Fenobarbital - Phenobarbital
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Luminal |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682007 |
| graviditet kategori |
|
| beroendet ansvar |
Låg |
| Vägar administrering |
genom munnen (PO), rektal (PR), parenteral ( intramuskulär och intravenös ) |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | > 95% |
| Proteinbindning | 20 till 45% |
| Ämnesomsättning | Lever (mestadels CYP2C19 ) |
| Åtgärdens början | inom 5 min (IV) och 30 min (PO) |
| Eliminering halveringstid | 53 till 118 timmar |
| Åtgärdens längd | 4 timmar till 2 dagar |
| Exkretion | Njurar och avföring |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.000.007 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 12 H 12 N 2 O 3 |
| Molmassa | 232,239 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Fenobarbital , även känt som fenobarbiton eller fenobarb , eller med handelsnamnet Luminal , är ett läkemedel av typen barbiturat . Det rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO) för behandling av vissa typer av epilepsi i utvecklingsländer . I den utvecklade världen används det vanligtvis för att behandla anfall hos små barn , medan andra mediciner vanligtvis används hos äldre barn och vuxna. Det kan användas intravenöst , injiceras i en muskel eller tas genom munnen. Den injicerbara formen kan användas för att behandla status epilepticus . Fenobarbital används ibland för att behandla sömnsvårigheter , ångest och droguttag och för att hjälpa till med operation. Det börjar vanligtvis arbeta inom fem minuter när det används intravenöst och en halvtimme när det administreras i munnen. Dess effekter varar i mellan fyra timmar och två dagar.
Biverkningar inkluderar en minskad medvetenhet tillsammans med en minskad ansträngning att andas . Det finns oro över både missbruk och uttag efter långvarig användning. Det kan också öka risken för självmord . Det är graviditetskategori B eller D (beroende på hur det tas) i USA och kategori D i Australien, vilket innebär att det kan orsaka skada när det tas av gravida kvinnor. Om det används under amning kan det resultera i dåsighet hos barnet. En lägre dos rekommenderas för personer med dålig lever- eller njurfunktion samt äldre. Fenobarbital, liksom andra barbiturater, verkar genom att öka aktiviteten hos den inhiberande neurotransmittorn GABA .
Fenobarbital upptäcktes 1912 och är det äldsta fortfarande vanligt förekommande läkemedlet mot anfall . Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel . Det är den billigaste medicinen mot anfall mot cirka 5 dollar per år i utvecklingsländerna . Tillgång kan dock vara svårt eftersom vissa länder betecknar det som ett kontrollerat läkemedel .
Medicinsk användning
Fenobarbital används för behandling av alla typer av anfall, förutom frånvaron . Det är inte mindre effektivt vid anfallskontroll än fenytoin , men fenobarbital tolereras inte lika bra. Fenobarbital kan ge en klinisk fördel jämfört med karbamazepin för behandling av partiella anfall . Karbamazepin kan ge en klinisk fördel jämfört med fenobarbital vid generaliserade tonik-kloniska anfall . Dess mycket långa aktiva halveringstid (53–118 timmar) innebär för vissa människor att doser inte behöver tas varje dag, särskilt när dosen har stabiliserats under en period av flera veckor eller månader och anfall kontrolleras effektivt.
De första läkemedlen för behandling av status epilepticus är bensodiazepiner , såsom lorazepam eller diazepam . Om dessa misslyckas kan fenytoin användas, med fenobarbital som ett alternativ i USA, men används endast på tredje raden i Storbritannien. Om inte det är den enda behandlingen bedövning på intensivvård . Den Världshälsoorganisationen (WHO) ger fenobarbital en första linjens rekommendation i utvecklingsländerna och det är allmänt används där.
Fenobarbital är förstahandsvalet för behandling av nyfödda anfall . Oron för att nyfödda anfall i sig själva kan vara skadliga gör att de flesta läkare behandlar dem aggressivt. Inga pålitliga bevis stöder dock detta tillvägagångssätt.
Fenobarbital används ibland för alkoholavgiftning och bensodiazepinavgiftning för sina lugnande och antikrampande egenskaper. Bensodiazepinerna klordiazepoxid (Librium) och oxazepam (Serax) har i stort sett ersatt fenobarbital för avgiftning.
Fenobarbital är användbart för sömnlöshet och ångest .
Andra användningsområden
Fenobarbitalegenskaper kan effektivt minska darrningar och anfall i samband med abrupt abstinens från bensodiazepiner.
Fenobarbital är en cytokrom P450 -inducerare och används för att minska toxiciteten hos vissa läkemedel.
