Reserpin - Reserpine
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Information om konsumentläkemedel |
| MedlinePlus | a601107 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Oral |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 50% |
| Ämnesomsättning | tarm/lever |
| Eliminering halveringstid | fas 1 = 4,5 timmar, fas 2 = 271 timmar, genomsnitt = 33 timmar |
| Exkretion | 62% avföring / 8% urin |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.044 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 33 H 40 N 2 O 9 |
| Molmassa | 608,688 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Reserpine är ett läkemedel som används för behandling av högt blodtryck , vanligtvis i kombination med ett tiaziddiuretikum eller vasodilatator. Stora kliniska prövningar har visat att kombinerad behandling med reserpin plus tiaziddiuretikum minskar dödligheten hos personer med högt blodtryck. Även om användningen av reserpin som sololäkemedel har minskat sedan det först godkändes av FDA 1955, rekommenderas den kombinerade användningen av reserpin och ett tiaziddiuretikum eller vasodilatator fortfarande till patienter som inte uppnår tillräcklig blodtryckssänkning med första linje läkemedelsbehandling ensam. Kombinationspillret reserpin- hydroklortiazid var det 17: e vanligaste föreskrivna av de 43 kombinationshämmande p-piller som fanns tillgängliga 2012.
Reserpins antihypertensiva verkningar beror till stor del på dess antinoradrenerga effekter, som är ett resultat av dess förmåga att tömma katekolaminer (bland andra monoamin -neurotransmittorer ) från perifera sympatiska nervändar. Dessa ämnen är normalt involverade i att kontrollera hjärtfrekvens, hjärtkontraktionskraft och perifer kärlresistens.
Vid doser på 0,05 till 0,2 mg per dag tolereras reserpin väl; den vanligaste negativa effekten är nästäppa.
Reserpine har också använts för att lindra psykotiska symptom. En granskning visade att reserpine och klorpromazin hos personer med schizofreni hade liknande biverkningar, men att reserpin var mindre effektivt än klorpromazin för att förbättra en persons globala tillstånd.
Användningsområden
Medicinsk användning
Reserpine rekommenderas som ett alternativt läkemedel för behandling av högt blodtryck av JNC 8. En Cochrane-översyn 2016 visade att reserpin var lika effektivt som andra antihypertensiva förstahandsmedicin för att sänka blodtrycket. Reserpinetiazid-diuretika-kombinationen är en av få läkemedelsbehandlingar som har visat sig minska dödligheten i randomiserade kontrollerade studier : Hypertension Detection and Follow-up Program, Veterans Administration Cooperative Study Group in Anti-hypertensive Agents och Systolisk hypertoni hos äldre Program. Dessutom inkluderades reserpin som ett sekundärt antihypertensivt alternativ för patienter som inte uppnådde blodtryckssänkande mål i ALLHAT -studien.
Det användes tidigare för att behandla symptom på dyskinesi hos patienter som lider av Huntingtons sjukdom , men alternativa mediciner föredras idag.
Den dagliga dosen av reserpin vid antihypertensiv behandling är så låg som 0,05 till 0,25 mg. Användningen av reserpin som ett antipsykotiskt läkemedel hade nästan helt övergivits, men på senare tid kom det tillbaka som kompletterande behandling, i kombination med andra antipsykotika, så att fler eldfasta patienter får dopaminblockad från det andra antipsykotiska och dopaminutarmning från reserpin. Doser för denna typ av tilläggsmål kan hållas låga, vilket resulterar i bättre tolerabilitet. Ursprungligen användes doser på 0,5 mg till 40 mg dagligen för att behandla psykotiska sjukdomar.
Doser som överstiger 3 mg dagligen kräver ofta användning av ett antikolinergt läkemedel för att bekämpa överdriven kolinerg aktivitet i många delar av kroppen samt parkinsonism. För kompletterande behandling hålls doserna vanligtvis vid eller under 0,25 mg två gånger om dagen.
Veterinär
Reserpine används som ett långverkande lugnande medel för att dämpa upphetsande eller svåra hästar och har använts olagligt för sedation av utställningshästar, till saluhästar och under andra omständigheter där en "tystare" häst kan vara önskvärd.
Antibakteriella effekter
Reserpin hämmar bildandet av biofilmer av Staphylococcus aureus och hämmar den metaboliska aktiviteten hos bakterier som finns i biofilmer.
Biverkningar
Vid doser på mindre än 0,2 mg/dag har reserpin få biverkningar, den vanligaste är nästäppa.
