Bröstutveckling - Breast development

Bröstutveckling , även känd som mammogenes , är en komplex biologisk process hos primater som sker under en kvinnas liv.

Det förekommer i flera faser, inklusive prenatal utveckling , pubertet och graviditet . Vid klimakteriet upphör bröstutvecklingen och brösten atrofi. Bröstutveckling resulterar i framstående och utvecklade strukturer på bröstet som kallas bröst i primater, som främst fungerar som bröstkörtlar . Processen medieras av ett sortiment av hormoner (och tillväxtfaktorer ), varav de viktigaste inkluderar östrogen , progesteron , prolaktin och tillväxthormon .

Biokemi

Bröstet: tvärsnitt systematiken i bröstkörteln .

Hormoner

Huvudregulatorerna för bröstutveckling är steroidhormonerna , östrogen och progesteron , tillväxthormon (GH), mestadels via dess utsöndringsprodukt, insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) och prolaktin . Dessa regulatorer inducerar uttryck av tillväxtfaktorer , såsom amfiregulin , epidermal tillväxtfaktor (EGF), IGF-1 och fibroblast tillväxtfaktor (FGF), som i sin tur har specifika roller i brösttillväxt och mognad.

Vid puberteten , gonadotropinfrisättande hormon är (GnRH) utsöndras på ett pulserande sätt från hypotalamus . GnRH inducerar utsöndringen av gonadotropinerna , follikelstimulerande hormon (FSH) och luteiniserande hormon (LH), från hypofysen . De utsöndrade gonadotropinerna passerar genom blodomloppet till äggstockarna och utlöser utsöndring av östrogen och progesteron i varierande mängder under varje menstruationscykel . Tillväxthormon (GH), som utsöndras från hypofysen, och insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1), som produceras i kroppen som svar på GH, är tillväxtförmedlande hormoner. Under prenatal utveckling , spädbarn och barndom är GH- och IGF-1-nivåerna låga, men ökar gradvis och når en topp i puberteten, med en 1,5 till 3-faldig ökning av pulserande GH-utsöndring och en 3-faldig eller större ökning av serum-IGF-1-nivåer kan ske vid denna tidpunkt. I slutet av tonåren och tidig vuxen ålder minskar GH- och IGF-1-nivåerna avsevärt och fortsätter att minska under resten av livet. Det har visat sig att både östrogen och GH är avgörande för bröstutveckling vid puberteten - i avsaknad av någon av dem kommer ingen utveckling att ske. Dessutom har det mesta av GH: s roll i bröstutveckling befunnits förmedlas av dess inducering av IGF-1-produktion och utsöndring, eftersom IGF-1-administrering räddar bröstutveckling i frånvaro av GH. GH-induktion av IGF-1-produktion och utsöndring sker i nästan alla typer av vävnader i kroppen, men särskilt i levern , som är källan till cirka 80% av cirkulerande IGF-1, såväl som lokalt i brösten. Även om IGF-1 är ansvarig för det mesta av GH: s roll vid förmedling av bröstutveckling, har GH själv också visat sig spela en direkt och förstärkande roll, eftersom det ökar östrogenreceptor (ER) uttryck i bröststromal (bindväv) , medan IGF-1 däremot har visat sig inte göra detta. Förutom att östrogen och GH/IGF-1 båda är viktiga för pubertetsutveckling av bröstet, är de synergistiska när det gäller att åstadkomma det.

Trots den uppenbara nödvändigheten av GH/IGF-1-signalering vid pubertetsbröstutveckling är dock kvinnor med Larons syndrom , i vilka tillväxthormonreceptorn (GHR) är defekta och okänsliga för GH- och serum-IGF-1-nivåer mycket låga, puberteten, inklusive bröstutveckling, försenas, även om full sexuell mognad alltid så småningom uppnås. Dessutom är bröstets utveckling och storlek normal (om än försenad) trots GH/IGF-1-axelbrist, och i vissa kan brösten faktiskt vara stora i förhållande till kroppsstorlek. De relativt stora brösten hos kvinnor med Larons syndrom har föreslagits bero på ökad utsöndring av prolaktin (som är känt för att producera bröstförstoring) orsakat av ett driftfenomen från somatomammotrofiska celler i hypofysen med hög GH -utsöndring. En djurmodell av Laron-syndrom, GHR knockoutmusen , shows försämras allvarligt duktal utväxt vid 11 veckors ålder. Men med 15 veckor har kanalutvecklingen kommit ikapp den hos normala möss och kanalerna har distribuerats fullt ut i bröstfettkudden, även om kanalerna förblir smalare än de hos vildtypsmöss. I vilket fall som helst kan kvinnliga GHR -knockout -möss amma normalt. Som sådan har det sagts att fenotyperna hos kvinnor med Larons syndrom och GHR -knockoutmöss är identiska, med minskad kroppsstorlek och fördröjd könsmognad åtföljd av normal amning. Dessa data indikerar att mycket låga cirkulerande nivåer av IGF-1 ändå kan möjliggöra full pubertetsutveckling.

