Dienogest - Dienogest

Dienogest

Kliniska data
Handelsnamn	Ensam: Dinagest, Visanne, Zalkya Med EV : Natazia, Qlaira Med EE : Valette
Andra namn	DNG; Dienogestril; Cyanometylenolon; BAY 86-5258; Endometrion; M-18575; MJR-35; SH-660; SH-T00660AA; STS-557; ZK-37659; 5 9 -17a-cyanometyl-19-nortestosteron; 17a-cyanometylestra-4,9 (10) -dien-17p-ol-3-on; 17p-hydroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-21-nitril
AHFS / Drugs.com	Internationella läkemedelsnamn
graviditet kategori
Vägar administrering	Via mun
Drogklass	Progestogen ; Progestin ; Steroidal antiandrogen
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet	90%
Proteinbindning	Albumin : 90% Gratis: 10%
Ämnesomsättning	Lever ( reduktion , hydroxylering via CYP3A4 , avlägsnande av cyanometylgrupp , konjugering )
Metaboliter	• 9α, 10β-Dihydro- DNG • 3,5α-Tetrahydro- DNG (Båda sägs vara inaktiva)
Eliminering halveringstid	7,5–10,7 timmar
Exkretion	Urin
Identifierare
IUPAC -namn 2-[(8 S , 13 S , 14 S , 17 R ) -17-hydroxi-13-metyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta [ a ] fenantren-17-yl] acetonitril
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.167.087
Kemiska och fysiska data
Formel	C 20 H 25 N O 2
Molmassa	311,425  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
Densitet	1,2 g / cm 3
Smältpunkt	210 till 218 ° C (410 till 424 ° F) (experimentellt)
Kokpunkt	549 ° C (1020 ° F)
LER C [C@] 12CCC3 = C4CCC (= O) C = C4CC [C@H] 3 [C @@ H] 1CC [C@] 2 (CC#N) O
InChI InChI = 1S/C20H25NO2/c1-19-8-6-16-15-5-3-14 (22) 12-13 (15) 2-4-17 (16) 18 (19) 7-9-20 ( 19,23) 10-11-21/h12,17-18,23H, 2-10H2,1H3/t17-, 18+, 19+, 20-/m1/s1 [ pubchem ] N Nyckel: AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N [ pubchem ] N
(kontrollera)

Dienogest , som bland annat säljs under varumärket Visanne , är en gestagenmedicin som används i p -piller och vid behandling av endometrios . Det används också vid hormonbehandling vid klimakteriet och för att behandla tunga perioder . Dienogest finns både ensamt och i kombination med östrogener . Det tas genom munnen .

Biverkningar av dienogest inkluderar bland annat menstruations oegentligheter , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet , depression och akne . Dienogest är ett gestagen, eller ett syntetiskt gestagen , och är därför en agonist för progesteronreceptorn , det biologiska målet för gestagener som progesteron . Det är ett unikt gestagen, med starka effekter i livmodern . Medicineringen har någon antiandrogen aktivitet, vilket kan bidra till att förbättra androgenberoende symptom som akne , och har ingen annan viktig hormonell aktivitet.

Dienogest upptäcktes 1979 och introducerades för medicinskt bruk 1995. Ytterligare formuleringar av dienogest godkändes mellan 2007 och 2010. Det kallas ibland för en "fjärde generationens" gestagen. Dienogest marknadsförs brett över hela världen. Det finns som en generisk medicin .

Medicinsk användning

Preventivmedel

Dienogest används främst i p -piller i kombination med etinylestradiol under varumärket Valette. Det finns också i ett kvadrifasiskt p -piller i kombination med östradiolvalerat, som marknadsförs som Natazia i USA och Qlaira i vissa europeiska länder och Ryssland .

Endometrios

Dienogest är godkänt som fristående läkemedel under varumärkena Visanne och Dinagest på olika platser som Europa , Australien , Japan , Singapore och Malaysia för behandling av endometrios . Det har visat sig vara lika effektivt som gonadotropinfrisättande hormonagonister (GnRH-agonister), såsom leuprorelin , vid behandling av endometrios.

Tunga perioder

P -piller som innehåller dienogest och östradiolvalerat är godkända i USA för behandling av menorragi (kraftig menstruationsblödning).

