Glutamat (signalsubstans) - Glutamate (neurotransmitter)
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Andra namn | GLU (förkortning), Glutamat, L-(+)-glutamat |
| Fysiologiska data | |
| Käll vävnader | nästan alla delar av nervsystemet |
| Målvävnader | hela systemet |
| Receptorer | NMDA , AMPA , kainat , mGluR |
| Agonister | NMDA , AMPA , kaininsyra |
| Antagonister | AP5 , ketamin , CNQX , kynureninsyra |
| Föregångare | främst kostkällor |
| Ämnesomsättning | glutamatdehydrogenas |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
I neuroscience , glutamat hänvisar till anjonen av glutaminsyra i dess roll som en neurotransmittor : en kemikalie som nervceller använder för att sända signaler till andra celler. Det är med stor marginal den mest förekommande excitatoriska signalsubstansen i ryggradsdjurens nervsystem . Det används av alla viktiga excitatoriska funktioner i ryggradsdjurshjärnan, vilket sammanlagt står för över 90% av de synaptiska förbindelserna i den mänskliga hjärnan . Det fungerar också som den primära signalsubstansen för vissa lokaliserade hjärnregioner, till exempel cerebellum granulatceller .
Biokemiska receptorer för glutamat faller i tre huvudklasser, kända som AMPA -receptorer , NMDA -receptorer och metabotropa glutamatreceptorer . En fjärde klass, känd som kainatreceptorer , liknar i många avseenden AMPA -receptorer, men mycket mindre rikligt. Många synapser använder flera typer av glutamatreceptorer. AMPA -receptorer är jonotropa receptorer specialiserade på snabb excitation: i många synapser producerar de excitatoriska elektriska svar i sina mål en bråkdel av en millisekund efter stimulering. NMDA -receptorer är också jonotropa, men de skiljer sig från AMPA -receptorer genom att vara permeabla, när de aktiveras, till kalcium. Deras egenskaper gör dem särskilt viktiga för inlärning och minne. Metabotropa receptorer verkar genom andra budbärarsystem för att skapa långsamma, ihållande effekter på sina mål.
På grund av sin roll i synaptisk plasticitet är glutamat involverat i kognitiva funktioner som inlärning och minne i hjärnan. Formen av plasticitet som kallas långsiktig potentiering sker vid glutamatergiska synapser i hippocampus , neocortex och andra delar av hjärnan. Glutamat fungerar inte bara som en punkt-till-punkt-sändare, men också genom spill-over synaptisk överhörning mellan synapser där summering av glutamat frisätts från en angränsande synaps skapar extrasynaptic signalering / volym överföring . Dessutom spelar glutamat viktiga roller vid reglering av tillväxtkottar och synaptogenes under hjärnans utveckling.
Biosyntes
Glutamat är en viktig beståndsdel i ett stort antal proteiner; följaktligen är det en av de mest förekommande aminosyrorna i människokroppen. Glutamat klassificeras formellt som en icke-essentiell aminosyra , eftersom det kan syntetiseras (i tillräckliga mängder för hälsan) från α-ketoglutarsyra , som produceras som en del av citronsyracykeln genom en serie reaktioner vars utgångspunkt är citrat . Glutamat kan inte passera blod -hjärnbarriären utan stöd, men transporteras aktivt ut från nervsystemet av ett transportsystem med hög affinitet, som håller koncentrationen i hjärnvätskor på en ganska konstant nivå.
Glutamat syntetiseras i centrala nervsystemet från glutamin som en del av glutamat -glutamincykeln av enzymet glutaminas . Detta kan inträffa i den presynaptiska neuronen eller i angränsande glialceller.
Glutamat i sig fungerar som metabolisk föregångare för signalsubstansen GABA , via verkan av enzymet glutamatdekarboxylas .
Cellulära effekter
Glutamat utövar sina effekter genom att binda till och aktivera cellytreceptorer . Hos däggdjur har fyra familjer av glutamatreceptorer identifierats, kända som AMPA -receptorer , kainatreceptorer , NMDA -receptorer och metabotropa glutamatreceptorer . De tre första familjerna är jonotropa, vilket innebär att när de aktiveras öppnar de membrankanaler som gör att joner kan passera. Den metabotropa familjen är G-proteinkopplade receptorer , vilket innebär att de utövar sina effekter via ett komplext andra budbärarsystem .