Garvningsstadier av bröstutveckling.

Bröstets utveckling under livets prenatala skede är oberoende av biologiskt kön och könshormoner . Under embryonal utveckling genereras bröstknopparna, i vilka nätverk av tubuli bildas, från ektoderm . Dessa rudimentära tubuli kommer så småningom att bli de mogna laktiferösa (mjölk) kanalerna , som ansluter lobulerna (mjölk "behållare") i bröstet, druvliknande kluster av alveoler , till bröstvårtorna. Fram till puberteten förblir bröstknopparnas tubulära nätverk rudimentära och vilande, och det manliga och kvinnliga bröstet visar inga skillnader. Under puberteten hos kvinnor orsakar östrogen, i kombination med GH/IGF-1, genom aktivering av ERα specifikt (och särskilt inte ERβ eller GPER ) tillväxt och omvandling av tubuli till bröstmognadssystemet. Under påverkan av östrogen tränger och förlänger kanalerna och terminala ändknoppar (TEB), glödformiga strukturer vid kanaltopparna, tränger in i fettdynan och förgrenar sig när kanalerna förlängs. Detta fortsätter tills ett trädliknande nätverk av grenade kanaler som är inbäddade i och fyller hela bröstets fettkudde bildas. Förutom sin roll i att förmedla duktal utveckling, östrogen orsakar stromal vävnad att växa och fett (fett) vävnad att ackumuleras, liksom nippel-areolar komplex att öka i storlek.

Progesteron, i kombination med GH/IGF-1 på samma sätt som östrogen, påverkar bröstets utveckling under puberteten och därefter också. I mindre utsträckning än östrogen bidrar progesteron till duktal utveckling vid denna tidpunkt, vilket framgår av fynden att progesteronreceptor (PR) knockout -möss eller möss behandlade med PR -antagonisten mifepriston visar försenad (om än så småningom normal, på grund av att östrogen verkar på dess egen) duktal tillväxt under puberteten och av det faktum att progesteron har visat sig inducera duktal tillväxt på egen hand i musbröstkörteln främst via induktion av uttrycket av amfiregulin, samma tillväxtfaktor som östrogen främst inducerar för att förmedla sina handlingar på duktal utveckling. Dessutom producerar progesteron blygsam lobuloalveolär utveckling (alveolär knoppbildning eller duktal sidgrening) som börjar vid puberteten, specifikt genom aktivering av PRB (och i synnerhet inte PRA ), med tillväxt och regression av alveolerna som uppstår till viss del med varje menstruationscykel. Men endast rudimentära alveoler utvecklas som svar på nivåerna av progesteron och östrogen före graviditeten, och lobuloalveolär utveckling kommer att förbli i detta skede tills graviditeten inträffar, om det gör det. Förutom GH/IGF-1 krävs östrogen för att progesteron ska påverka brösten, eftersom östrogen primerar brösten genom att inducera uttrycket av progesteronreceptorn (PR) i bröstepitelvävnad . I motsats till fallet med PR är ER -uttrycket i bröstet stabilt och skiljer sig relativt lite i samband med reproduktiv status, stadium av menstruationscykeln eller exogen hormonbehandling .