Klimakteriebesvär

Dienogest används i kombination med östradiol valerat vid behandling av menopausala symptom i vissa länder såsom Tyskland och Nederländerna .

Tillgängliga blanketter

Dienogest finns både ensamt och i kombination med östrogener. Följande formuleringar är tillgängliga:

• Dienogest 1 mg orala tabletter (Dinagest) och 2 mg orala tabletter (Valette) (ej tillgängligt i USA) - indikerat för endometrios
• Dienogest 2 mg och östradiolvalerat 3 mg orala tabletter (Natazia) (USA) - indicerat för preventivmedel och menorragi
  • 2 mörkgula tabletter vardera innehållande 3 mg östradiolvalerat
  • 5 mellanröda tabletter vardera innehållande 2 mg östradiolvalerat och 2 mg dienogest
  • 17 ljusgula tabletter vardera innehållande 2 mg östradiolvalerat och 3 mg dienogest
  • 2 mörkröda tabletter vardera innehållande 1 mg östradiolvalerat
  • 2 vita tabletter (inerta)
• Dienogest 2 till 3 mg och östradiolvalerat 1 till 3 mg orala tabletter (Qlaira) (ej tillgängligt i USA) - indicerat för preventivmedel
  • Varje mörkgul aktiv tablett innehåller 3 mg östradiolvalerat
  • Varje medelröd aktiv tablett innehåller 2 mg östradiolvalerat och 2 mg dienogest
  • Varje ljusgul aktiv tablett innehåller 2 mg östradiolvalerat och 3 mg dienogest
  • Varje mörkröd aktiv tablett innehåller 1 mg östradiolvalerat
• Dienogest 2 mg och etinylestradiol 30 µg orala tabletter (Valette) - indicerat för preventivmedel
• Dienogest 2 mg och östradiolvalerat 1 eller 2 mg orala tabletter (olika) - indikerat för klimakteriebehandling med klimakteriet

Tillgängligheten för dessa formuleringar skiljer sig åt efter land (se Tillgänglighet ).

Kontraindikationer

Kontraindikationer för dienogest inkluderar aktiv venös tromboembolism , tidigare eller nuvarande kardiovaskulär sjukdom , diabetes med kardiovaskulära komplikationer, tidigare eller nuvarande allvarlig leversjukdom eller tumörer , hormonberoende cancerformer som bröstcancer och odiagnostiserad vaginal blödning .

Bieffekter

Biverkningar associerade med dienogest är desamma som de som förväntas av ett gestagen. De inkluderar menstruations oegentligheter , huvudvärk , illamående , ömhet i bröstet , depression , akne , viktökning , flatulens och andra. Dienogest producerar inga androgena biverkningar och har liten effekt på metabola och lipid hemostatiska parametrar.

P -piller som innehåller östradiolvalerat/dienogest är förknippade med en signifikant ökad risk för venös tromboembolism . De är dock förknippade med en betydligt lägre risk för venös tromboembolism än p -piller som innehåller etinylestradiol och ett gestagen.

Överdos

I säkerhetsstudier, dienogest har utvärderats hos kvinnor med endometrios vid höga doser av så mycket som 20 mg / dag i upp till 24 veckor och producerade inga kliniskt relevanta effekter på lipidmetabolismen , leverenzymer , det koagulativa systemet, eller sköldkörteln metabolism .

Interaktioner

Dienogest metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 -enzymet CYP3A4 , och av denna anledning kan hämmare och inducerare av CYP3A4 ändra mängden exponering för dienogest när det administreras samtidigt med det. (För en lista över CYP3A4-hämmare och inducerare, se här .) De starka CYP3A4-hämmarna ketokonazol och erytromycin har visat sig öka exponeringen för dienogest med upp till tre gånger, medan den starka CYP3A4-induceraren rifampicin (rifampin) visade sig minska stadigt -koncentrationer av stat och area-under- curve av dienogest med 50% respektive 80%.

Farmakologi

Farmakodynamik

Dienogest har progestogen aktivitet, möjligen viss antiprogestogen aktivitet och har antiandrogen aktivitet. Läkemedlet interagerar inte med östrogenreceptorn , glukokortikoidreceptorn eller mineralokortikoidreceptorn och har därför ingen östrogen , glukokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet. På grund av sin relativt höga selektivitet som gestagen kan dienogest ha gynnsam säkerhet och tolerans jämfört med olika andra gestagener.

