C (den vildtyp-DNA bas adenin , vid 444:e läge på genen, är muterad; cytosin är det i stället), vilken är associerad med en svår astma fenotyp, har visat sig minska kliniskt svar på zafirlukast (både när den genetiska förändringen var heterozygot eller homozygot).
CYP2C9
Zafirlukast metaboliseras genom leverenzymet CYP2C9 . SNPs som minskar funktionen av CYP2C9 (såsom CYP2C9 * 3 och CYP2C9 * 13 ) kan minska hepatisk clearance av zafirlukast, vilket leder till ökad exponering av zafirlukast. Noterbart är att CYP2C9 * 3-polymorfism oftare förekommer hos människor i syd / centralasiatiska anor (10,165%) jämfört med personer i kaukasiska (7,083%), afroamerikaner (1,170%), afrikaner (1,033%), Mellanöstern (9,312 %) och östasiatiska (3,365%) anor.
Kemi
Syntes
Zafirlukast kan syntetiseras med följande metod:
Fysiokemiska egenskaper
Ren zafirlukast beskrivs som ett fint, vitt till svagt gult, amorft pulver. Det är praktiskt taget olösligt i vatten, lätt lösligt i metanol och fritt lösligt i tetrahydrofuran , dimetylsulfoxid och aceton .
Historia
Zafirlukast var den första cysteinylleukotrienreceptorantagonisten som godkändes i USA. Zafirlukast godkändes 1996.
Samhälle och kultur
Ekonomi
Även om preliminära bevis tyder på att zafirlukast kan minska hälso- och sjukvårdskostnaderna har kostnadseffektiviteten med att använda zafirlukast inte fastställts.
Märkesnamn
| A | Accolate, Accoleit, Aeronix |
| B | Benalucost |
| C | |
| D | |
| E | |
| F | Fri |
| G | |
| H | |
| Jag | |
| J | |
| K | |
| L | |
| M | Monokast |
| N | |
| O | Olmoran |
| P | |
| F | |
| R | |
| S | |
| T | |
| U | |
| V | Ventair |
| W | |
| X | |
| Y | |
| Z | Zafnil, Zalukast, Zukast |
Forskning
Handlingsmekanism
Det finns viss forskning som tyder på att zafirlukast faktiskt fungerar som en partiell invers agonist vid CysLT1-receptorn, även om zafirlukast fortfarande klassificeras som en antagonist vid denna receptor. Den möjliga kliniska betydelsen av denna effekt, om den är sann, är okänd.
Andra indikationer
Det finns några bevis som tyder på att zafirlukast kan vara till nytta vid behandling av kronisk urtikaria (nässelfeber), oavsett om det beror på en känd orsak som förkylning eller på grund av en okänd orsak (idiopatisk). En pilotstudie visade att zafirlukast kan vara till någon fördel vid cystisk fibros . I samband med kronisk obstruktiv lungstörning (KOL), en sjukdom som kännetecknas av kronisk lunginflammation, har zafirlukast visat sig förbättra lungfunktionen.
Veterinär användning
Zafirlukast används ibland för behandling av bronkialastma hos katter.
Referenser
externa länkar
- "Zafirlukast" . US National Library of Medicine .