Under graviditeten sker en uttalad brösttillväxt och mognad vid förberedelse av amning och amning . Östrogen- och progesteronnivåerna ökar dramatiskt och når nivåer i slutet av graviditeten som är flera hundra gånger högre än vanliga menstruationscykelnivåer. Östrogen och progesteron orsakar utsöndring av höga nivåer av prolaktin från den främre hypofysen , som når nivåer så höga som 20 gånger högre än normala menstruationscykelnivåer. IGF-1- och IGF-2-nivåerna ökar också dramatiskt under graviditeten på grund av utsöndring av placentatillväxthormon (PGH). Ytterligare duktal utveckling, av östrogen, igen i samband med GH/IGF-1, sker under graviditeten. Dessutom, konserten av östrogen, progesteron (igen specifikt genom PRB), prolaktin och andra laktogener som human placentalaktogen (hPL) och PGH, i kombination med GH/IGF-1, samt insulinliknande tillväxtfaktor 2 (IGF-2), i samverkan, förmedlar slutförandet av bröstets lobuloalveolära utveckling under graviditeten. Både PR- och prolaktinreceptor (PRLR) knockout -möss visar inte lobuloalveolär utveckling, och progesteron och prolaktin har visat sig vara synergistiska vid förmedling av tillväxten av alveoler, vilket visar den väsentliga rollen för båda dessa hormoner i denna aspekt av bröstutveckling. Tillväxthormonreceptor (GHR) knockout -möss visar också kraftigt nedsatt lobuloalveolär utveckling. Förutom deras roll i lobuloalveolär tillväxt, verkar prolaktin och hPL för att öka storleken på nippel-areolära komplexet under graviditeten. I slutet av den fjärde graviditetsmånaden, då lobuloalveolär mognad är klar, är brösten förberedda för amning och amning.

Insulin , glukokortikoider som kortisol (och i förlängningen adrenokortikotropt hormon (ACTH)) och sköldkörtelhormoner som tyroxin (och i förlängningen sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) och tyrotropinfrisättande hormon (TRH)) spelar också tillåtande men mindre bra- förstådda/dåligt karakteriserade roller i bröstutveckling under både puberteten och graviditeten, och krävs för full funktionell utveckling. Leptin har också visat sig vara en viktig faktor för utveckling av bröstkörteln och har befunnits främja bröstepitelcellspridning.

I motsats till de kvinnoassocierade könshormonerna, östrogen och progesteron, undertrycker de manligt associerade könshormonerna, androgenerna , såsom testosteron och dihydrotestosteron (DHT) kraftfullt östrogenets verkan i brösten. Åtminstone ett sätt att göra detta är genom att minska uttrycket av östrogenreceptorn i bröstvävnad. I avsaknad av androgen aktivitet, såsom hos kvinnor med fullständigt androgen okänslighetssyndrom (CAIS), kan blygsamma nivåer av östrogen (50 pg/ml) förmedla signifikant bröstutveckling, med CAIS-kvinnor som visar bröstvolymer som till och med är över genomsnittet . Kombinationen av mycket högre halter av androgener (cirka 10 gånger högre) och mycket lägre nivåer av östrogen (cirka 10 gånger mindre), på grund av att äggstockarna hos kvinnor producerar stora mängder östrogener men låga mängder androgener och testiklarna hos män producerar stora mängder androgener men låga mängder östrogener, varför män i allmänhet inte växer framstående eller välutvecklade bröst i förhållande till honor.

Kalcitriol , den hormonellt aktiva formen av vitamin D , som verkar genom vitamin D -receptorn (VDR), har, liksom androgener, rapporterats vara en negativ regulator av bröstkörtelns utveckling hos möss, till exempel under puberteten. VDR-knockout-möss visar en mer omfattande duktal utveckling jämfört med vildtypsmöss, liksom för tidig utveckling av bröstkörteln. Dessutom har VDR -knockout också visat sig resultera i ökad lyhördhet hos mjölkbröstkörtelvävnad mot östrogen och progesteron, vilket representerades av ökad celltillväxt som svar på dessa hormoner. Däremot har det visat sig att VDR -knockout -möss visar reducerad duktaldifferentiering, representerad av ett ökat antal odifferentierade TEB, och denna upptäckt har tolkats som en indikation på att D -vitamin kan vara avgörande för lobuloalveolär utveckling. Som sådan kan kalcitriol, via VDR, vara en negativ regulator för duktal utveckling men en positiv regulator för lobuloalveolär utveckling i bröstkörteln.