Progestogen aktivitet

Dienogest är en agonist för progesteronreceptorn (PR), och är därför ett gestagen . Den har relativt svag affinitet för PR in vitro i human livmodervävnad , cirka 10% av den för progesteron . Trots sin låga affinitet för PR har dienogest dock hög progestogen aktivitet in vivo . Även om dess metaboliter , såsom 9α, 10β-dihydrodienogest och 3α, 5α-tetrahydrodienogest, har större affinitet för PR än dienogest själv, anses medicinen inte vara ett prodrug .

Dienogest har beskrivits som "speciellt" gestagen, med låg eller måttlig antigonadotrop effekt men stark eller mycket stark endometriell effekt. I förhållande till dess endometrial aktivitet sägs dienogest vara en av de starkaste gestagener som finns. Den höga livmoderaktiviteten hos dienogest ligger till grund för dess förmåga att stabilisera menstruationscykeln i kombination med antingen etinylestradiol eller östradiolvalerat (som har lägre relativa effekter på livmodern jämfört med etinylestradiol) i p -piller, och även dess användning vid behandling av endometrios. Kombinationen av de flesta andra progestiner med östradiol eller en östradiolester som östradiolvalerat som p -piller var otillfredsställande på grund av en hög förekomst av oregelbunden menstruationsblödning . Detta är en egenskap som etinylöstradiol inte delar med östradiol på grund av dess motståndskraft mot metabolism i endometriet och därmed dess större relativa effekter i denna del av kroppen. Till skillnad från andra progestiner kan kombinationen av dienogest med östradiolvalerat i p -piller på grund av dess höga endometrieffekt förhindra genombrottsblödning och är unikt kapabel att behandla kraftig menstruationsblödning . Frånvaron av abstinensblödning , annars känd som "tyst menstruation", kan också förekomma. Dienogest har antiovulatorisk effekt som liknar den för 17α-hydroxiprogesteronderivat som cyproteronacetat men endometrial potens som är mycket starkare och liknande den för gonan 19-nortestosteronprogestiner som levonorgestrel .

Till skillnad från andra gestagener, förutom när det gäller dess starka effekter i livmodern, har dienogest beskrivits som saknar antiöstrogena effekter och motverkar inte fördelaktiga effekter av östradiol, till exempel i de metaboliska och vaskulära systemen .

Dienogest visade viss möjlig antiprogestogen aktivitet i en djurbioanalys vid administrering före men inte samtidigt med progesteron .

Minsta effektiva dos av oral dienogest som krävs för att hämma ägglossningen är 1 mg/dag. Inhiberingen av ägglossning av dienogest sker huvudsakligen via en direkt perifer verkan i äggstocken för att hämma follikulogenes i motsats till en central verkan av att hämma gonadotropinsekretion . Oral behandling med 2 mg/dag dienogest hos cykliska premenopausala kvinnor sänkte serumprogesteronnivåerna till anovulatoriska nivåer, men cirkulerande nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon påverkades inte avsevärt. Vid denna dos reduceras östradiolhalterna till tidiga follikulära fasnivåer på cirka 30 till 50 pg/ml. Sådana nivåer är otillräckliga för återaktivering av endometrios, men är tillräckliga för att undvika menopausala symptom som värmevallningar och benförlust . Detta står i kontrast till gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRH-analoger), som undertrycker östradiolnivåer för att sänka koncentrationerna och lätt framkallar menopausala symptom.

Dienogest verkar ha liknande effekter i brösten som noretisteronacetat , och kan på samma sätt öka risken för bröstcancer i kombination med ett östrogen hos postmenopausala kvinnor, även om detta ännu inte har bekräftats i kliniska studier.

Antigonadotropa effekter

Testosteronnivåer med 2, 5 eller 10 mg/dag dienogest, 10 mg/dag oralt cyproteronacetat eller placebo hos friska unga män.

Dienogest har visat sig undertrycka testosteronnivåer hos män med 43% vid 2 mg/dag, 70% vid 5 mg/dag och 81% vid 10 mg/dag. Undertryckandet av testosteronnivåer med 10 mg/dag dienogest var jämförbart med det med 10 mg/dag cyproteronacetat . I allmänhet kan progestogener undertrycka testosteronnivåer hos män med högst cirka 70 till 80% vid tillräckligt höga doser.

