Bensodiazepin - Benzodiazepine

Bensodiazepiner
Drogklass
Lorazepam , en av de mer vanligt förskrivna bensodiazepinerna.
Klassidentifierare
Använda sig av	Ångest , anfall , muskelspasmer
ATC -kod	N05BA
Handlingssätt	GABA A -receptor
I Wikidata

Bensodiazepiner ( BZD , BDZ , BZ ), ibland kallade " bensos ", är en klass av psykoaktiva läkemedel vars kärnkemiska struktur är sammansmältningen av en bensenring och en diazepinring . Som depressiva medel - läkemedel som sänker hjärnaktiviteten - ordineras de för att behandla tillstånd som ångest , sömnlöshet och anfall . Den första bensodiazepinen, klordiazepoxid (Librium), upptäcktes av misstag av Leo Sternbach 1955 och gjordes tillgänglig 1960 av Hoffmann – La Roche , som snart följde med diazepam (Valium) 1963. År 1977 var bensodiazepiner de mest föreskrivna medicinerna globalt ; introduktionen av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), bland andra faktorer, minskade receptbeloppet, men de används fortfarande ofta över hela världen.

Bensodiazepiner är depressiva medel som förstärker effekten av signalsubstansen gamma-aminosmörsyra (GABA) vid GABA _A- receptorn , vilket resulterar i lugnande , hypnotiska ( sömninducerande ), ångestdämpande (ångestdämpande), antikonvulsiva och muskelavslappnande egenskaper. Höga doser av många kortare verkande bensodiazepiner kan också orsaka anterograd amnesi och dissociation . Dessa egenskaper gör bensodiazepiner användbara vid behandling av ångest , panikångest , sömnlöshet , agitation , kramper , muskelspasmer , alkoholuttag och som en förmedicin för medicinska eller tandbehandlingar. Bensodiazepiner kategoriseras som kort-, mellan- eller långverkande. Kort- och mellanverkande bensodiazepiner föredras för behandling av sömnlöshet; längre verkande bensodiazepiner rekommenderas för behandling av ångest.

Bensodiazepiner är i allmänhet betraktas som säkra och effektiva för korttidsbruk-ungefär två till fyra veckor, även om kognitiv nedsättning och paradoxala effekter såsom aggression eller beteende avhämning kan förekomma. En minoritet av människor får reaktioner som förvärrad agitation eller panik när de slutar att ta bensodiazepiner. Bensodiazepiner är förknippade med en ökad risk för självmord på grund av aggression, impulsivitet och negativa abstinenseffekter. Långvarig användning är kontroversiell på grund av oro över minskad effektivitet , fysiskt beroende , bensodiazepinabstinenssyndrom och ökad risk för demens och cancer . På lång sikt leder ofta bensodiazepiner till förbättrad fysisk och psykisk hälsa. De äldre löper en ökad risk för både kort- och långsiktiga biverkningar , och som ett resultat listas alla bensodiazepiner i öllistan över olämpliga mediciner för äldre vuxna. Det finns kontroverser om säkerheten för bensodiazepiner under graviditet. Även om de inte är stora teratogener kvarstår osäkerhet om de orsakar gomspalt hos ett litet antal spädbarn och om neurobehaviourala effekter uppstår som ett resultat av prenatal exponering; de är kända för att orsaka abstinenssymtom hos den nyfödda .

Vid överdosering kan bensodiazepiner orsaka farligt djupt medvetslöshet , men de är mindre giftiga än sina föregångare, barbituraterna , och döden uppstår sällan när en bensodiazepin är det enda läkemedlet som tas. I kombination med andra centrala nervsystemet (CNS) depressiva medel som alkohol och opioider ökar risken för toxicitet och dödlig överdosering avsevärt. Bensodiazepiner missbrukas vanligtvis och tas i kombination med andra beroendeframkallande ämnen.

Medicinsk användning

Midazolam 1 & 5 mg/ml injektioner (Kanada)

Bensodiazepiner har psykoleptiska , lugnande , hypnotiska , ångestdämpande , antikonvulsiva, muskelavslappnande och amnesiska verkningar, som är användbara vid en mängd olika indikationer som alkoholberoende , anfall , ångestsjukdomar , panik , agitation och sömnlöshet. De flesta administreras oralt; de kan dock också ges intravenöst , intramuskulärt eller rektalt . I allmänhet tolereras bensodiazepiner väl och är säkra och effektiva läkemedel på kort sikt för ett brett spektrum av tillstånd. Tolerans kan utvecklas mot deras effekter och det finns också risk för beroende , och vid avbrott kan ett abstinenssyndrom uppstå. Dessa faktorer, i kombination med andra möjliga sekundära effekter efter långvarig användning, såsom psykomotoriska, kognitiva eller minnesstörningar, begränsar deras långsiktiga tillämpning. Effekterna av långvarig användning eller missbruk inkluderar tendensen att orsaka eller förvärra kognitiva underskott , depression och ångest. Den College of Physicians och kirurger i British Columbia rekommenderar avbryta användningen av bensodiazepiner i de på opioider och de som har använt dem på lång sikt. Bensodiazepiner kan ha allvarliga negativa hälsoutfall, och dessa fynd stöder kliniska och regulatoriska ansträngningar för att minska användningen, särskilt i kombination med icke-bensodiazepinreceptoragonister.

Panikångest

På grund av deras effektivitet, tolerans och snabba början av ångestdämpande verkan används bensodiazepiner ofta för behandling av ångest i samband med panikångest. Det råder emellertid oenighet bland expertorgan om långsiktig användning av bensodiazepiner för panikångest. Synpunkterna sträcker sig från dem som innehar bensodiazepiner är inte effektiva på lång sikt och bör vara reserverade för behandlingsresistenta fall till dem som anser att de är lika effektiva på lång sikt som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).

The American Psychiatric Association (APA) riktlinjer noterar att bensodiazepiner i allmänhet tolereras väl, och deras användning för den initiala behandlingen för panikångest stöds starkt av många kontrollerade studier. APA säger att det inte finns tillräckligt med bevis för att rekommendera någon av de etablerade panikångestbehandlingarna över en annan. Valet av behandling mellan bensodiazepiner, SSRI, serotonin -noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva medel och psykoterapi bör baseras på patientens historia, preferenser och andra individuella egenskaper. Selektiva serotoninåterupptagshämmare kommer sannolikt att vara det bästa valet av farmakoterapi för många patienter med panikångest, men bensodiazepiner används också ofta, och vissa studier tyder på att dessa läkemedel fortfarande används med högre frekvens än SSRI. En fördel med bensodiazepiner är att de lindrar ångestsymtomen mycket snabbare än antidepressiva medel och kan därför föredras hos patienter för vilka snabb symptomkontroll är kritisk. Denna fördel kompenseras dock av möjligheten att utveckla bensodiazepinberoende . APA rekommenderar inte bensodiazepiner för personer med depressiva symtom eller som nyligen har haft missbruksproblem . APA: s riktlinjer anger att farmakoterapi för panikångest i allmänhet bör fortsätta i minst ett år och att klinisk erfarenhet stöder fortsatt bensodiazepinbehandling för att förhindra återfall. Även om stora bekymmer om bensodiazepintolerans och uttag har väckts, finns det inga bevis för signifikant dosupptrappning hos patienter som använder bensodiazepiner långsiktigt. För många sådana patienter behåller stabila doser av bensodiazepiner sin effekt under flera år.

Riktlinjer utfärdade av det brittiska National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), genomförde en systematisk granskning med olika metoder och kom till en annan slutsats. De ifrågasatte noggrannheten i studier som inte var placebokontrollerade. Och baserat på resultaten av placebokontrollerade studier rekommenderar de inte användning av bensodiazepiner efter två till fyra veckor, eftersom tolerans och fysiskt beroende utvecklas snabbt, med abstinenssymtom inklusive rebound-ångest som uppstår efter sex veckors eller mer användning. Ändå föreskrivs fortfarande bensodiazepiner för långvarig behandling av ångestsjukdomar , även om specifika antidepressiva medel och psykologiska terapier rekommenderas som förstahandsbehandling med det antikonvulsiva läkemedlet pregabalin indikerat som en andra- eller tredjelinjebehandling och lämpligt för lång- term användning. NICE uppgav att långvarig användning av bensodiazepiner för panikångest med eller utan agorafobi är en olicensierad indikation, inte har långsiktig effekt och därför inte rekommenderas av kliniska riktlinjer. Psykologiska terapier som kognitiv beteendeterapi rekommenderas som förstahandsbehandling vid panikångest; Användning av bensodiazepin har visat sig störa terapeutiska vinster från dessa behandlingar.

