Kalcitriol - Calcitriol
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal |
US : / ˌ k æ l s ɪ t r aɪ ɒ l / ; UK : / k æ l s ɪ t r i ɒ l / |
| Handelsnamn | Rocaltrol, Calcijex, Decostriol, andra |
| Andra namn | 1,25-dihydroxycholecalciferol, 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3, 1,25-dihydroxyvitamin D 3 , 1α, 25- (OH) 2 D 3 , 1,25 (OH) 2 D |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682335 |
| Licensdata | |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Genom munnen, IV |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Proteinbindning | 99,9% |
| Ämnesomsättning | Njure |
| Eliminering halveringstid | 5–8 timmar (vuxna), 27 timmar (barn) |
| Exkretion | Avföring (50%), urin (16%) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.046.315 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 27 H 44 O 3 |
| Molmassa | 416,646 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Calcitriol är den aktiva formen av D -vitamin , som normalt tillverkas i njuren . Det är också känt som 1,25-dihydroxycholecalciferol . Det är ett hormon som binder till och aktiverar vitamin D -receptorn i cellens kärna, vilket sedan ökar uttrycket av många gener. Kalcitriol ökar blodkalcium (Ca 2+ ) främst genom att öka upptaget av kalcium från tarmarna .
Det kan ges som ett läkemedel för behandling av lågt kalcium i blodet och hyperparatyreoidism på grund av njursjukdom , lågt blodkalcium på grund av hypoparatyreoidism , osteoporos , osteomalaci och familjär hypofosfatemi , och kan tas via munnen eller genom injektion i en ven . Överdriven mängd eller intag kan leda till svaghet, huvudvärk, illamående, förstoppning, urinvägsinfektioner och buksmärtor. Allvarliga biverkningar kan innefatta högt kalcium i blodet och anafylaksi . Regelbundna blodprov rekommenderas efter att medicinen startats och när dosen ändras.
Kalcitriol identifierades som den aktiva formen av D -vitamin 1971 och läkemedlet godkändes för medicinskt bruk i USA 1978. Det finns som en generisk medicinering . År 2017 var det den 256: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än en miljon recept.
Det finns på Världshälsoorganisationens lista över viktiga läkemedel .
Medicinsk användning
Kalcitriol föreskrivs för:
- Behandling av hypokalcemi - hypoparatyreoidism , osteomalaci (vuxna), rakitis (spädbarn, barn), renal osteodystrofi , kronisk njursjukdom
- Behandling av osteoporos
- Förebyggande av kortikosteroidinducerad osteoporos
Kalcitriol har använts i en salva för behandling av psoriasis , även om vitamin D -analog kalcipotriol (kalcipotrien) är vanligare. Calcitriol har också ges i munnen för behandling av psoriasis och psoriasisartrit . Forskning om de icke-kalcemiska verkningarna av kalcitriol och andra VDR-ligandanaloger och deras möjliga terapeutiska tillämpningar har granskats.
Biverkningar
Den främsta biverkningen i samband med kalcitriolterapi är hyperkalcemi - tidiga symptom inkluderar: illamående , kräkningar , förstoppning , anorexi , apati , huvudvärk , törst , klåda , svettningar och/eller polyuri . Jämfört med andra vitamin D -föreningar vid klinisk användning ( kolekalciferol , ergokalciferol ) har kalcitriol en högre risk att framkalla hyperkalcemi. Sådana episoder kan dock vara kortare och lättare att behandla på grund av dess relativt korta halveringstid .
Höga kalcitriolnivåer kan också ses i humana sjukdomstillstånd hos patienter som inte är på tillskott. Hos någon med hyperkalcemi och höga kalcitriolnivåer finns vanligtvis låga intakta bisköldkörtelhormonnivåer .
De viktigaste tillstånden med hyperkalcemi på grund av förhöjda kalcitriolnivåer är lymfom , tuberkulos och sarkoidos där överproduktion uppstår på grund av ektopisk 25 (OH) D-1-hydroxylas (CYP27B1) uttryckt i makrofager . Andra förhållanden som ger liknande resultat, inklusive:
- Svampinfektioner; Pneumocystis jiroveci, histoplasmos, coccidioidomycosis, paracoccidioidomycosis, candidiasis
- Andra granulomatösa tillstånd; PR3+ vaskulit , Crohns sjukdom , akut granulomatös lunginflammation, talkgranulom, silikoninducerat granulom, BCG-associerad, granulomatös hepatit, paraffinassocierat granulom
- Genetiska förhållanden; Williams syndrom, pseudoxanthoma elasticum, CYP24A1 mutation (vuxen / infantil), SLC34A1 mutation
- Diverse; mycobacterium avium, spetälska, lipoid lunginflammation, kattskrapfeber, beryllios
Vissa växter innehåller glykosider av 1,25-dihydroxykolkalciferol . Förbrukning av dessa glykosider av betande djur leder till vitamin D -toxicitet, vilket resulterar i kalcinos , avsättning av överdrivet kalcium i mjuka vävnader. Tre rangelandväxter, Cestrum diurnum , Solanum malacoxylon och Trisetum flavescens är kända för att innehålla dessa glykosider. Av dessa finns bara Cestrum diurnum i USA, främst i Florida.
Handlingsmekanism
Kalcitriol ökar kalciumhalten i blodet ([ Ca2+
]) förbi:
- Främja absorption av kalcium i kosten från mag -tarmkanalen .
- Ökande renal tubulär reabsorption av kalcium, vilket minskar förlusten av kalcium i urinen.
- Stimulerar frisättning av kalcium från ben. För detta verkar det på den specifika typen av benceller som kallas osteoblaster , vilket får dem att släppa ut RANKL , vilket i sin tur aktiverar osteoklaster .