En möjlig mekanism för de negativa reglerande effekterna av VDR på bröstutveckling kan indikeras av en studie av vitamin D 3- tillskott hos kvinnor som fann att vitamin D 3 undertrycker cyklooxygenas-2 (COX-2) uttryck i bröstet, och genom att göra så, reducerar och ökar respektive nivåerna av prostaglandin E 2 (PGE 2 ) och transformerande tillväxtfaktor β2 (TGF-β2), en känd inhiberande faktor i bröstutveckling. Dessutom undertryckande av PGE 2 är i bröstvävnad relevant, eftersom, via aktivering av prostaglandin EP-receptorer , PGE 2 kraftigt inducerar amfiregulin expression i bröstvävnad, och aktivering av EGFR genom amfiregulin ökar COX-2-uttryck i bröstvävnad, i sin tur resulterar i mer PGE 2 , och därmed verkar en självupprätande, synergistisk cykel av tillväxtförstärkning på grund av COX-2 potentiellt finnas i normal bröstvävnad. Följaktligen ger överuttryck av COX-2 i bröstkörtelvävnad hyperplasi hos bröstkörteln samt för tidig utveckling av bröstkörteln hos honmöss, vilket speglar fenotypen av VDR-knockoutmöss och visar en stark stimulerande effekt av COX-2, som nedregleras av VDR aktivering, på tillväxten av bröstkörtlarna. I enlighet med detta har COX-2-aktivitet i brösten visat sig vara positivt associerat med bröstvolym hos kvinnor.

Tillväxtfaktorer

Östrogen, progesteron och prolaktin, liksom GH/IGF-1, ger sina effekter på bröstutvecklingen genom att modulera det lokala uttrycket i bröstvävnad av ett sortiment av autokrina och parakrina tillväxtfaktorer, inklusive IGF-1, IGF-2, amfiregulin , EGF, FGF, hepatocyttillväxtfaktor (HGF), tumörnekrosfaktor α (TNF-α), tumörnekrosfaktor β (TNF-β), transformerande tillväxtfaktor α (TGF-α), transformerande tillväxtfaktor β (TGF-β ), heregulin , Wnt , RANKL och leukemihämmande faktor (LIF). Dessa faktorer reglerar celltillväxt , proliferation och differentiering via aktivering av intracellulära signalkaskader som styr cellfunktionen , såsom Erk , Akt , JNK och Jak/Stat .

Baserat på forskning med epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) knockoutmöss , har EGFR, som är det molekylära målet för EGF, TGF-α, amfiregulin och heregulin, på samma sätt som den insulinliknande tillväxtfaktor-1-receptorn (IGF- 1R), visat sig vara avgörande för utveckling av bröstkörteln. Östrogen och progesteron förmedlar duktal utveckling främst genom induktion av amfiregulinuttryck, och därmed nedströms EGFR -aktivering. Följaktligen kopierar ERα- , amfiregulin- och EGFR -knockout -möss varandra fenotypiskt med avseende på deras effekter på duktal utveckling. I enlighet därmed inducerar behandling av möss med amfiregulin eller andra EGFR-ligander som TGF-α eller heregulin duktal och lobuloalveolär utveckling i musens bröstkörtel, åtgärder som uppstår även i frånvaro av östrogen och progesteron. Eftersom både IGF-1R och EGFR oberoende av varandra är väsentliga för utveckling av bröstkörteln, och som kombinerad applicering av IGF-1 och EGF, genom sina respektive receptorer, har visat sig stimulera tillväxten av humana bröstepitelceller, har dessa tillväxtfaktorer system verkar fungera tillsammans för att förmedla bröstutveckling.

Förhöjda nivåer av HGF och, i mindre utsträckning, IGF-1 (5,4-faldigt respektive 1,8-faldigt), i bröststromal vävnad, har hittats i makromasti , ett mycket sällsynt tillstånd av extremt och alltför stor bröststorlek. Exponering av makromastisk bröststromvävnad för icke-makromastisk bröstepitelvävnad visade sig orsaka ökad alveolär morfogenes och epitelproliferation hos den senare. En neutraliserande antikropp för HGF, men inte för IGF-1 eller EGF, visade sig dämpa spridningen av bröstepitelvävnad orsakad av exponering för makromastiska bröststromalceller, vilket potentiellt direkt kan implicera HGF i brösttillväxten och utvidgningen som ses vid makromasti . Dessutom har en genom-omfattande associeringsstudie starkt implicerat HGF och dess receptor, c-Met , i bröstcancer aggressivitet.