Bensodiazepiner administreras vanligtvis oralt; dock kan lorazepam eller diazepam mycket ibland ges intravenöst för behandling av panikattacker .

Generaliserad ångestsyndrom

Bensodiazepiner har en robust effekt vid kortsiktig hantering av generaliserad ångestsyndrom (GAD), men visade sig inte vara effektiva för att generellt generera långsiktig förbättring. Enligt National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) kan bensodiazepiner användas vid omedelbar hantering av GAD, om det behövs. Dock ska de vanligtvis inte ges längre än 2–4 veckor. De enda medicinerna som NICE rekommenderar för längre siktbehandling av GAD är antidepressiva medel.

På samma sätt rekommenderar Canadian Psychiatric Association (CPA) bensodiazepiner alprazolam , bromazepam , lorazepam och diazepam endast som ett andra val, om behandlingen med två olika antidepressiva läkemedel misslyckades. Även om de är andrahandsmedicin, kan bensodiazepiner användas under en begränsad tid för att lindra svår ångest och agitation. CPA -riktlinjer noterar att efter 4-6 veckor kan effekten av bensodiazepiner minska till placebonivån och att bensodiazepiner är mindre effektiva än antidepressiva medel för att lindra idisslande oro , kärn symptom på GAD. I vissa fall kan dock en långvarig behandling med bensodiazepiner som tillägg till ett antidepressivt medel vara motiverad.

En granskning från 2015 fann en större effekt med mediciner än samtalsterapi. Medicin med fördel inkluderar serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare , bensodiazepiner och selektiva serotoninåterupptagshämmare .

Sömnlöshet

Temazepam (Normison) 10 mg tabletter

Bensodiazepiner kan vara användbara för kortsiktig behandling av sömnlöshet. Användning efter 2 till 4 veckor rekommenderas inte på grund av risken för beroende. Kommittén för läkemedelssäkerhetsrapport rekommenderade att där långvarig användning av bensodiazepiner för sömnlöshet indikeras ska behandlingen vara intermittent så långt det är möjligt. Det är föredraget att bensodiazepiner tas intermittent och vid den lägsta effektiva dosen. De förbättrar sömnrelaterade problem genom att förkorta tiden i sängen innan du somnar, förlänga sömntiden och i allmänhet minska vakenhet. Men de försämrar sömnkvaliteten genom att öka lätt sömn och minska djup sömn. Andra nackdelar med hypnotika, inklusive bensodiazepiner, är möjlig tolerans mot deras effekter, återhämtning av sömnlöshet och minskad långsam vågssömn och en karenstid som kännetecknas av återhämtning av sömnlöshet och en längre period av ångest och agitation.

Listan över bensodiazepiner som är godkända för behandling av sömnlöshet är ganska lika i de flesta länder, men vilka bensodiazepiner som officiellt betecknas som förstahands-hypnotika som föreskrivs för behandling av sömnlöshet varierar mellan länderna. Längre verkande bensodiazepiner som nitrazepam och diazepam har kvarvarande effekter som kan kvarstå till nästa dag och som i allmänhet inte rekommenderas.

Sedan utgivningen av icke -bensodiazepiner 1992 som svar på säkerhetshänsyn har individer med sömnlöshet och andra sömnstörningar alltmer förskrivits icke -bensodiazepiner (2,3% 1993 till 13,7% av amerikanerna 2010), mindre ofta förskrivna bensodiazepiner (23,5% 1993 till 10,8% 2010). Det är inte klart om de nya icke-bensodiazepinhypnotika (Z-läkemedel) är bättre än de kortverkande bensodiazepinerna. Effekten av dessa två grupper av läkemedel är liknande. Enligt US Agency for Healthcare Research and Quality indikerar indirekt jämförelse att biverkningar från bensodiazepiner kan vara ungefär dubbelt så ofta som från icke-bensodiazepiner. Vissa experter föreslår att man använder nonbenzodiazepines företrädesvis som en första linjens långsiktig behandling av sömnlöshet. UK National Institute for Health and Clinical Excellence fann dock inga övertygande bevis till förmån för Z-läkemedel. NICE-granskning påpekade att kortverkande Z-läkemedel olämpligt jämfördes i kliniska prövningar med långverkande bensodiazepiner. Det har inte gjorts några försök som jämför kortverkande Z-läkemedel med lämpliga doser kortverkande bensodiazepiner. Baserat på detta rekommenderade NICE att välja det hypnotiska utifrån kostnaden och patientens preferenser.

Äldre vuxna ska inte använda bensodiazepiner för att behandla sömnlöshet om inte andra behandlingar har misslyckats. När bensodiazepiner används ska patienter, deras vårdare och deras läkare diskutera den ökade risken för skador, inklusive bevis som visar dubbelt så många trafikkollisioner bland körande patienter som faller och höftfraktur för äldre patienter.

Beslag

Långvariga konvulsiva epileptiska anfall är en medicinsk nödsituation som vanligtvis kan hanteras effektivt genom att administrera snabbverkande bensodiazepiner, som är kraftfulla antikonvulsiva medel . I en sjukhusmiljö är intravenös klonazepam , lorazepam och diazepam förstahandsval. I samhället är intravenös administrering inte praktisk och därför används rektal diazepam eller buccalt midazolam , med en preferens för midazolam eftersom dess administrering är lättare och mer socialt acceptabel.

När bensodiazepiner först introducerades antogs de entusiastiskt för behandling av alla former av epilepsi . Men man blir dåsig och tolerans är bli problem med fortsatt användning och ingen nu anses första linjens val för långtids epilepsi terapi. Clobazam används i stor utsträckning av specialistkliniker för epilepsi världen över och klonazepam är populärt i Nederländerna, Belgien och Frankrike. Clobazam godkändes för användning i USA 2011. I Storbritannien är både clobazam och klonazepam andrahandsval för behandling av många former av epilepsi. Klobazam har också en viktig roll för mycket korta krampprofylax och menstruations epilepsi . Avbrytande efter långvarig användning vid epilepsi kräver ytterligare försiktighet på grund av risken för rebound-anfall. Därför avtar dosen långsamt under en period av upp till sex månader eller längre.

Alkoholuttag

Klordiazepoxid är den vanligaste bensodiazepinen för alkoholavgiftning , men diazepam kan användas som ett alternativ. Båda används för avgiftning av individer som är motiverade att sluta dricka och förskrivs under en kort tid för att minska riskerna för att utveckla tolerans och beroende av själva bensodiazepinmedicinen. Bensodiazepinerna med längre halveringstid gör avgiftning mer acceptabel, och farliga (och potentiellt dödliga) alkoholuttagseffekter är mindre sannolika. Å andra sidan kan kortverkande bensodiazepiner leda till genombrottskrampanfall och rekommenderas därför inte för avgiftning i polikliniska miljöer. Oxazepam och lorazepam används ofta hos patienter med risk för läkemedelsackumulering, särskilt äldre och personer med cirros , eftersom de metaboliseras annorlunda än andra bensodiazepiner genom konjugering .

Bensodiazepiner är det föredragna valet vid hantering av alkoholabstinenssyndrom , i synnerhet för förebyggande och behandling av den farliga komplikationen av anfall och för att dämpa allvarligt delirium . Lorazepam är det enda bensodiazepinet med förutsägbar intramuskulär absorption och det är det mest effektiva för att förebygga och kontrollera akuta anfall.