Calcitriol verkar tillsammans med bisköldkörtelhormon (PTH) i alla dessa tre roller. Till exempel stimulerar PTH indirekt även osteoklaster. Huvudeffekten av PTH är emellertid att öka hastigheten med vilken njurarna utsöndrar oorganiskt fosfat (P i ), motjonen av Ca2+
. Den resulterande minskningen i serumfosfat orsakar hydroxiapatit (Ca 5 (PO 4 ) 3 OH) för att lösa ut av ben, vilket ökar serumkalcium. PTH stimulerar också produktionen av kalcitriol (se nedan).
Många av effekterna av kalcitriol medieras av dess interaktion med kalcitriolreceptorn , även kallad vitamin D -receptorn eller VDR. Till exempel ligger den obundna inaktiva formen av kalcitriolreceptorn i tarmepitelceller i cytoplasman . När Calcitriol binder till receptorn, den ligand -receptor komplexa translokerar till cellkärnan , där den verkar som en transkriptionsfaktor att främja uttrycket av en gen som kodar för ett kalciumbindande protein . Nivåerna av det kalciumbindande proteinet ökar vilket gör att cellerna aktivt kan transportera mer kalcium ( Ca2+
) från tarmen över tarmslemhinnan in i blodet.
Upprätthållandet av elektronneutralitet kräver att transporten av Ca2+
joner katalyserade av tarmepitelcellerna åtföljs av motjoner , främst oorganiskt fosfat. Således stimulerar kalcitriol också tarmabsorberingen av fosfat.
Observationen att kalcitriol stimulerar frigörandet av kalcium från ben verkar motsägelsefullt, med tanke på att tillräckliga halter av serumkalcitriol generellt förhindrar total förlust av kalcium från ben. Man tror att de ökade halterna av serumkalcium till följd av kalcitriolstimulerat tarmupptag gör att ben tar upp mer kalcium än det förlorar genom hormonell stimulering av osteoklaster. Endast när det finns tillstånd, såsom kalciumbrist i kosten eller defekter i tarmtransport, vilket resulterar i en minskning av serumkalcium uppstår en total förlust av kalcium från ben.
Calcitriol hämmar också frisättningen av kalcitonin , ett hormon som minskar blodkalcium främst genom att hämma kalciumfrisättning från ben.
Biosyntes och dess reglering
Kalcitriol produceras i cellerna i den proximala tubuli av nefronet i njurarna genom verkan av 25-hydroxivitamin D 3 1-alfa-hydroxylas , ett mitokondriellt oxygenas och ett enzym som katalyserar hydroxyleringen av 25-hydroxykolkalciferol (kalcifediol) i 1-alfa-position.
Aktiviteten hos detta enzym stimuleras av PTH. Detta är en viktig kontrollpunkt vid Ca 2+ homeostas . Ytterligare effekter på produktionen av kalcitriol inkluderar en ökning med prolaktin , ett hormon som stimulerar laktogenes (mjölkbildning i bröstkörtlar ), en process som kräver stora mängder kalcium. Aktiviteten minskar också med höga nivåer av serumfosfat och genom en ökning av produktionen av hormonet FGF23 av osteocytceller i ben.
Calcitriol produceras också utanför njurarna i små mängder av många andra vävnader inklusive placenta och aktiverade makrofager .
När läkemedlet alfacalcidol används ger 25-hydroxylering i levern kalcitriol som den aktiva metaboliten. Detta kommer att ge större effekter än andra D-vitaminprekursorer hos patienter med njursjukdom som har förlust av det renala 1-alfa-hydroxylaset.
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Ämnesomsättning
Halveringstiden för kalcitriol i kroppen mäts i timmar, till skillnad från dess föregångare calcifediol, vars halveringstid mäts i veckor. Kalcitriol inaktiveras genom ytterligare hydroxylering för att bilda 1,24,25-trihydroxyvitamin D, kalcitronsyra . Detta sker genom verkan av CYP24A1 24-hydroxylas . Kalcitronsyra är mer löslig i vatten och utsöndras i gallan och urinen.
Historia
Det identifierades första gången 1971 av Michael F. Holick som arbetade i laboratoriet för Hector DeLuca , och även av Tony Norman och kollegor.
Namn
Kalcitriol hänvisar vanligtvis specifikt till 1,25-dihydroxykolkalciferol. Eftersom kolekalciferol redan har en hydroxylgrupp specificeras endast två (1,25) ytterligare i denna nomenklatur, men det finns tre (1,3,25-triol), som anges när kalcitriol används. 1-hydroxigruppen är i alfapositionen, och detta kan specificeras i namnet, till exempel i förkortningen 1α, 25- (OH) 2 D 3 .
Kalcitriol är strikt nog 1-hydroxyleringsprodukten av kalcifediol (25-OH vitamin D 3 ), härledd från kolekalciferol (vitamin D 3 ), snarare än produkten av hydroxylering av ergokalciferol (vitamin D 2 ). 1α, 25-Dihydroxyergocalciferol (ercalcitriol) bör användas för vitamin D 2- produkten. Terminologin för 1,25-dihydroxyvitamin D, eller 1,25 (OH) 2 D, används dock ofta för att hänvisa till båda typerna av aktiva former av vitamin D. Faktum är att båda binder till vitamin D-receptorn och ger biologiska effekter . Vid klinisk användning är det osannolikt att skillnaderna har stor betydelse.
Calcitriol marknadsförs som ett läkemedel för medicinskt bruk under olika handelsnamn, inklusive Rocaltrol ( Roche ), Calcijex ( Abbott ), Decostriol (Mibe, Jesalis), Vectical ( Galderma ) och Rolsical ( Sun Pharma ).
Referenser
externa länkar
- "Kalcitriol" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.