Antiandrogen aktivitet

Dienogest är en av de enda 19-nortestosteronderivatprogestinerna som inte har androgena egenskaper. I själva verket är det faktiskt en antagonist av androgenreceptorn (AR), och har därför antiandrogen aktivitet. Den antiandrogena aktiviteten hos dienogest i Hershberger -testet är cirka 30 till 40% av den för cyproteronacetat . Det kanske kan förbättra androgenberoende symptom som akne och hirsutism . Metaboliter av dienogest, såsom 9α, 10β-dihydrodienogest och 3α, 5α-tetrahydrodienogest, visar större affinitet för AR än dienogest själv. Dienogest har ingen affinitet för könshormonbindande globulin (SHBG) och förskjuter därför inte testosteron eller östradiol från detta plasmaprotein eller ökar de fria fraktionerna av dessa hormoner.

Andra aktiviteter

Dienogest hämmar eller inducerar inte CYP3A4 , till skillnad från många andra relaterade gestagener. På grund av detta kan det ha en lägre benägenhet för läkemedelsinteraktioner .

Dienogest svagt stimulerar den proliferation av MCF-7- bröstcancerceller in vitro , en åtgärd som är oberoende av de klassiska PRs och i stället medieras via progesteronreceptormembrankomponenten-1 (PGRMC1). Vissa andra gestagener är också aktiva i denna analys, medan progesteron verkar neutralt. Det är oklart om dessa fynd kan förklara de olika riskerna för bröstcancer som observerats med progesteron och gestagener i kliniska studier .

Farmakokinetik

Dienogest snabbt absorberas med oral administrering och har hög biotillgänglighet på ungefär 90%. Toppnivåer av dienogest förekomma inom ca 2 timmar efter en oral dos. Farmakokinetiken för dienogest är linjär; enstaka orala doser dienogest visade sig resultera i maximala nivåer på 28 ng/ml med 1 mg, 54 ng/ml med 2 mg, 101 ng/ml med 4 mg och 212 ng/ml med 8 mg. Motsvarande nivåer under kurvan var 306, 577, 1153 respektive 2293 ng/ml. Dienogest når steady-state-koncentrationer inom 6 dagar efter kontinuerlig administrering och ackumuleras inte i kroppen. Den plasmaproteinbindning av dienogest är 90%, med en relativt hög fri fraktion av 10%. Det är uteslutande bundet till albumin , utan bindning till SHBG eller kortikosteroidbindande globulin . Bristen på affinitet av dienogest för SHBG står i kontrast till de flesta andra 19-nortestosteronprogestiner. Den distributionsvolym av dienogest är relativt låg vid 40 L.

Dienogest metaboliseras i levern . Metaboliska vägar av dienogest inkluderar minskning av dess Δ ^4-3 - keto -grupp , hydroxylering huvudsakligen via CYP3A4 , avlägsnande av dess C17a cyanometylgrupp och konjugering . De metaboliter Dienogests snabbt utsöndras och sägs vara mest inaktiva. Den Elimineringshalveringstiden av dienogest är relativt kort vid ungefär 7,5 till 10,7 timmar. Den korta halveringstiden för dienogest i förhållande till andra 19-nortestosteronprogestiner beror delvis på dess brist på bindning till SHBG och därmed förlängning i cirkulationen. Den clearance av dienogest är 3 l / timme. Den är elimineras huvudsakligen i urinen , både som sulfat- och glukuronid -konjugat och som fri steroid.

Kemi

Dienogest, även känd som δ ⁹ -17α-cyanometyl-19-nortestosteron eller som 17α-cyanomethylestra-4,9-dien-17β-ol-3-on, är en syntetisk estran steroid och ett derivat av testosteron . Det är medlem i estran-undergruppen i 19-nortestosteronfamiljen av progestiner, men till skillnad från de flesta andra 19-nortestosteronprogestiner är det inte ett derivat av noretisteron (17a-etynyl-19-nortestosteron). Detta beror på att den unikt har en cyanometylgrupp (dvs en nitrilgrupp ) vid C17a -ställningen snarare än den vanliga etynylgruppen . Det är också unikt bland de flesta 19-nortestosteronprogestiner genom att det har en dubbelbindning mellan C9- och C10-positionerna. Dienogest är C17a cyanometyl-derivatet av anabola androgena steroider (AAS) dienolone , liksom C17a cyanometyl analog av AAS methyldienolone (17α-methyldienolone) och ethyldienolone (17α-ethyldienolone).