Ångest

Bensodiazepiner används ibland vid behandling av akut ångest, eftersom de medför snabb och markant lindring av symtom hos de flesta individer; de rekommenderas dock inte efter 2–4 veckors användning på grund av risker för tolerans och beroende och brist på långsiktig effektivitet. När det gäller sömnlöshet kan de också användas på en oregelbunden/"vid behov" basis, till exempel i fall där den ångesten är som värst. Jämfört med andra farmakologiska behandlingar är bensodiazepiner dubbelt så sannolikt att leda till ett återfall av det underliggande tillståndet vid avbrott. Psykologiska terapier och andra farmakologiska terapier rekommenderas för långvarig behandling av generaliserad ångestsyndrom. Antidepressiva medel har högre remission och är i allmänhet säkra och effektiva på kort och lång sikt.

Andra indikationer

Bensodiazepiner ordineras ofta för ett brett spektrum av tillstånd:

• De kan lugna patienter som får mekanisk ventilation eller de som är i extrem nöd. Försiktighet iakttas i denna situation på grund av risken för andningsdepression , och det rekommenderas att behandlingsanläggningar för överdosering av bensodiazepin ska finnas tillgängliga. De har också visat sig öka sannolikheten för senare PTSD efter att människor har tagits bort från ventilatorer.
• Bensodiazepiner är indicerade vid hantering av andnöd (andfåddhet) vid avancerade sjukdomar, i synnerhet där andra behandlingar inte lyckats kontrollera symptomen på ett tillfredsställande sätt.
• Bensodiazepiner är effektiva som läkemedel som ges ett par timmar före operationen för att lindra ångest. De ger också amnesi , vilket kan vara användbart, eftersom patienter kanske inte kommer ihåg obehag från proceduren. De används också hos patienter med tandfobi samt vissa oftalmiska ingrepp som brytningskirurgi; även om sådan användning är kontroversiell och endast rekommenderas för dem som är mycket oroliga. Midazolam är det vanligaste föreskrivna för denna användning på grund av dess starka lugnande verkan och snabba återhämtningstid, liksom dess vattenlöslighet, vilket minskar smärta vid injektion. Diazepam och lorazepam används ibland. Lorazepam har särskilt tydliga amnesiska egenskaper som kan göra det mer effektivt när minnesförlust är den önskade effekten.
• Bensodiazepiner är kända för sina starka muskelavslappnande egenskaper och kan vara användbara vid behandling av muskelspasmer, även om tolerans ofta utvecklas mot deras muskelavslappnande effekter. Baklofen eller tizanidin används ibland som ett alternativ till bensodiazepiner. Tizanidin har visat sig ha överlägsen tolerans jämfört med diazepam och baklofen.
• Bensodiazepiner används också för att behandla den akuta paniken som orsakas av hallucinogenförgiftning . Bensodiazepiner används också för att lugna den akut upprörda individen och kan vid behov ges via en intramuskulär injektion. De kan ibland vara effektiva vid korttidsbehandling av psykiatriska nödsituationer, såsom akut psykos som vid schizofreni eller mani , vilket ger snabb lugn och sedering tills effekterna av litium eller neuroleptika (antipsykotika) träder i kraft. Lorazepam används oftast men klonazepam ordineras ibland för akut psykos eller mani; deras långvariga användning rekommenderas inte på grund av risker för beroende. Ytterligare forskning som undersöker användningen av bensodiazepiner enbart och i kombination med antipsykotiska läkemedel för behandling av akut psykos är motiverad.
• Clonazepam , ett bensodiazepin används för att behandla många former av parasomni . Snabb ögonrörelsens beteendestörning reagerar bra på låga doser av klonazepam. Restless legs syndrom kan behandlas med klonazepam som ett tredje behandlingsalternativ eftersom användningen av klonazepam fortfarande är undersökande.
• Bensodiazepiner används ibland för tvångssyndrom (OCD), även om de i allmänhet anses vara ineffektiva för denna indikation. Effektivitet hittades dock i en liten studie. Bensodiazepiner kan betraktas som ett behandlingsalternativ i behandlingsresistenta fall.
• Antipsykotika är i allmänhet en förstahandsbehandling för delirium; men när delirium orsakas av alkohol eller lugnande hypnotiskt tillbakadragande är bensodiazepiner en förstahandsbehandling.
• Det finns vissa tecken på att låga doser av bensodiazepiner minskar negativa effekter av elektrokonvulsiv behandling .

Kontraindikationer

På grund av deras muskelavslappnande verkan kan bensodiazepiner orsaka andningsdepression hos mottagliga individer. Av den anledningen är de kontraindicerade hos personer med myasthenia gravis , sömnapné , bronkit och KOL . Försiktighet krävs när bensodiazepiner används hos personer med personlighetsstörningar eller intellektuella funktionsnedsättningar på grund av frekventa paradoxala reaktioner . Vid svår depression kan de utlösa självmordstendenser och används ibland för självmordsdoseringar. Individer med historia av överdriven alkoholanvändning eller icke-medicinsk användning av opioider eller barbiturater bör undvika bensodiazepiner, eftersom det finns risk för livshotande interaktioner med dessa läkemedel.

Graviditet

I USA har Food and Drug Administration kategoriserat bensodiazepiner i antingen kategori D eller X vilket betyder att det kan påvisas skada hos de ofödda.

Exponering för bensodiazepiner under graviditeten har associerats med en något ökad (från 0,06 till 0,07%) risk för gomspalt hos nyfödda, en kontroversiell slutsats eftersom vissa studier inte finner något samband mellan bensodiazepiner och gomspalt. Deras användning av blivande mödrar kort före förlossningen kan resultera i ett diskett spädbarnssyndrom , där de nyfödda lider av hypotoni , hypotermi , slöhet och andning och matningssvårigheter. Fall av neonatalt abstinenssyndrom har beskrivits hos spädbarn som kroniskt utsatts för bensodiazepiner i livmodern . Detta syndrom kan vara svårt att känna igen, eftersom det börjar flera dagar efter leverans, till exempel så sent som 21 dagar för klordiazepoxid. Symtomen inkluderar tremor , hypertoni , hyperreflexi , hyperaktivitet och kräkningar och kan pågå i upp till tre till sex månader. Att minska dosen under graviditeten kan minska dess svårighetsgrad. Om de används under graviditet rekommenderas bensodiazepiner med bättre och längre säkerhetsrekord, såsom diazepam eller klordiazepoxid , jämfört med potentiellt mer skadliga bensodiazepiner, såsom temazepam eller triazolam . Att använda den lägsta effektiva dosen under den kortaste tiden minimerar riskerna för det ofödda barnet.

Äldre

Fördelarna med bensodiazepiner är minst och riskerna är störst hos äldre. De listas som en potentiellt olämplig medicinering för äldre vuxna av American Geriatrics Society. De äldre löper en ökad risk för beroende och är mer känsliga för de negativa effekterna, såsom minnesproblem, sedering dagtid, nedsatt motorisk koordination och ökad risk för bilolyckor och fall och ökad risk för höftfrakturer . De långsiktiga effekterna av bensodiazepiner och bensodiazepinberoende hos äldre kan likna demens , depression eller ångestsyndrom och gradvis förvärras med tiden. Negativa effekter på kognition kan misstas som effekter av ålderdom. Fördelarna med uttag inkluderar förbättrad kognition, vakenhet, rörlighet, minskad riskinkontinens och minskad risk för fall och frakturer. Framgångarna med gradvis avsmalnande bensodiazepiner är lika stora hos äldre som hos yngre. Bensodiazepiner ska endast förskrivas till äldre med försiktighet och endast under en kort period vid låga doser. Korta till mellanverkande bensodiazepiner föredras hos äldre, såsom oxazepam och temazepam . Bensodiazepinerna alprazolam och triazolam med hög effekt och långverkande bensodiazepiner rekommenderas inte till äldre på grund av ökade biverkningar. Icke -bensodiazepiner som zaleplon och zolpidem och låga doser av lugnande antidepressiva medel används ibland som alternativ till bensodiazepiner.

Långvarig användning av bensodiazepiner är förknippad med ökad risk för kognitiv försämring och demens, och minskning av förskrivningsnivåer kommer sannolikt att minska demensrisken. Associeringen av en historia av bensodiazepinanvändning och kognitiv nedgång är oklar, med vissa studier som rapporterar en lägre risk för kognitiv nedgång hos tidigare användare, vissa finner ingen koppling och vissa indikerar en ökad risk för kognitiv nedgång.