Reserpin kan orsaka: nästäppa, illamående, kräkningar, viktökning, magintolerans, magsår (på grund av ökad kolinerg aktivitet i magvävnad och försämrad slemhinnekvalitet), magkramper och diarré. Läkemedlet orsakar hypotoni och bradykardi och kan förvärra astma. Överbelastad näsa och erektil dysfunktion är andra konsekvenser av alfa-blockad.
Centrala nervsystemets effekter vid högre doser (0,5 mg eller högre) inkluderar dåsighet, yrsel, mardrömmar, Parkinsonism, allmän svaghet och trötthet.
Högdosstudier på gnagare fann att reserpin bland annat orsakar fibroadenom i bröstet och maligna tumörer i sädesblåsorna. Tidiga förslag om att reserpin orsakar bröstcancer hos kvinnor (risken ungefär fördubblades) bekräftades inte. Det kan också orsaka hyperprolaktinemi .
Reserpine passerar över i bröstmjölk och är skadligt för spädbarn, och bör därför undvikas under amning om möjligt.
Det kan orsaka en alltför hög nedgång i blodtrycket vid doser som behövs för behandling av ångest, depression eller psykos.
Handlingsmekanism
Reserpin blockerar irreversibelt de H + -kopplade vesikulära monoamintransportörerna , VMAT1 och VMAT2 . VMAT1 uttrycks mestadels i neuroendokrina celler. VMAT2 uttrycks mestadels i neuroner. Således är det blockaden av neuronalt VMAT2 av reserpin som hämmar upptag och minskar lagring av monoaminturotransmittorerna noradrenalin , dopamin , serotonin och histamin i synaptiska vesiklar i neuroner. VMAT2 transporterar normalt fritt intracellulärt noradrenalin, serotonin och dopamin i den presynaptiska nervterminalen till presynaptiska vesiklar för efterföljande frisättning i den synaptiska klyftan (" exocytos "). Oskyddade signalsubstanser metaboliseras av MAO (såväl som av COMT ), fästa vid mitokondriernas yttre membran i axonterminalernas cytosol och upphetsar följaktligen aldrig den postsynaptiska cellen. Reserpin ökar således avlägsnandet av monoamin -neurotransmittorer från neuroner, minskar storleken på neurotransmittorpoolerna och minskar därmed amplituden för neurotransmittorfrisättning. Eftersom det kan ta kroppen dagar till veckor att fylla på de utarmade VMAT: erna, är reserpins effekter långvariga.
Biosyntetisk väg
Reserpin är en av dussintals indol alkaloider isolerade från växten Rauvolfia Serpentina . I Rauvolfia -anläggningen är tryptofan utgångsmaterialet i den biosyntetiska vägen för reserpin och omvandlas till tryptamin av tryptofandekarboxylasenzym. Tryptamin kombineras med sekologanin i närvaro av striktosidinsyntetasenzym och ger striktosidin. Olika enzymatiska omvandlingsreaktioner leder till syntesen av reserpin från striktosidin.
Historia
Reserpine isolerades 1952 från den torkade roten av Rauvolfia serpentina (indisk snakeroot), som hade varit känd som Sarpagandha och hade använts i århundraden i Indien för behandling av galenskap, liksom feber och ormbett - Mahatma Gandhi använde det som en lugnande medel . Det användes först i USA av Robert Wallace Wilkins 1950. Dess molekylära struktur belystes 1953 och den naturliga konfigurationen publicerades 1955. Den introducerades 1954, två år efter klorpromazin . Den första totala syntesen utfördes av RB Woodward 1958.
Reserpin var också mycket inflytelserikt för att främja tanken på en biogen aminhypotes om depression. Reserpinförmedlad utarmning av monoamin- neurotransmittorer i synapserna citeras ofta som bevis för teorin att utarmning av monoamin-neurotransmittorerna orsakar efterföljande depression hos människor (jfr monoaminhypotes ). Detta påstående är emellertid inte utan kontroverser. Den reserpininducerade depressionen anses av vissa forskare vara en myt, medan andra hävdar att te från växtrötter som innehåller reserpin har en lugnande, lugnande verkan som faktiskt kan anses vara antidepressiv. Reserpinet var särskilt den första föreningen som visade sig vara ett effektivt antidepressivt medel i en randomiserad placebokontrollerad studie.
Referenser
externa länkar
- NLM farliga ämnen Databank - Reserpine
- PubChem -ämnesöversikt: Reserpine National Center for Biotechnology Information.
- Stork-syntesen av (-)-Reserpine