Laktation

Huvudartikel: Amning

Vid förlossning (förlossning) sjunker östrogen och progesteron snabbt till mycket låga nivåer, med progesteronnivåer som inte kan detekteras. Omvänt förblir prolaktinnivåerna förhöjda. Eftersom östrogen och progesteron blockerar prolaktininducerad laktogenes genom att undertrycka uttryck av prolaktinreceptor (PRLR) i bröstvävnad, resulterar deras plötsliga frånvaro i början av mjölkproduktion och laktation av prolaktin. Uttryck av PRLR i bröstvävnad kan öka med upp till 20 gånger när östrogen- och progesteronnivåerna sjunker vid förlossningen. Vid sug från barnet utsöndras prolaktin och oxytocin och förmedlar mjölkproduktion respektive nedsläpp . Prolaktin undertrycker utsöndringen av LH och FSH, vilket i sin tur resulterar i fortsatt låga nivåer av östrogen och progesteron, och tillfällig amenorré (frånvaro av menstruationscykler) uppstår. I avsaknad av regelbunden, episodisk amning, som håller prolaktinkoncentrationerna höga, kommer nivåerna av prolaktin snabbt att sjunka, menstruationscykeln återupptas och därmed återkommer normala östrogen- och progesteronnivåer och amningen upphör (det vill säga tills nästa förlossning, eller tills inducerad laktation (dvs med en galaktogog ) inträffar).

Bröststorlek och cancerrisk

Vissa faktorer för bröstmorfologi, inklusive deras densitet, är tydligt inblandade i bröstcancer . Medan bröststorleken är måttligt ärftlig är förhållandet mellan bröststorlek och cancer osäkert. De genetiska varianterna som påverkar bröststorleken har inte identifierats.

Genom genomomfattande associeringsstudier har en mängd olika genetiska polymorfismer kopplats till bröststorlek. Några av dessa inkluderar rs7816345 nära ZNF703 (zinkfingerprotein 703); rs4849887 och rs17625845 som flankerar INHBB (inhibin βB); rs12173570 nära ESR1 (ERa); rs7089814 i ZNF365 (zinkfingerprotein 365); rs12371778 nära PTHLH (parathyroidhormonliknande hormon); rs62314947 nära AREG (amfiregulin); samt rs10086016 vid 8p11.23 (som är i fullständig kopplingsobalans med rs7816345) och rs5995871 vid 22q13 (innehåller MKL1 -genen, som har visat sig modulera transkriptionell aktivitet av ERα). Många av dessa polymorfismer är också förknippade med risken att utveckla bröstcancer, vilket avslöjar en potentiell positiv koppling mellan bröststorlek och risk för bröstcancer. Emellertid visar vissa polymorfismer en negativ koppling mellan bröststorlek och risk för bröstcancer. I alla fall drog en metaanalys slutsatsen att bröststorlek och risk för bröstcancer verkligen är viktigt.

Cirkulerande IGF-1-nivåer är positivt associerade med bröstvolym hos kvinnor. Dessutom är frånvaron av den vanliga 19-upprepade allelen i IGF1-genen också positivt associerad med bröstvolym hos kvinnor, liksom med höga IGF-1-nivåer vid oral p-piller och med minskning av den normala åldersrelaterade nedgången i cirkulerande IGF-1-koncentrationer hos kvinnor. Det finns stor variation i prevalensen av IGF1 19-upprepad allel mellan etniska grupper, och dess frånvaro har rapporterats vara högst bland afroamerikanska kvinnor.

Genetiska variationer i androgenreceptorn (AR) har kopplats till både bröstvolym (liksom kroppsmassindex ) och bröstcancer aggressivitet.

COX-2-uttryck har positivt associerats med bröstvolym och inflammation i bröstvävnad, samt med risk och prognos för bröstcancer.

Sällsynta mutationer

Kvinnor med CAIS, som är helt okänsliga för androgens AR-medierade handlingar, har som grupp bröst över genomsnittet. Detta är sant trots att de samtidigt har relativt låga nivåer av östrogen, vilket visar androgens kraftfulla undertryckande effekt på östrogenmedierad bröstutveckling.

Aromatas -överskottssyndrom , ett extremt sällsynt tillstånd som kännetecknas av markant hyperöstrogenism , är associerat med för tidig bröstutveckling och makromasti hos kvinnor och på samma sätt tidig gynekomasti (kvinnors bröst) hos män. Vid fullständigt androgen okänslighetssyndrom, ett tillstånd där AR är defekt och okänslig för androgener, finns det full bröstutveckling med bröstvolymer som faktiskt är över genomsnittet trots relativt låga nivåer av östrogen (50 pg/ml östradiol). Vid aromatasbrist , en form av hypoöstrogenism där aromatas är defekt och inte kan syntetisera östrogen, och vid fullständigt östrogenokänslighetssyndrom , ett tillstånd där ERα är defekt och okänslig för östrogen, är bröstutvecklingen helt frånvarande.

Se även

Referenser

Vidare läsning