Bensodiazepiner ordineras ibland för att behandla beteendemässiga symptom på demens. Men som antidepressiva medel har de lite bevis på effektivitet, även om antipsykotika har visat någon fördel. Kognitiva försämrande effekter av bensodiazepiner som förekommer ofta hos äldre kan också förvärra demens.

Biverkningar

Missbruksexperter inom psykiatri, kemi, farmakologi, rättsmedicinsk vetenskap, epidemiologi, och polisen och juridiska tjänster som bedriver delfisk analys av 20 populära fritidsdroger. Bensodiazepiner rankades i denna graf på sjunde plats i beroende, fysisk skada och social skada.

De vanligaste biverkningarna av bensodiazepiner är relaterade till deras lugnande och muskelavslappnande verkan. De inkluderar dåsighet , yrsel och minskad vakenhet och koncentration. Bristande samordning kan leda till fall och skador, särskilt hos äldre. Ett annat resultat är försämrad körförmåga och ökad sannolikhet för vägtrafikolyckor. Minskad libido och erektionsproblem är en vanlig bieffekt. Depression och inhibering kan uppstå. Hypotoni och undertryckt andning ( hypoventilation ) kan uppstå vid intravenös användning. Mindre vanliga biverkningar inkluderar illamående och förändringar i aptit, dimsyn, förvirring, eufori , depersonalisering och mardrömmar. Fall av levertoxicitet har beskrivits men är mycket sällsynta.

De långsiktiga effekterna av bensodiazepinanvändning kan innefatta kognitiv funktionsnedsättning samt affektiva och beteendemässiga problem. Känslor av oroligheter, svårigheter att tänka konstruktivt, förlust av sexlust, agorafobi och social fobi, ökande ångest och depression, förlust av intresse för fritidsaktiviteter och intressen och oförmåga att uppleva eller uttrycka känslor kan också uppstå. Men inte alla upplever problem med långvarig användning. Dessutom kan en förändrad uppfattning om mig själv, miljö och relationer inträffa.

Jämfört med andra lugnande hypnotika hade besök på sjukhuset med bensodiazepiner 66% större odds för ett allvarligt negativt hälsoutfall. Detta inkluderade sjukhusvistelse, patientöverföring eller död och besök som involverade en kombination av bensodiazepiner och icke-bensodiapinreceptoragonister hade nästan fyra gånger ökade odds för ett allvarligt hälsoutfall.

I september 2020 krävde US Food and Drug Administration (FDA) att rutan för varning för alla bensodiazepinläkemedel skulle uppdateras för att beskriva riskerna för missbruk, missbruk, missbruk, fysiskt beroende och abstinensreaktioner genomgående för alla läkemedel i klassen.

Kognitiva effekter

Kortsiktig användning av bensodiazepiner påverkar flera kognitionsområden negativt, den mest anmärkningsvärda är att det stör bildandet och konsolideringen av minnen av nytt material och kan orsaka fullständig anterograd amnesi . Forskare har emellertid motsatta åsikter om effekterna av långsiktig administration. En uppfattning är att många av de kortsiktiga effekterna fortsätter på lång sikt och till och med kan förvärras och inte försvinner efter att bensodiazepinanvändningen upphört. En annan uppfattning hävdar att kognitiva underskott hos kroniska bensodiazepinanvändare endast inträffar under en kort period efter dosen, eller att ångestsjukdomen är orsaken till dessa underskott.

Även om de definitiva studierna saknas, fick den tidigare synen stöd från en metaanalys från 2004 av 13 små studier. Denna metaanalys visade att långvarig användning av bensodiazepiner var förknippad med måttliga till stora negativa effekter på alla kognitionsområden, med visuospatialt minne som den vanligaste funktionsnedsättningen. Några av de andra rapporterade funktionsnedsättningarna var minskad IQ, visiomotorisk koordination, informationsbehandling, verbalt lärande och koncentration. Författarna till metaanalysen och en senare granskare noterade att tillämpningen av denna metaanalys är begränsad eftersom ämnena mestadels togs från abstinenskliniker; den samexisterande drogen, alkoholanvändningen och psykiatriska störningar definierades inte; och flera av de inkluderade studierna genomförde de kognitiva mätningarna under karenstiden.

Paradoxala effekter

Paradoxala reaktioner , såsom ökade anfall hos epileptiker, aggression , våld, impulsivitet , irritabilitet och självmordsbeteende förekommer ibland. Dessa reaktioner har förklarats som konsekvenser av disinhibition och den efterföljande förlusten av kontroll över socialt oacceptabelt beteende. Paradoxala reaktioner är sällsynta i den allmänna befolkningen, med en frekvens under 1% och liknande placebo. De förekommer emellertid med större frekvens hos missbrukare, personer med borderline personlighetsstörning , barn och patienter med hög dosering. I dessa grupper är impulskontrollproblem kanske den viktigaste riskfaktorn för inhibering; inlärningssvårigheter och neurologiska störningar är också betydande risker. De flesta rapporter om inhibering involverar höga doser av bensodiazepiner med hög effekt. Paradoxala effekter kan också uppstå efter kronisk användning av bensodiazepiner.

Långsiktig försämring av psykiatriska symtom

Även om bensodiazepiner kan ha kortsiktiga fördelar för ångest, sömn och agitation hos vissa patienter, kan långvarig (dvs. mer än 2–4 veckor) användning resultera i en försämring av de symptom som medicinerna är avsedda att behandla. Potentiella förklaringar inkluderar förvärrande av kognitiva problem som redan är vanliga vid ångestsyndrom, orsakar eller förvärrar depression och självmord, stör sömnarkitektur genom att hämma djup sömn, abstinenssymtom eller reboundsymtom mellan doser som efterliknar eller förvärrar underliggande ångest eller sömnstörningar, hämmar fördelarna psykoterapi genom att hämma minneskonsolidering och minska rädslautrotning och minska hanteringen av trauma/stress och öka sårbarheten för framtida stress. Ångest, sömnlöshet och irritabilitet kan tillfälligt förvärras under abstinensen, men psykiatriska symtom efter avbrott är vanligtvis mindre än när du tar bensodiazepiner. Funktionen förbättras avsevärt inom 1 år efter avbrottet.

Fysiskt beroende, tillbakadragande och efter uttagssyndrom

Diazepam 2 mg och 5 mg diazepam tabletter, som vanligtvis används vid behandling av bensodiazepinabstinens .

Tolerans

Huvudproblemet med den kroniska användningen av bensodiazepiner är utvecklingen av tolerans och beroende . Tolerans manifesterar sig som minskad farmakologisk effekt och utvecklas relativt snabbt till de lugnande, hypnotiska, antikonvulsiva och muskelavslappnande verkningarna av bensodiazepiner. Tolerans mot ångestdämpande effekter utvecklas långsammare med få tecken på fortsatt effektivitet efter fyra till sex månaders fortsatt användning. I allmänhet förekommer inte tolerans för de amnesiska effekterna. Det finns emellertid kontroverser om tolerans mot de ångestdämpande effekterna med vissa bevis på att bensodiazepiner bibehåller effektivitet och motsatta bevis från en systematisk granskning av litteraturen att tolerans ofta förekommer och vissa bevis på att ångest kan förvärras vid långvarig användning. Frågan om tolerans mot de amnesiska effekterna av bensodiazepiner är på samma sätt oklar. Vissa bevis tyder på att partiell tolerans utvecklas, och att "minnesnedsättning är begränsad till ett smalt fönster inom 90 minuter efter varje dos".

En stor nackdel med bensodiazepiner att tolerans mot terapeutiska effekter utvecklas relativt snabbt medan många negativa effekter kvarstår. Tolerans utvecklas mot hypnotiska och myorelexanta effekter inom dagar till veckor och mot antikonvulsiva och ångestdämpande effekter inom veckor till månader. Därför är det osannolikt att bensodiazepiner är effektiva långsiktiga behandlingar för sömn och ångest. Medan BZD -terapeutiska effekter försvinner med tolerans, kvarstår depression och impulsivitet med hög självmordsrisk. Flera studier har bekräftat att långsiktiga bensodiazepiner inte skiljer sig signifikant från placebo för sömn eller ångest. Detta kan förklara varför patienter vanligtvis ökar doserna över tid och många så småningom tar mer än en typ av bensodiazepin efter att den första förlorat effektivitet. Eftersom tolerans mot bensodiazepin lugnande effekter utvecklas snabbare än tolerans mot hjärnstammsdepressiva effekter, kan de som tar mer bensodiazepiner för att uppnå önskade effekter drabbas av plötslig andningsdepression, hypotoni eller död. De flesta patienter med ångestsjukdomar och PTSD har symtom som kvarstår i åtminstone flera månader, vilket gör tolerans mot terapeutiska effekter till ett tydligt problem för dem och kräver behov av mer effektiv långtidsbehandling (t.ex. psykoterapi, serotonerga antidepressiva medel).

Abstinenssymtom och hantering

Klordiazepoxid 5 mg kapslar, som ibland används som ett alternativ till diazepam för bensodiazepinuttag . Liksom diazepam har den en lång eliminationshalveringstid och långverkande aktiva metaboliter .

Avbrytande av bensodiazepiner eller abrupt minskning av dosen, även efter en relativt kort behandling (två till fyra veckor), kan resultera i två grupper av symtom - återhämtning och abstinens . Rebound -symptom är återkomsten av de symtom som patienten behandlades för men värre än tidigare. Uttagssymtom är de nya symtomen som uppstår när bensodiazepinet stoppas. De är huvudtecknet på fysiskt beroende .

De vanligaste symtomen på abstinens från bensodiazepiner är sömnlöshet, magproblem, skakningar , agitation, rädsla och muskelspasmer . De mindre frekventa effekterna är irritabilitet, svettning, depersonalisering , derealisering , överkänslighet mot stimuli, depression, självmordsbeteende , psykos , anfall och delirium tremens . Svåra symtom uppträder vanligtvis till följd av plötslig eller för snabb abstinens. Plötsligt uttag kan vara farligt, därför rekommenderas en gradvis minskning.

Symtom kan också förekomma under en gradvis dosreduktion, men är vanligtvis mindre allvarliga och kan kvarstå som en del av ett utdragen syndrom i flera månader efter att bensodiazepiner upphört. Ungefär 10% av patienterna upplever ett anmärkningsvärt utdragen syndrom, som kan bestå i många månader eller i vissa fall ett år eller längre. Långvariga symtom tenderar att likna dem som ses under de första månaderna av abstinens, men har vanligtvis en subakut allvarlighetsgrad. Sådana symtom minskar gradvis med tiden och försvinner så småningom helt.

Bensodiazepiner har ett rykte hos patienter och läkare för att orsaka ett allvarligt och traumatiskt tillbakadragande; Detta beror dock till stor del på att uttagsprocessen är dåligt hanterad. Överhastigt abstinens från bensodiazepiner ökar svårighetsgraden av abstinenssyndromet och ökar misslyckandet. Ett långsamt och gradvis tillbakadragande anpassat till den enskilde och, om det anges, psykologiskt stöd är det mest effektiva sättet att hantera uttaget. Yttrandet om den tid som krävs för att slutföra uttag sträcker sig från fyra veckor till flera år. Ett mål på mindre än sex månader har föreslagits, men på grund av faktorer som dosering och typ av bensodiazepin kan receptbelagda skäl, livsstil, personlighet, miljöbelastningar och tillgängligt stöd behövas ett år eller mer för att dra tillbaka.

Uttag hanteras bäst genom att överföra den fysiskt beroende patienten till en ekvivalent dos diazepam eftersom den har den längsta halveringstiden för alla bensodiazepiner, metaboliseras till långverkande aktiva metaboliter och finns i tabletter med låg effekt, vilket kan vara kvartalsvis för mindre doser. En ytterligare fördel är att den finns i flytande form, vilket möjliggör ännu mindre minskningar. Klordiazepoxid , som också har en lång halveringstid och långverkande aktiva metaboliter , kan användas som ett alternativ.

Icke -bensodiazepiner är kontraindicerade under bensodiazepinuttag eftersom de är korstoleranta mot bensodiazepiner och kan framkalla beroende. Alkohol är också korstolerant med bensodiazepiner och mer giftigt och därför krävs försiktighet för att undvika att ersätta ett beroende med ett annat. Under tillbakadragande, fluorokinolon baserade antibiotika är bäst undvikas om möjligt; de förskjuter bensodiazepiner från sitt bindningsställe och minskar GABA -funktionen och kan därmed förvärra abstinenssymtomen. Antipsykotika rekommenderas inte för bensodiazepinabstinens (eller andra CNS -depressiva tillbakadragande tillstånd), särskilt klozapin , olanzapin eller fenotiaziner med låg styrka, t.ex. klorpromazin, eftersom de sänker anfallströskeln och kan förvärra abstinenseffekter; om det är extremt försiktigt krävs.

Tillbakadragande av långsiktiga bensodiazepiner är fördelaktigt för de flesta individer. Tillbakadragande av bensodiazepiner från långtidsanvändare leder i allmänhet till förbättrad fysisk och psykisk hälsa, särskilt hos äldre; även om vissa långsiktiga användare rapporterar fortsatt nytta av att ta bensodiazepiner, kan detta vara ett resultat av undertryckande av abstinenseffekter.

Kontroversiella associationer

Utöver det väl etablerade sambandet mellan bensodiazepiner och psykomotorisk funktionsnedsättning som resulterar i bilolyckor och fall som leder till fraktur; forskning på 2000- och 2010-talet har ökat sambandet mellan bensodiazepiner (och Z-läkemedel ) och andra, ännu inte beprövade, negativa effekter inklusive demens, cancer, infektioner, pankreatit och exacerbationer av andningssjukdomar.

Demens

Ett antal studier har dragit ett samband mellan långvarig bensodiazepinanvändning och neurodegenerativ sjukdom, särskilt Alzheimers sjukdom. Det har fastställts att långvarig användning av bensodiazepiner är förknippad med ökad demensrisk, även efter kontroll av protopatisk partiskhet .

Infektioner

Vissa observationsstudier har upptäckt betydande samband mellan bensodiazepiner och luftvägsinfektioner som lunginflammation där andra inte har gjort det. En stor metaanalys av randomiserade kontrollerade studier före marknadsföring av de farmakologiskt relaterade Z-läkemedlen tyder också på en liten ökning av infektionsrisken. En immunbristeffekt från bensodiazepines verkan på GABA-A-receptorer har postulerats från djurstudier.

Cancer

En metaanalys av observationsstudier har fastställt ett samband mellan användning av bensodiazepin och cancer, även om risken mellan olika medel och olika cancerformer varierade betydligt. När det gäller experimentella grundvetenskapliga bevis har en analys av cancerframkallande och genotoxicitetsdata för olika bensodiazepiner föreslagit en liten möjlighet till cancerframkallande för ett litet antal bensodiazepiner.

Pankreatit

Bevisen som tyder på en koppling mellan bensodiazepiner (och Z-läkemedel) och inflammation i bukspottkörteln är mycket glesa och begränsade till några observationsstudier från Taiwan. En kritik av förvirring kan tillämpas på dessa resultat som med de andra kontroversiella föreningarna ovan. Ytterligare väldesignad forskning från andra populationer samt en biologiskt trolig mekanism krävs för att bekräfta denna förening.

Överdos

Även om bensodiazepiner är mycket säkrare vid överdosering än deras föregångare, barbituraterna , kan de fortfarande orsaka problem med överdosering. Sammantaget orsakar de sällan allvarliga komplikationer vid överdosering ; statistik i England visade att bensodiazepiner var ansvariga för 3,8% av alla dödsfall genom förgiftning från ett enda läkemedel. Att kombinera dessa läkemedel med alkohol , opiater eller tricykliska antidepressiva medel ökar dock toxiciteten markant. De äldre är mer känsliga för biverkningar av bensodiazepiner, och förgiftning kan till och med uppstå vid långvarig användning. De olika bensodiazepinerna skiljer sig åt i sin toxicitet; temazepam verkar mest giftigt vid överdosering och vid användning med andra läkemedel. Symtomen på en överdos av bensodiazepin kan innefatta; dåsighet , suddigt tal , nystagmus , hypotoni , ataxi , koma, andningsdepression och hjärtstopp .

