Zileuton - Zileuton
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Zyflo |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a697013 |
| Licensdata | |
| Vägar administrering |
Oral |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | Ännu inte etablerat |
| Proteinbindning | 93% |
| Ämnesomsättning | Lever ( CYP1A2 , CYP2C9 och CYP3A4 -medierad) |
| Eliminering halveringstid | 2,5 timmar |
| Exkretion | Njur |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.121.111 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 11 H 12 N 2 O 2 S |
| Molmassa | 236,29 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| Kiralitet | Racemisk blandning |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Zileuton (handelsnamn Zyflo) är en oralt aktiv hämmare av 5-lipoxygenas och hämmar således leukotriener (LTB 4 , LTC 4 , LTD 4 och LTE 4 ), som används för underhållsbehandling av astma . Zileuton introducerades 1996 av Abbott Laboratories och marknadsförs nu i två formuleringar av Cornerstone Therapeutics Inc. under varumärkena Zyflo och Zyflo CR. Den ursprungliga formuleringen för omedelbar frisättning, Zyflo, tas fyra gånger om dagen. Formuleringen med förlängd frisättning, Zyflo CR, tas två gånger dagligen.
Även om 600 mg tablett med omedelbar frisättning (Zyflo) och förlängd frisättning av zileuton fortfarande finns tillgängliga (Zyflo CR), togs 300 mg tablett med omedelbar frisättning bort från den amerikanska marknaden den 12 februari 2008.
Farmakoterapi
Indikationer och dosering
Zileuton är indicerat för profylax och kronisk behandling av astma hos vuxna och barn 12 år och äldre. Zileuton är inte indicerat för användning vid reversering av bronkospasm vid akuta astmaattacker. Behandlingen med zileuton kan fortsätta under akuta exacerbationer av astma.
Den rekommenderade dosen av Zyflo är en 600 mg tablett, fyra gånger om dagen. Tabletterna kan delas i två för att göra dem lättare att svälja. Den rekommenderade dosen av Zyflo CR är två 600 mg tabletter med förlängd frisättning två gånger dagligen, inom en timme efter morgon- och kvällsmåltider, för en daglig dos på 2400 mg. Dela inte Zyflo CR -tabletter i hälften.
Relaterade föreningar inkluderar montelukast (Singulair) och zafirlukast (Accolate). Dessa två föreningar är leukotrienreceptorantagonister som blockerar verkan av specifika leukotriener, medan zileuton hämmar leukotrienbildning.
- Forskning
Forskning på möss tyder på att Zileuton används ensamt eller i kombination med imatinib kan hämma kronisk myeloid leukemi (CML). Det har också undersökts i en musmodell av demens .
Kontraindikationer och varningar
Den allvarligaste biverkningen av Zyflo och Zyflo CR är en potentiell förhöjning av leverenzymer (hos 2% av patienterna). Därför är zileuton kontraindicerat hos patienter med aktiv leversjukdom eller ihållande leverfunktionsenzymer som är högre än tre gånger den övre gränsen för det normala. Leverfunktionen bör bedömas innan Zyflo CR startas, varje månad de första 3 månaderna, varannan 2-3 månader under resten av det första året och därefter regelbundet.
Neuropsykiatriska händelser, inklusive sömnstörningar och beteendeförändringar, kan inträffa med Zyflo och Zyflo CR. Patienter bör instrueras att meddela sin vårdgivare om neuropsykiatriska händelser inträffar när de använder Zyflo eller Zyflo CR.
Zileuton är en svag hämmare av CYP1A2 och har därmed tre kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner, inklusive ökning av teofyllin- och propranololnivåer . Det har visat sig sänka teofyllinclearance betydligt, fördubbla AUC och förlänga halveringstiden med nästan 25%. På grund av teofyllins relation till koffein (både att vara metylxantin och teofyllin som en metabolit av koffein) kan koffeins metabolism och clearance också minska, men det finns inga läkemedelsinteraktionsstudier mellan zileuton och koffein. Den R -isomeren av warfarin metabolism och clearance påverkas främst av zileuton, medan S -isomeren inte är (på grund av metabolism via olika enzymer). Detta kan leda till en ökning av protrombintiden .