Fenobarbital ordineras ibland i låga doser för att hjälpa till med konjugering av bilirubin hos personer med Crigler -Najjar syndrom, typ II , eller hos patienter med Gilberts syndrom .
Fenobarbital kan också användas för att lindra symtom från cykliska kräkningar .
Fenobarbital är ett vanligt använt medel i hög renhet och dosering för dödlig injektion av kriminella från "dödsraden".
Hos spädbarn som misstänks neonatal biliär atresi , är fenobarbital används som förberedelse för en 99m Tc-IDA hepatobiliär ( HIDA ; h epatobiliary 99m Tc- jag mino d iacetic en cid) studie att differentieras Atresi från hepatit eller kolestas .
Fenobarbital används som ett sekundärt medel för att behandla nyfödda med neonatal abstinenssyndrom , ett tillstånd för abstinenssymtom från exponering för opioida läkemedel i livmodern .
I massiva doser föreskrivs fenobarbital till dödligt sjuka patienter för att de ska kunna avsluta sitt liv genom självmord från läkare .
Liksom andra barbiturater kan fenobarbital användas rekreationellt , men detta rapporteras vara relativt sällsynt.
Bieffekter
Sedation och hypnos är de främsta biverkningarna (ibland är de också de avsedda effekterna) av fenobarbital. Centrala nervsystemseffekter , såsom yrsel, nystagmus och ataxi , är också vanliga. Hos äldre patienter kan det orsaka spänning och förvirring, medan det hos barn kan resultera i paradoxal hyperaktivitet .
Fenobarbital är en cytokrom P450 hepatisk enzyminducerare. Det binder transkriptionsfaktorreceptorer som aktiverar cytokrom P450 -transkription, vilket ökar mängden och därmed dess aktivitet. På grund av denna högre mängd CYP450 kommer läkemedel som metaboliseras av CYP450 -enzymsystemet att ha minskad effektivitet. Detta beror på att den ökade CYP450 -aktiviteten ökar läkemedlets clearance, vilket minskar den tid de har att arbeta.
Försiktighet ska användas med barn. Bland antikonvulsiva läkemedel förekommer beteendestörningar oftast med klonazepam och fenobarbital.
Kontraindikationer
Akut intermittent porfyri , överkänslighet mot barbiturat, tidigare beroende av barbiturater, allvarlig andningsinsufficiens (som vid kronisk obstruktiv lungsjukdom ), allvarligt leversvikt , graviditet och amning är kontraindikationer för användning av fenobarbital.
Överdos
Fenobarbital orsakar en depression av kroppens system, främst det centrala och perifera nervsystemet . Således är den huvudsakliga egenskapen vid fenobarbitalöverdosering en "bromsning" av kroppsfunktioner, inklusive minskat medvetande (till och med koma ), bradykardi , bradypné , hypotermi och hypotoni (vid massiva överdoser). Överdosering kan också leda till lungödem och akut njursvikt till följd av chock och kan leda till döden.
Den elektroencefalogram (EEG) hos en person med fenobarbital överdosering kan visa en markant minskning i elektrisk aktivitet, till den grad att härma hjärndöd . Detta beror på djupgående depression i centrala nervsystemet och är vanligtvis reversibel.
Behandling av fenobarbitalöverdos är stödjande och består huvudsakligen av bibehållen luftvägspatent (genom endotrakeal intubation och mekanisk ventilation ), korrigering av bradykardi och hypotoni (med intravenösa vätskor och vasopressorer , om det behövs), och borttagning av så mycket läkemedel som möjligt från kroppen. Vid mycket stora överdoser är flerdos aktivt kol en grundpelare i behandlingen då läkemedlet genomgår enterohepatisk recirkulation. Urinalkalisering (uppnås med natriumbikarbonat) ökar utsöndringen via njurarna. Hemodialys är effektivt för att avlägsna fenobarbital från kroppen och kan minska halveringstiden med upp till 90%. Det finns ingen specifik motgift för barbituratförgiftning.
Handlingsmekanism
Fenobarbitol är som en allosterisk modulator som förlänger den tid kloridjonkanalen är öppen genom att interagera med GABA A -receptorsubenheter . Genom denna åtgärd ökar fenobarbital flödet av kloridjoner in i neuron vilket minskar excitabiliteten hos den postsynaptiska neuronen . Hyperpolarisering av detta postsynaptiska membran leder till en minskning av de allmänna excitatoriska aspekterna av det postsynaptiska neuronet. Genom att göra det svårare att depolarisera neuronen kommer tröskeln för åtgärdspotentialen för den postsynaptiska neuronen att ökas. Fenobarbital stimulerar GABA att uppnå denna hyperpolarisering. Direkt blockering av excitatorisk glutamatsignalering antas också bidra till den hypnotiska/antikonvulsiva effekten som observeras med barbituraterna.
Farmakokinetik
Fenobarbital har en oral biotillgänglighet på cirka 90%. Maximal plasmakoncentration (C max ) uppnås åtta till 12 timmar efter oral administrering. Det är ett av de längstverkande barbituraterna som finns-det förblir i kroppen under mycket lång tid (halveringstid på två till sju dagar) och har mycket låg proteinbindning (20 till 45%). Fenobarbital metaboliseras av levern, främst genom hydroxylering och glukuronidering , och inducerar många isozymer i cytokrom P450 -systemet . Cytokrom P450 2B6 ( CYP2B6 ) är specifikt induceras av fenobarbital via CAR / RXR nukleär receptor heterodimer . Det utsöndras främst av njurarna .
Veterinär användning
Fenobarbital är ett av de första läkemedlen som valts för att behandla epilepsi hos hundar och är det första läkemedlet som valts för att behandla epilepsi hos katter.
Det används också för att behandla katt hyperestesi syndrom hos katter när anti-tvångsbehandlingar visar sig vara ineffektiva.
Det kan också användas för att behandla anfall hos hästar när bensodiazepinbehandling har misslyckats eller är kontraindicerad.
Historia
Det första barbituratläkemedlet, barbital , syntetiserades 1902 av tyska kemister Emil Fischer och Joseph von Mering och marknadsfördes först som Veronal av Friedr. Bayer et comp . År 1904 hade flera besläktade läkemedel, inklusive fenobarbital, syntetiserats av Fischer. Phenobarbital kom ut på marknaden 1912 av läkemedelsföretaget Bayer som varumärket Luminal. Det förblev ett vanligt förskrivet lugnande och hypnotiskt tills bensodiazepiner introducerades på 1960 -talet.
Fenobarbitals sömnmedel, lugnande och hypnotiska egenskaper var välkända 1912, men det var ännu inte känt att det var ett effektivt krampmedicin. Den unga läkaren Alfred Hauptmann gav det till sina epilepsipatienter som lugnande medel och upptäckte att deras anfall var mottagliga för läkemedlet. Hauptmann utförde en noggrann studie av sina patienter under en längre period. De flesta av dessa patienter använde det enda effektiva läkemedlet då, bromid , som hade fruktansvärda biverkningar och begränsad effekt. På fenobarbital förbättrades deras epilepsi mycket: De värsta patienterna fick färre och lättare anfall och några patienter blev krampfria. Dessutom förbättrades de fysiskt och psykiskt när bromider avlägsnades från deras behandling. Patienter som hade institutionaliserats på grund av svårigheten i deras epilepsi kunde lämna och i vissa fall återuppta anställningen. Hauptmann avfärdade farhågor om att dess effektivitet vid avstängning av anfall kan leda till att patienter drabbas av en uppbyggnad som måste "skrivas ut". Som han förväntade sig ledde tillbakadragande av läkemedlet till en ökning av anfallsfrekvensen - det var inte botemedel. Läkemedlet antogs snabbt som det första allmänt effektiva krampmedlet, även om första världskriget försenade introduktionen i USA
1939 bad en tysk familj Adolf Hitler att få sin handikappade son dödad; den fem månader gamla pojken fick en dödlig dos Luminal efter att Hitler skickat sin egen läkare för att undersöka honom. Några dagar senare kallades 15 psykiatriker till Hitlers kansli och instruerades att inleda ett hemligt program för ofrivillig dödshjälp .
År 1940, på en klinik i Ansbach , Tyskland, injicerades cirka 50 intellektuellt funktionshindrade barn med Luminal och dödades på det sättet. En plack restes till deras minne 1988 på det lokala sjukhuset vid Feuchtwanger Strasse 38, även om en nyare plack inte nämner att patienter dödades med hjälp av barbiturater på plats. Luminal användes i det nazistiska barnens dödshjälpsprogram fram till minst 1943.
Fenobarbital användes för att behandla neonatal gulsot genom att öka levermetabolismen och därmed sänka bilirubinnivåerna . På 1950 -talet upptäcktes fototerapi och blev standardbehandling.
Fenobarbital användes i över 25 år som profylax vid behandling av feberkramper . Även om det var en effektiv behandling för att förhindra återkommande feberkramper, hade det ingen positiv effekt på patientens utfall eller risken att utveckla epilepsi. Behandling av enkla feberkramper med antikonvulsiv profylax rekommenderas inte längre.