Det finns ett reverseringsmedel för bensodiazepiner, flumazenil (Anexate). Dess användning som motgift rekommenderas inte rutinmässigt på grund av den höga risken för resedation och anfall. I en dubbelblind, placebokontrollerad studie med 326 personer, hade 4 personer allvarliga biverkningar och 61% avlägsnades efter användning av flumazenil. Det finns många kontraindikationer för dess användning. Det är kontraindicerat hos personer med en historia av långvarig användning av bensodiazepiner, de som har fått i sig ett ämne som sänker anfallströskeln eller kan orsaka arytmi och hos personer med onormala vitala tecken. En studie visade att endast 10% av de personer som utsätts för en överdos av bensodiazepin är lämpliga kandidater för behandling med flumazenil.

Vänster: USA: s årliga dödsfall vid överdosering med bensodiazepiner. Center: Den översta raden representerar antalet bensodiazepindödsfall som också involverade opioider i USA. Sammanfattningen representerar bensodiazepindödsfall som inte involverade opioider. Höger: Kemisk struktur för bensodiazepin flumazenil , vars användning är kontroversiell efter överdosering av bensodiazepin.

Interaktioner

Individuella bensodiazepiner kan ha olika interaktioner med vissa läkemedel. Beroende på deras ämnesomsättning kan bensodiazepiner grovt delas in i två grupper. Den största gruppen består av de som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450) enzymer och har en betydande potential för interaktioner med andra läkemedel. Den andra gruppen omfattar de som metaboliseras genom glukuronidering , såsom lorazepam , oxazepam och temazepam , och har i allmänhet få läkemedelsinteraktioner.

Många läkemedel, inklusive orala preventivmedel , vissa antibiotika , antidepressiva medel och svampdödande medel, hämmar cytokrom enzymer i levern. De minskar elimineringshastigheten för bensodiazepiner som metaboliseras av CYP450, vilket kan leda till överdriven läkemedelsackumulering och ökade biverkningar. Däremot påskyndar läkemedel som inducerar cytokrom P450 -enzymer, såsom johannesört , antibiotikumet rifampicin och antikonvulsiva medel karbamazepin och fenytoin , eliminering av många bensodiazepiner och minskar deras verkan. Intag av bensodiazepiner med alkohol, opioider och andra centrala nervsystemsförstörande medel förstärker deras verkan. Detta resulterar ofta i ökad sedering, nedsatt motorisk koordination, undertryckt andning och andra negativa effekter som kan vara dödliga. Antacida kan bromsa absorptionen av vissa bensodiazepiner; denna effekt är dock marginell och inkonsekvent.

Farmakologi

Farmakodynamik

Schematiskt diagram över den (α1) ₂ (β2) ₂ (γ2) GABA _A -receptorkomplexet som visar de fem proteinsubenheter som bildar receptorn, klor (Cl ^- ) jonkanal por i centrum, de två GABA aktiva bindningsställen vid a1- och β2 -gränssnitten och bensodiazepin (BZD) allosteriskt bindningsställe vid al- och y2 -gränssnittet.

Bensodiazepiner fungerar genom att öka effektiviteten hos den endogena kemikalien, GABA , för att minska nervcellernas upphetsning . Detta minskar kommunikationen mellan neuroner och har därför en lugnande effekt på många av hjärnans funktioner.

GABA kontrollerar nervcellernas upphetsning genom att binda till GABA _A -receptorn . GABA _A -receptorn är ett proteinkomplex beläget i synapserna mellan neuroner. Alla GABA _A- receptorer innehåller en jonkanal som leder kloridjoner över neuronala cellmembran och två bindningsställen för signalsubstansen gamma-aminosmörsyra (GABA), medan en delmängd av GABA _A- receptorkomplex också innehåller ett enda bindningsställe för bensodiazepiner. Bindning av bensodiazepiner till detta receptorkomplex förändrar inte bindningen av GABA. Till skillnad från andra positiva allosteriska modulatorer som ökar ligandbindningen fungerar bensodiazepinbindning som en positiv allosterisk modulator genom att öka den totala ledningen av kloridjoner över neuronalt cellmembran när GABA redan är bunden till dess receptor. Denna ökade kloridjoninflöde hyperpolariserar neurons membranpotential . Som ett resultat ökar skillnaden mellan vilopotential och tröskelpotential och avfyrning är mindre sannolikt. Olika GABA _A -receptorsubtyper har varierande fördelningar inom olika regioner i hjärnan och styr därför distinkta neuronala kretsar . Därför kan aktivering av olika GABA _A -receptorsubtyper av bensodiazepiner resultera i distinkta farmakologiska verkningar. När det gäller verkningsmekanismen för bensodiazepiner är deras likheter för stora för att skilja dem i enskilda kategorier, såsom ångestdämpande eller hypnotiska. Till exempel ger en hypnotisk administrerad i låga doser ångestdämpande effekter, medan en bensodiazepin som marknadsförs som ett läkemedel mot ångest vid högre doser inducerar sömn.

Delmängden av GABA _A -receptorer som också binder bensodiazepiner kallas bensodiazepinreceptorer (BzR). GABA _A -receptorn är en heteromer som består av fem subenheter, de vanligaste är två α s, två β s och en γ (α ₂ β ₂ γ1). För varje subenhet finns många undertyper (α _1–6 , β _1–3 och γ _1–3 ). GABA _A -receptorer som består av olika kombinationer av subenhetens subtyper har olika egenskaper, olika fördelningar i hjärnan och olika aktiviteter i förhållande till farmakologiska och kliniska effekter. Bensodiazepiner binder vid gränssnittet mellan a- och y -subenheterna på GABA _A -receptorn. Bindning krävs också att alfa-subenheterna innehåller en histidin aminosyrarest, ( dvs , a ₁ , α ₂ , α ₃ , och α ₅ innehållande GABA _A -receptorer). Av denna anledning, bensodiazepiner visar ingen affinitet för GABA _A- receptorer innehållande α ₄ och a ₆ subenheter med en arginin istället för en histidinrest. En gång bundits till bensodiazepinreceptorn, bensodiazepinen liganden låser bensodiazepinreceptorn i en konformation i vilken den har en större affinitet för GABA neurotransmittor . Detta ökar frekvensen av öppningen av de associerade klorid jonkanalen och hyperpolariserar membranet hos den tillhörande neuronen. Den inhiberande effekten av tillgängligt GABA förstärks, vilket leder till lugnande och ångestdämpande effekter. Till exempel, dessa ligander med hög aktivitet vid α _en är associerade med starkare hypnotiska effekter, medan de med högre affinitet för GABA _A- receptorer innehållande α ₂ och / eller a ₃ -subenheter har bra anti-ångestaktivitet.

Bensodiazepinklassen av läkemedel interagerar också med perifera bensodiazepinreceptorer . Perifera bensodiazepinreceptorer finns i perifera nervsystemvävnader , glialceller och i mindre utsträckning i centrala nervsystemet. Dessa perifera receptorer är inte strukturellt besläktade eller kopplade till GABA _A -receptorer. De modulerar immunsystemet och är involverade i kroppens svar på skador. Bensodiazepiner fungerar också som svaga adenosinåterupptagshämmare . Det har föreslagits att några av deras antikonvulsiva, ångestdämpande och muskelavslappnande effekter delvis kan förmedlas av denna verkan. Bensodiazepiner har bindningsställen i periferin, men deras effekter på muskelton förmedlas inte genom dessa perifera receptorer. De perifera bindningsställena för bensodiazepiner finns i immunceller och mag -tarmkanalen.

Farmakokinetik

En bensodiazepin kan placeras i en av tre grupper genom att eliminera halveringstiden , eller tid det tar för kroppen att eliminera hälften av dosen. Vissa bensodiazepiner har långverkande aktiva metaboliter , såsom diazepam och klordiazepoxid, som metaboliseras till desmetyldiazepam . Desmetyldiazepam har en halveringstid på 36–200 timmar och flurazepam, med den huvudsakliga aktiva metaboliten av desalkylflurazepam, med en halveringstid på 40–250 timmar. Dessa långverkande metaboliter är partiella agonister .