| Familj | Typ | Mekanism |
|---|---|---|
| AMPA | Ionotrop | Öka membranpermeabiliteten för natrium och kalium |
| kainate | Ionotrop | Öka membranpermeabiliteten för natrium och kalium |
| NMDA | Ionotrop, spänningsgrind | Öka membranpermeabiliteten för kalcium |
| metabotrop grupp I | G q -kopplad | Öka IP3 och diacylglycerol genom att aktivera fosfolipas C |
| metabotrop grupp II | G i /G 0 -kopplad | Minska intracellulära nivåer av cAMP genom att hämma adenylatcyklas |
| metabotrop grupp III | G i /G 0 -kopplad | Minska intracellulära nivåer av cAMP genom att hämma adenylatcyklas |
Sjukdom, funktionshinder och farmakologi
Glutamat transportörer, EAAT och VGLUT , återfinns i neuronala och gliaceller membran. De tar snabbt bort glutamat från det extracellulära utrymmet. Vid hjärnskada eller sjukdom fungerar de ofta omvänt och överskott av glutamat kan ackumuleras utanför celler. Denna process får kalciumjoner att komma in i celler via NMDA -receptorkanaler , vilket leder till neuronskada och eventuell celldöd och kallas excitotoxicitet . Mekanismerna för celldöd inkluderar
- Ca 2+ -koncentrationen reglerar olika mitokondriella funktioner och vid ökad okontrollerat kan den alltför höga intracellulära Ca 2+ -koncentrationen skada mitokondrier.
- Ca 2+ -koncentration ökar koncentrationen av intracellulär kväveoxid (NO). Överdriven NO-molekyler bildar fria radikaler och ökar därmed cellens oxidativa stress .
- Glutamat eller Ca 2+ förmedlar främjande av transkriptionsfaktorer för pro-apoptotiska gener, eller nedreglering av transkriptionsfaktorer för anti-apoptotiska gener. Sålunda är nettoeffekten av ökad Glu/ Ca2 + -koncentration cellapoptos.
Excitotoxicitet på grund av överdriven frisättning av glutamat och nedsatt upptag sker som en del av den ischemiska kaskaden och är associerad med stroke , autism , vissa former av intellektuell funktionsnedsättning och sjukdomar som amyotrofisk lateral skleros , lathyrism och Alzheimers sjukdom . Däremot minskade glutamatfrisättning observeras under betingelser för klassisk fenylketonuri som leder till utvecklande störning av glutamatreceptoruttryck .
Glutaminsyra har varit inblandad i epileptiska anfall . Mikroinjektion av glutaminsyra i neuroner ger spontana depolarisationer med ungefär en sekund mellanrum, och detta avfyrningsmönster liknar det som kallas paroxysmal depolariserande förskjutning av epileptiska attacker. Denna förändring av vilomembranpotentialen vid anfallsfokus kan orsaka spontan öppning av spänningsaktiverade kalciumkanaler , vilket leder till frisättning av glutaminsyra och ytterligare depolarisering.
Jämförande biologi och evolution
Glutamat fungerar som en signalsubstans i varje typ av djur som har ett nervsystem, inklusive ctenoforer (kamgeléer), som förgrenade sig från andra phyla i ett tidigt stadium i utvecklingen och saknar de andra neurotransmittorerna som finns överallt bland djur, inklusive serotonin och acetylkolin . Ctenoforer har snarare funktionellt olika typer av jonotropa glutamatreceptorer, så att aktivering av dessa receptorer kan utlösa muskelsammandragning och andra svar.
Svampar har inte ett nervsystem, men använder också glutamat för cell-till-cell-signalering. Svampar har metabotropa glutamatreceptorer, och applicering av glutamat på en svamp kan utlösa en helkroppssvar som svampar använder för att bli av med föroreningar. Genomet för Trichoplax , en primitiv organism som också saknar nervsystem, innehåller många metabotropa glutamatreceptorer, men deras funktion är ännu inte känd.
Hos leddjur och nematoder stimulerar glutamat glutamatgrindade kloridkanaler. Β -subenheterna i receptorn svarar med mycket hög affinitet till glutamat och glycin. Inriktning på dessa receptorer har varit det terapeutiska målet för anthelmintisk terapi med hjälp av avermektiner . Avermektiner riktar in sig på alfa-subenheten av glutamatgrindade kloridkanaler med hög affinitet. Dessa receptorer har också beskrivits hos leddjur, såsom Drosophila melanogaster och Lepeophtheirus salmonis . Irreversibel aktivering av dessa receptorer med avermektiner resulterar i hyperpolarisering vid synapser och neuromuskulära korsningar som resulterar i släckt förlamning och död av nematoder och leddjur.
Historia
Förekomsten av glutamat i varje del av kroppen som en byggsten för protein gjorde sin speciella roll i nervsystemet svår att känna igen: dess funktion som signalsubstans accepterades inte allmänt förrän på 1970-talet, decennier efter identifiering av acetylkolin , noradrenalin och serotonin som signalsubstanser. Det första förslaget om att glutamat kan fungera som en sändare kom från T. Hayashi 1952, som motiverades av upptäckten att injektioner av glutamat i hundars hjärnkammare kan få dem att få anfall. Annat stöd för denna idé dök snart upp, men majoriteten av fysiologer var skeptiska av olika teoretiska och empiriska skäl. En av de vanligaste orsakerna till skepsis var universaliteten i glutamats excitatoriska effekter i centrala nervsystemet, vilket verkade vara oförenligt med specificiteten som förväntas av en signalsubstans. Andra skäl till skepsis inkluderade brist på kända antagonister och frånvaron av en känd mekanism för inaktivering. En rad upptäckter under 1970 -talet löste de flesta av dessa tvivel, och 1980 erkändes bevisets övertygande karaktär nästan allmänt.