Zalcitabin - Zalcitabine
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Hivid (avbruten) |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Oral |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | > 80% |
| Proteinbindning | <4% |
| Ämnesomsättning | Lever |
| Eliminering halveringstid | 2 timmar |
| Exkretion | Renal (cirka 80%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.149.677 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 9 H 13 N 3 O 3 |
| Molmassa | 211.221 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Zalcitabin (2′-3′-di deoxycytidine , ddC ), även kallat dideoxycytidin, är en nukleosidanalog revers transkriptashämmare (NRTI) som säljs under handelsnamnet Hivid . Zalcitabin var det tredje antiretrovirala läkemedlet som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av HIV/AIDS . Det används som en del av en kombinationsbehandling .
Zalcitabin verkar mindre potent än vissa andra nukleosid-RTI, har en obekväm frekvens tre gånger dagligen och är förknippad med allvarliga biverkningar. Av dessa skäl används det nu sällan för att behandla humant immunbristvirus ( HIV ), och det har till och med tagits bort från apotek helt i vissa länder.
Historia
Zalcitabine syntetiserades först på 1960-talet av Jerome Horwitz och utvecklades därefter som ett anti-HIV-medel av Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya och Robert Yarchoan vid National Cancer Institute (NCI). Liksom didanosin , var det sedan licensierat eftersom NCI inte får marknadsföra eller sälja droger. Den National Institutes of Health (NIH), vilket tillstånd den till Hoffmann-La Roche .
Zalcitabin var det tredje antiretrovirala läkemedlet som godkändes av Food and Drug Administration (FDA) för behandling av HIV/AIDS. Den godkändes den 19 juni 1992 som monoterapi och 1996 igen för användning i kombination med zidovudin (AZT). Att använda kombinationer av NRTI var i praktiken före det andra FDA -godkännandet och trippelkombinationerna med dubbla NRTI och en proteashämmare (PI) var inte långt borta vid den här tiden.
Försäljning och distribution av zalcitabin har avbrutits sedan den 31 december 2006.
Handlingsmekanism
Zalcitabin är en analog av pyrimidin . Det är ett derivat av den naturligt existerande deoxi cytidin , gjort genom att ersätta hydroxyl- gruppen i position 3' med en väte .
Det fosforyleras i T -celler och andra HIV -målceller till dess aktiva trifosfatform, ddCTP. Denna aktiva metabolit fungerar som ett substrat för HIV -omvänt transkriptas , och även genom införlivande i viralt DNA, och avslutar därmed kedjeförlängningen på grund av den saknade hydroxylgruppen. Eftersom zalcitabin är en revers transkriptashämmare har den aktivitet endast mot retrovirus .
Farmakokinetik
Zalcitabin har en mycket hög oral absorptionshastighet på över 80%. Det elimineras huvudsakligen via njurarna, med en halveringstid på 2 timmar.
Läkemedelsinteraktioner
Lamivudin (3TC) hämmar signifikant den intracellulära fosforyleringen av zalcitabin till den aktiva formen, och därför bör läkemedlen inte administreras tillsammans.
Dessutom ska zalcitabin inte användas tillsammans med andra läkemedel som kan orsaka perifer neuropati , såsom didanosin och stavudin .
Biverkningar
De vanligaste biverkningarna i början av behandlingen är illamående och huvudvärk. Mer allvarliga biverkningar är perifer neuropati , som kan förekomma hos upp till 33% av patienterna med avancerad sjukdom, munsår , esofagusår och sällan pankreatit .
Motstånd
Resistens mot zalcitabin utvecklas sällan jämfört med andra nRTI, och sker i allmänhet bara på en låg nivå. Den vanligaste mutationen som observerats in vivo är T69D, som inte verkar ge upphov till korsresistens mot andra nRTI; mutationer vid positionerna 65, 74, 75, 184 och 215 i polgenen observeras mer sällan.
Specialdroger
År 1992 listades dideoxycytidin som ett specialläkemedel .
Källor
Vidare läsning
- Yarchoan R, Mitsuya H, Broder S (oktober 1988). "AIDS -terapier". Scientific American . Springer Nature. 259 (4): 110–9. Bibcode : 1988SciAm.259d.110Y . doi : 10.1038/scientificamerican1088-110 . PMID 3072667 .
- Remington JP (1990). Gennard AR (red.). Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed.). Easton, PA: Mack Publishing Company. ISBN 978-0-912734-04-0. OCLC 24381485 .
- Rang HP, Dale MM, Ritter JM (1995). Farmakologi (3: e upplagan). Storbritannien: Elsevier Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07560-5. OCLC 903083639 .
- Mitsuya H, Broder S (mars 1986). "Hämning av in vitro-infektivitet och cytopatisk effekt av humant T-lymfotrofiskt virus typ III/lymfadenopati-associerat virus (HTLV-III/LAV) med 2 ', 3'-dideoxynukleosider" . Förfaranden vid National Academy of Sciences i USA . 83 (6): 1911–5. Bibcode : 1986PNAS ... 83.1911M . doi : 10.1073/pnas.83.6.1911 . PMC 323194 . PMID 3006077 .
- Yarchoan R, Perno CF, Thomas RV, Klecker RW, Allain JP, Wills RJ, et al. (Januari 1988). "Fas I-studier av 2 ', 3'-dideoxycytidin vid svår human immunbristvirusinfektion som ett enda medel och alternerande med zidovudin (AZT)". Lancet . Elsevier BV. 1 (8577): 76–81. doi : 10.1016/s0140-6736 (88) 90283-8 . PMID 2891981 . S2CID 35816286 .
- Mitsuya H, Yarchoan R, Broder S (september 1990). "Molekylära mål för AIDS -terapi" . Vetenskap . American Association for the Advancement of Science (AAAS). 249 (4976): 1533–44. Bibcode : 1990Sci ... 249.1533M . doi : 10.1126/science.1699273 . PMID 1699273 .
- Moyle G (mars 1998). "En omvärdering av zalcitabin". Expert yttrande om undersökande läkemedel . Informa Healthcare. 7 (3): 451–62. doi : 10.1517/13543784.7.3.451 . PMID 15991985 .
- "I deras egna ord: Samuel Broder, MD" Office of History, National Institutes of Health . 1997-02-02 . Hämtad 2018-10-18 .
- "I deras egna ord: Robert Yarchoan, MD" Office of History, National Institutes of Health . 1998-04-03 . Hämtad 2018-10-18 .