• Kortverkande föreningar har en median halveringstid på 1–12 timmar. De har få kvarvarande effekter om de tas före sänggåendet, rebound -sömnlöshet kan uppstå vid avbrott och de kan orsaka abstinenssymtom på dagen, till exempel rebound -ångest nästa dag med långvarig användning. Exempel är brotizolam , midazolam och triazolam .
• Mellanverkande föreningar har en median halveringstid på 12–40 timmar. De kan ha några kvarvarande effekter under den första halvan av dagen om de används som hypnotiserare . Rebound sömnlöshet är emellertid vanligare vid avbrott av mellanverkande bensodiazepiner än längre verkande bensodiazepiner. Exempel är alprazolam , estazolam , flunitrazepam , klonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam och temazepam .
• Långverkande föreningar har en halveringstid på 40–250 timmar. De har en risk för ackumulering hos äldre och hos personer med svårt nedsatt leverfunktion, men de har en minskad svårighetsgrad av återhämtningseffekter och abstinens . Exempel är diazepam , klorazepat , klordiazepoxid och flurazepam .

Kemi

Vänster : 1,4-bensodiazepin ringsystem. Till höger : 5-fenyl-1 H- benso [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -on bildar skelettet för många av de vanligaste bensodiazepinläkemedlen, såsom diazepam (7-klor-1-metyl) ersatt).

En farmakoformodell för bensodiazepinbindningsstället på GABA _A -receptorn. Vita pinnar representerar kolatomerna i bensodiazepin diazepam , medan grönt representerar kolatomerna i nonbenzodiazepine CGS-9896 . Röda och blå pinnar är syre- och kväveatomer som finns i båda strukturerna. De röda sfärerna märkta H1 och H2/A3 är vätebindningsdonerande och accepterande platser i receptorn, medan L1, L2 och L3 betecknar lipofila bindningsställen.

Bensodiazepiner har en liknande kemisk struktur, och deras effekter hos människor produceras huvudsakligen genom allosterisk modifiering av en specifik typ av neurotransmittorreceptor , GABA _A -receptorn , vilket ökar den övergripande konduktansen hos dessa hämmande kanaler; detta resulterar i de olika terapeutiska effekterna samt biverkningarna av bensodiazepiner. Andra mindre viktiga handlingssätt är också kända.

Termen bensodiazepin är det kemiska namnet på det heterocykliska ringsystemet (se figuren till höger), vilket är en sammansmältning mellan bensen- och diazepinringsystemen . Enligt Hantzsch-Widman nomenklaturen , en diazepin är en heterocykel med två kväveatomer, fem kol -atom och det högsta möjliga antalet kumulativa dubbelbindningar . "Benso" -prefixet indikerar bensenringen smält på diazepinringen.

Bensodiazepinläkemedel är substituerade 1,4-bensodiazepiner, även om den kemiska termen kan referera till många andra föreningar som inte har användbara farmakologiska egenskaper. Olika bensodiazepinläkemedel har olika sidogrupper knutna till denna centrala struktur. De olika sidgrupperna påverkar bindningen av molekylen till GABA _A -receptorn och modulerar så de farmakologiska egenskaperna. Många av de farmakologiskt aktiva "klassiska" bensodiazepinläkemedlen innehåller 5-fenyl-1 H- benso [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -on understruktur (se figur till höger). Bensodiazepiner har visat sig efterlikna proteinomvändningar strukturellt, vilket möjliggör deras biologiska aktivitet i många fall.

Nonbensodiazepiner binder också till bensodiazepinbindningsstället på GABA _A -receptorn och har liknande farmakologiska egenskaper. Medan icke-bensodiazepinerna per definition strukturellt inte är relaterade till bensodiazepinerna, har båda klasserna av läkemedel en gemensam farmakofor (se figuren längst ned till höger), vilket förklarar deras bindning till ett gemensamt receptorställe.

Typer

• 2-ketoföreningar:

klorazepat , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam och andra

• 3-hydroxiföreningar:

lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam

• 7-nitroföreningar:

klonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam

• Triazolo -föreningar:

adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam

• Imidazo -föreningar:

climazolam , loprazolam , midazolam

• 1,5-bensodiazepiner:

clobazam

Historia

Molekylstrukturen för klordiazepoxid , den första bensodiazepinen. Det marknadsfördes av Hoffmann – La Roche från 1960 märkt som Librium .

Den första bensodiazepinen, klordiazepoxid ( Librium ), syntetiserades 1955 av Leo Sternbach medan han arbetade på Hoffmann – La Roche med utveckling av lugnande medel. De farmakologiska egenskaperna hos de föreningar som först framställdes var en besvikelse och Sternbach övergav projektet. Två år senare, i april 1957, märkte medarbetaren Earl Reeder en "snyggt kristallin" förening kvar från det avvecklade projektet under vårstädning i labbet. Denna förening, senare benämnd klordiazepoxid, hade inte testats 1955 på grund av Sternbachs fokus på andra frågor. Förväntade farmakologiska resultat att vara negativa och i hopp om att publicera de kemirelaterade resultaten, lämnade forskare in det för ett standardbatteri av djurförsök. Föreningen visade mycket starka lugnande , antikonvulsiva och muskelavslappnande effekter. Dessa imponerande kliniska fynd ledde till dess snabba introduktion över hela världen 1960 under varumärket Librium . Efter klordiazepoxid, diazepam som marknadsfördes av Hoffmann – La Roche under varumärket Valium 1963, och ett tag var de två de mest kommersiellt framgångsrika läkemedlen. Införandet av bensodiazepiner ledde till en minskning av receptet för barbiturater , och vid 1970 -talet hade de i stort sett ersatt de äldre läkemedlen för lugnande och hypnotiska användningsområden.

Den nya gruppen läkemedel hälsades inledningsvis med optimism av läkaren, men gradvis uppstod oro; i synnerhet blev risken för beroende beroende på 1980 -talet. Bensodiazepiner har en unik historia att de var ansvariga för den största någonsin grupptalan stämning mot läkemedelstillverkare i Storbritannien, som omfattar 14.000 patienter och 1.800 advokatbyråer som påstås tillverkarna kände beroendet potential men avsiktligt undanhållit denna information från läkare . Samtidigt stämdes 117 allmänläkare och 50 hälsovårdsmyndigheter av patienter för att återställa skador för de skadliga effekterna av beroende och tillbakadragande . Detta ledde till att vissa läkare krävde ett undertecknat samtycke från sina patienter och att rekommendera att alla patienter varnade tillräckligt för riskerna med beroende och abstinens innan behandling med bensodiazepiner påbörjas. Rättegången mot läkemedelsproducenterna kom aldrig fram till en dom; rättshjälp hade dragits tillbaka och det fanns påståenden om att konsultpsykiatrikerna, expertvittnen, hade en intressekonflikt. Rättegången föll igenom, till en kostnad av 30 miljoner pund, och ledde till mer försiktig finansiering genom rättshjälp för framtida ärenden. Detta gjorde framtida grupptalan mindre sannolikt att lyckas, på grund av de höga kostnaderna för att finansiera ett mindre antal ärenden och ökade avgifter för att förlora ärendet för varje inblandad person.

Även om antidepressiva medel med ångestdämpande egenskaper har införts och det finns en ökad medvetenhet om bensodiazepiners negativa effekter, har recept för kortvarig ångestlindring inte minskat nämnvärt. För behandling av sömnlöshet är bensodiazepiner nu mindre populära än icke -bensodiazepiner , som inkluderar zolpidem , zaleplon och eszopiclone . Nonbenzodiazepines är molekylärt distinkta, men ändå fungerar de på samma bensodiazepinreceptorer och ger liknande lugnande effekter.

Bensodiazepiner har detekterats i växtprover och hjärnprover av djur som inte utsatts för syntetiska källor, inklusive en mänsklig hjärna från 1940 -talet. Det är emellertid oklart om dessa föreningar biosyntetiseras av mikrober eller av växter och djur själva. En mikrobiell biosyntetisk väg har föreslagits.