Samhälle och kultur
Namn
Fenobarbital är INN och fenobarbiton är BAN .
Syntes
Barbituratläkemedel erhålls via kondensationsreaktioner mellan ett derivat av dietylmalonat och urea i närvaro av en stark bas . Syntesen av fenobarbital använder också denna vanliga metod men skiljer sig åt på vilket sätt detta malonatderivat erhålls. Orsaken till denna skillnad beror på det faktum att arylhalogenider inte typiskt genomgår nukleofil substitution vid maloniska estersyntes på samma sätt som alifatiska organosulfater eller halokolväten gör. För att övervinna denna brist på kemisk reaktivitet har två dominerande syntetiska metoder som använder bensylcyanid som utgångsmaterial utvecklats:
Den första av dessa metoder består av en Pinner -reaktion av bensylcyanid, vilket ger fenylättiksyraetylester . Därefter genomgår denna ester tvär Claisen -kondens med användning av dietyloxalat , vilket ger dietylester av fenyloxobutandioinsyra. Vid uppvärmning förlorar denna mellanprodukt lätt kolmonoxid , vilket ger dietylfenylmalonat . Malonisk estersyntes med användning av etylbromid leder till bildandet av a-fenyl-a-etylmalonester. Slutligen ger en kondensationsreaktion med urea fenobarbital.
Det andra tillvägagångssättet använder dietylkarbonat i närvaro av en stark bas för att ge a-fenylcyanoättikester. Alkylering av denna ester med användning av etylbromid fortskrider via en nitrilanjon- intermediär för att ge a-fenyl-a-etylcyanoättikestern. Denna produkt omvandlas sedan vidare till 4-iminoderivatet vid kondensering med urea. Slutligen ger sur hydrolys av den resulterande produkten fenobarbital.
Förordning
Regleringsnivån inkluderar Schedule IV non-narcotic (depressant) ( ACSCN 2285) i USA enligt Controlled Substances Act 1970-men tillsammans med några andra barbiturater och minst ett bensodiazepin och codein, dionin eller dihydrocodein vid låg koncentrationer, det har också undantaget recept och hade minst ett undantaget OTC -kombinationsläkemedel som nu är tätare reglerat för sitt efedrininnehåll . Fenobarbiton/fenobarbital finns i subterapeutiska doser som ger en effektiv dos för att motverka överstimulering och eventuella anfall från en avsiktlig överdos i efedrin tabletter för astma, som nu regleras på federal och statlig nivå som: en begränsad OTC -medicin och/ eller tittade på föregångare, okontrollerad men bevakad/begränsad receptbelagd läkemedel och bevakad föregångare, ett schema II, III, IV eller V receptbelagt kontrollerat ämne och bevakad föregångare, eller ett schema V (som också har möjliga bestämmelser i länet/församlingen, stad, stad eller distrikt också bortsett från det faktum att apotekaren också kan välja att inte sälja det, och fotolegitimation och undertecknande av ett register krävs.
Valda överdoser
De japanska officerarna ombord på den tyska ubåten U-234 dödade sig med fenobarbital medan de tyska besättningsmedlemmarna var på väg till USA för att kapitulera (men innan Japan hade kapitulerat).
En mystisk kvinna, känd som Isdal -kvinnan , hittades död i Bergen , Norge, den 29 november 1970. Hennes död orsakades av en kombination av brännskador, fenobarbital och kolmonoxidförgiftning ; många teorier om hennes död har framförts, och man tror att hon kan ha varit en spion .
Den brittiska veterinären Donald Sinclair , mer känd som karaktären Siegfried Farnon i bokserien "All Creatures Great and Small" av James Herriot , begick självmord vid 84 års ålder genom att injicera sig själv med en överdos av fenobarbital. Aktivisten Abbie Hoffman begick också självmord genom att konsumera fenobarbital, kombinerat med alkohol, den 12 april 1989; återstoden av cirka 150 piller hittades i hans kropp vid obduktion. Den döda av en överdos var också den brittiska skådespelerskan Phyllis Barry 1954 och skådespelerskan/modellen Margaux Hemingway 1996.
Trettionio medlemmar av Heaven's Gate UFO religiösa grupp begick massmord i mars 1997 genom att dricka en dödlig dos fenobarbital och vodka "och sedan lägga sig för att dö" i hopp om att komma in i ett främmande rymdfarkoster.
Referenser
externa länkar
- "Fenobarbital" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.