När det gäller struktur-aktivitetsrelationer är C17α cyanometylgruppen dienogest ansvarig för sin unika antiandrogena istället för androgena aktivitet i förhållande till andra 19-nortestosteronprogestiner. En förlust av förmåga att aktivera AR ses också med andra testosteronderivat med C17α-substitutioner med förlängd längd, såsom topteron (propyltestosteron) (jämför med AAS- etyltestosteron och metyltestosteron ) och allylestrenol (jämför med AAS- etylestrenol ). Studier med steroider som liknar dienogest (t.ex. dienolon) har funnit att införandet av en dubbelbindning mellan C9- och C10 -positionerna är associerad med liknande/nästan oförändrad affinitet för PR och AR. Å andra sidan verkar C9 (10) dubbelbindning av dienogest hämma metabolism via 5α-reduktas och/eller 5β-reduktas , vilket är den huvudsakliga metaboliska vägen för andra 19-nortestosteronprogestiner som noretisteron , norgestrel och etonogestrel , och detta kan tjäna till att förbättra den metaboliska stabiliteten och styrkan hos dienogest.

Historia

Dienogest syntetiserades 1979 i Jena , Tyskland under ledning av Kurt Ponsold, kallades ursprungligen STS-557 . Det konstaterades att dess styrka var 10 gånger så stor som levonorgestrel . Den första produkten på marknaden som innehöll dienogest var ett kombinerat p -piller (med etinylestradiol), Valette, introducerat 1995 och tillverkat av Jenapharm . 2007 introducerades dienogest som Dinagest i Japan för behandling av endometrios, och det marknadsfördes därefter för denna indikation som Visanne i Europa och Australien i december 2009 respektive april 2010. Qlaira introducerades i Europa 2009 och Natazia introducerades i USA 2010.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Dienogest är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , BAN och JAN , medan diénogest är dess DCF . Det är också känt av sina synonymer dienogestril och cyanometylenolon samt av dess många tidigare utvecklingsnamn, inklusive BAY 86-5258 , M-18575 , MJR-35 , SH-660 , SH-T00660AA , STS-557 och ZK-37659 .

Märkesnamn

Dienogest marknadsförs i kombination med östradiolvalerat som ett p -piller främst under varumärkena Natazia och Qlaira och i kombination med etinylestradiol som p -piller främst under varumärket Valette, även om dessa kombinationer också marknadsförs under många andra varumärken . När det gäller p -piller med dienogest och östradiolvalerat, inkluderar dessa andra märken Gianda och Klaira. Dienogest marknadsförs också i kombination med östradiolvalerat för användning i klimakteriet hormonbehandling under en mängd olika märken, inklusive Climodien, Climodiène, Estradiol Valeraat / Dienogest, Klimodien, lafamme, Lafleur, Mevaren, Valerix och Velbienne. Dienogest marknadsförs som ett fristående läkemedel för behandling av endometrios främst under varumärket Visanne, men är också tillgängligt under varumärkena Alondra, Dinagest, Disven, Visabelle och Visannette i olika länder.

Tillgänglighet

Känd tillgänglighet av dienogest i länder över hela världen (från augusti 2018). Ensam är dienogest som en fristående medicinering. EV är östradiolvalerat och EE är etinylöstradiol.

Dienogest finns tillgängligt både ensamt och i kombination med etinylestradiol och östradiolvalerat i stor utsträckning över hela världen, inklusive men inte begränsat till Kanada , Europa , Latinamerika och Sydostasien . Det finns specifikt som fristående läkemedel i Kanada, Europa, Latinamerika, Ryssland , Australien , Sydafrika , Georgien , Israel , Japan , Sydkorea , Hongkong och Thailand . Det är särskilt inte tillgängligt som fristående medicin i USA eller Storbritannien .

Forskning

Dienogest har studerats som en form av manligt hormonellt preventivmedel . I juli 2018 är dienogest i fas III -kliniska prövningar i Japan för behandling av adenomyos och dysmenorré . Kombinationen av östradiolvalerat och dienogest är i förregistrering i Europa för behandling av akne . Dienogest utvärderas också för potentiell behandling av anorexia nervosa .

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

• "Dienogest" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.