Samhälle och kultur

Rättslig status

I USA är bensodiazepiner Schedule IV -läkemedel enligt Federal Controlled Substances Act , även om de inte finns på marknaden (till exempel nitrazepam och bromazepam ). Flunitrazepam är föremål för strängare regler i vissa stater och temazepamrecept kräver speciellt kodade dynor i vissa stater.

I Kanada är innehav av bensodiazepiner lagligt för personligt bruk. Alla bensodiazepiner kategoriseras som Schema IV -ämnen enligt lagen om kontrollerade läkemedel och ämnen . Sedan 2000 har bensodiazepiner klassificerats som riktade ämnen , vilket innebär att det finns ytterligare bestämmelser som särskilt påverkar apotekarnas register. Sedan cirka 2014 har Health Canada , Canadian Medical Association och provinsiella kollegier för läkare och kirurger utfärdat gradvis strängare riktlinjer för förskrivning av bensodiazepiner, särskilt för äldre (t.ex. College of Physicians and Surgeons of British Columbia). Många av dessa riktlinjer är inte lätt tillgängliga för allmänheten.

I Storbritannien är bensodiazepinerna klass C -kontrollerade läkemedel, med högsta straff på 7 års fängelse, obegränsat böter eller båda för innehav och högsta straff på 14 års fängelse obegränsat böter eller båda för att leverera bensodiazepiner till andra.

I Nederländerna har bensodiazepiner, inklusive formuleringar som innehåller mindre än 20 mg temazepam, sedan oktober 1993 alla listats på lista 2 i opiumlagen . Ett recept behövs för innehav av alla bensodiazepiner. Temazepam -formuleringar som innehåller 20 mg eller mer av läkemedlet placeras på lista 1, vilket kräver att läkare skriver recept i listan 1 -format.

I Östasien och Sydostasien är temazepam och nimetazepam ofta hårt kontrollerade och begränsade. I vissa länder är triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam och midazolam också begränsade eller kontrollerade till vissa grader. I Hongkong regleras alla bensodiazepiner enligt schema 1 i Hongkongs kapitel 134 förordning om farliga läkemedel . Tidigare klassificerades bara brotizolam , flunitrazepam och triazolam som farliga droger.

Internationellt kategoriseras bensodiazepiner som Schedule IV -kontrollerade läkemedel, förutom flunitrazepam, som är ett schema III -läkemedel enligt konventionen om psykotropa ämnen .

Fritidsbruk

Xanax ( alprazolam ) 2 mg tri-score tabletter

Bensodiazepiner anses vara stora beroendeframkallande ämnen. Icke-medicinsk användning av bensodiazepin är mestadels begränsad till individer som använder andra ämnen, det vill säga personer som ägnar sig åt användning av polysubstanser. På den internationella scenen kategoriseras bensodiazepiner som schema IV -kontrollerade läkemedel av INCB , förutom flunitrazepam , som är ett schema III -läkemedel enligt konventionen om psykotropa ämnen . Viss variation i läkemedelsplanering finns i enskilda länder; till exempel i Storbritannien, midazolam och temazepam är Schedule III narkotikaklassade droger .

Brittisk lag kräver att temazepam (men inte midazolam) förvaras i säkert förvar. Kraven på säker förvaring säkerställer att apotekare och läkare som innehar lager av temazepam måste förvara det i säkert fixerade dubbellåsta säkerhetsskåp i stål och föra ett skriftligt register, som måste vara bundet och innehålla separata poster för temazepam och måste skrivas med bläck utan användning av korrigeringsvätska (även om ett skriftligt register inte krävs för temazepam i Storbritannien). Avfallshantering av utgånget lager måste bevittnas av en utsedd inspektör (antingen en lokal polisman eller en tjänsteman från hälsomyndigheten). Bensodiazepinanvändning sträcker sig från enstaka binges vid stora doser, till kronisk och tvångsmässig användning av höga doser.

Bensodiazepiner används vanligtvis rekreationsmässigt av poly-droganvändare. Dödligheten är högre bland poly-läkemedelsanvändare som också använder bensodiazepiner. Kraftig alkoholanvändning ökar också dödligheten bland narkotikamissbrukare. Beroende och tolerans, ofta i kombination med ökad dosering, till bensodiazepiner kan snabbt utvecklas bland missbrukare av läkemedel; abstinenssyndrom kan uppträda efter så lite som tre veckors kontinuerlig användning. Långtidsanvändning kan orsaka både fysiskt och psykiskt beroende och allvarliga abstinenssymtom som depression, ångest (ofta till panikattacker ) och agorafobi . Bensodiazepiner och i synnerhet temazepam används ibland intravenöst, vilket om det görs felaktigt eller på ett osterilt sätt kan leda till medicinska komplikationer inklusive abscesser , cellulit , tromboflebit , arteriell punktering, djup venetrombos och gangren . Att dela sprutor och nålar för detta ändamål ger också möjlighet till överföring av hepatit , HIV och andra sjukdomar. Bensodiazepiner missbrukas också intranasalt , vilket kan ha ytterligare hälsokonsekvenser. När bensodiazepinberoende har fastställts, omvandlar en läkare vanligtvis patienten till en motsvarande dos diazepam innan han påbörjar ett gradvis reduceringsprogram.

En australiensisk polisundersökning 1999–2005 av fångar rapporterade preliminära fynd att självrapporterade användare av bensodiazepiner var mindre benägna än anhållna som inte använde anställda att arbeta heltid och mer benägna att få statliga förmåner, använda metamfetamin eller heroin och att bli arresterade eller fängslade. . Bensodiazepiner används ibland för kriminella ändamål; de tjänar till att invalidisera ett offer i fall av drogassisterad våldtäkt eller rån.

Sammantaget tyder anekdotiska bevis på att temazepam kan vara det mest psykologiskt vanebildande (beroendeframkallande) bensodiazepinet. Icke-medicinsk användning av temazepam nådde epidemiska proportioner i vissa delar av världen, särskilt i Europa och Australien, och är en stor beroendeframkallande substans i många länder i Sydostasien. Detta fick myndigheter i olika länder att placera temazepam under en mer restriktiv juridisk status. Vissa länder, som Sverige, förbjöd drogen direkt. Temazepam har också vissa farmakokinetiska egenskaper för absorption, distribution, eliminering och clearance som gör det mer lämpligt för icke-medicinsk användning jämfört med många andra bensodiazepiner.

Veterinär användning

Bensodiazepiner används i veterinärmedicin vid behandling av olika sjukdomar och tillstånd. Liksom hos människor används de vid första linjens hantering av anfall , status epilepticus och stelkramp , och som underhållsterapi vid epilepsi (i synnerhet hos katter). De används i stor utsträckning hos små och stora djur (inklusive hästar, svin, boskap och exotiska och vilda djur) för sina ångestdämpande och lugnande effekter, som förmedicinering före operation, för induktion av anestesi och som tillägg till anestesi.

Referenser

externa länkar

• National Institute on Drug Abuse : " NIDA för tonåringar: receptbelagda depressiva läkemedel ".
• Ashton CH (2002). Bensodiazepiner: hur de fungerar och hur man drar sig tillbaka (aka The Ashton Manual) . Ashton Manual . Hämtad 2009-06-09 .
• Ashton CH (2007). "Bensodiazepinekvivalensbord" . Hämtad 2009-06-09 .
• Fruchtengarten L (april 1998). Ruse M (red.). "Bensodiazepiner" . Giftinformationsmonografi (gruppmonografi) G008 . IPCS INCHEM . Hämtad 2009-06-09 .
• Longo LP, Johnson B (april 2000). "Missbruk: Del I. Bensodiazepiner - biverkningar, risk för missbruk och alternativ" . Amerikansk familjläkare . 61 (7): 2121–8. PMID  10779253 .
• "Den fullständiga historien om bensodiazepinerna" . Eaton T. Fores Research Center. 2005. Arkiverad från originalet den 5 juni 2009 . Hämtad 2009-06-09 .
• "Bensodiazepiner" . Drugs.com.
• Bensodiazepiner - information från mental hälsa välgörenhet The Royal College of Psychiatrists
• "Bensodiazepiner" . RxList .
• "bensodiazepiner-orala" på medicinenet.com