Kemi
Zileuton är en aktiv oral hämmare av enzymet 5-lipoxygenas , som bildar leukotriener , 5-hydroxiikosatetraensyra och 5-oxo-eikosatetraensyra från arakidonsyra . Det kemiska namnet på zileuton är (±) -1- (1-benso [b] tien-2-yletyl) -l-hydroxiurea.
Molekylformeln för zileuton är C 11 H 12 N 2 O 2 S med en molekylvikt av 236,29. Formuleringen från tillverkaren är en racemisk blandning av R (+) och S (-) enantiomerer.
Farmakokinetik
Efter oral administrering absorberas zileuton snabbt med en genomsnittlig tid för att nå maximal blodserumkoncentration på 1,7 timmar och en genomsnittlig eliminering av halveringstiden på 2,5 timmar. Blodplasmakoncentrationer är proportionella mot dosen, medan den absoluta biotillgängligheten är okänd.
Den uppenbara distributionsvolymen för zileuton är cirka 1,2 l/kg. Zileuton är 93% bundet till plasmaproteiner, främst till albumin , med mindre bindning till alfa-1-syra glykoprotein .
Eliminering av zileuton sker främst genom metaboliter i urinen (~ 95%) med avföring som står för den näst största mängden (~ 2%). Läkemedlet metaboliseras av cytokrom P450 -enzymerna: CYP1A2, 2C9 och 3A4.
Biverkningar
De vanligaste biverkningarna som rapporterats av patienter som behandlats med Zyflo CR var bihåleinflammation (6,5%), illamående (5%) och faryngolaryngeal smärta (5%) jämfört med placebo, 4%, 1,5%respektive 4%.
Interaktioner
Läkemedelsinteraktioner
Zileuton är ett mindre substrat av CYP1A2, 2C8/9, 3A4 och en svag CYP 1A2 -hämmare. Läkemedlet har visat sig öka serumkoncentrationen eller effekterna av teofyllin , propranolol och warfarin , även om signifikant ökning av protrombintiden inte är uppenbar. Det rekommenderas att doserna av varje medicin övervakas och/eller minskas i enlighet därmed.
Andra interaktioner
Undvikande av alkohol rekommenderas på grund av ökad risk för CNS -depression samt ökad risk för levertoxicitet. Dessutom kan örttillskottet johannesört sänka serumnivåerna av zileuton.
Överdosering/toxikologi
Symtom
Mänsklig erfarenhet av akut överdos med zileuton är begränsad. En patient i en klinisk studie tog mellan 6,6 och 9,0 gram zileuton tabletter med omedelbar frisättning i en enda dos. Kräkningar inducerades och patienten återhämtade sig utan följdsjukdomar . Zileuton avlägsnas inte genom dialys.
De orala lägsta dödliga doserna hos möss och råttor var 500-4000 respektive 300–1000 mg/kg (vilket ger mer än 3 respektive 9 gånger den systemiska exponeringen (AUC) som uppnås vid den maximala rekommenderade dagliga orala dosen för människa respektive). Hos hundar, vid en oral dos på 1000 mg/kg (vilket ger mer än 12 gånger den systemiska exponeringen (AUC) som uppnås vid den maximala rekommenderade dagliga orala dosen för män) inträffade inga dödsfall men nefrit rapporterades.
Behandling
Om en överdosering inträffar ska patienten behandlas symptomatiskt och stödjande åtgärder vidtas vid behov. Om det anges bör eliminering av oabsorberat läkemedel uppnås genom uppkastning eller magsköljning ; vanliga försiktighetsåtgärder bör iakttas för att bibehålla luftvägarna. Ett certifierat giftkontrollcenter bör konsulteras för aktuell information om hantering av överdosering med Zyflo CR.
Se även
Referenser
externa länkar
- Zyflo (tillverkarens webbplats)
- Zyflo (patientinformation)
- https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm