Neurotransmittor - Neurotransmitter
Struktur för en typisk kemisk synaps |
---|
En signalsubstans är en signalmolekyl som utsöndras av en neuron eller en glialcell för att påverka en annan cell över en synaps . Cellen som tar emot signalen eller målcellen kan vara en annan neuron, men kan också vara en körtel eller muskelcell .
Neurotransmittorer frigörs från synaptiska vesiklar in i den synaptiska klyftan där de tas emot av neurotransmittorreceptorer på målcellen. Många signalsubstanser syntetiseras från enkla och rikliga prekursorer som aminosyror , som är lätt tillgängliga och endast kräver ett litet antal biosyntetiska steg för omvandling. Neurotransmittorer är avgörande för funktionen hos komplexa neurala system. Det exakta antalet unika signalsubstanser hos människor är okänt, men mer än 500 har identifierats.
Mekanism
Neurotransmittorer lagras i synaptiska vesiklar , grupperade nära cellmembranet vid axonterminalen i den presynaptiska neuronen. Neurotransmittorer släpps ut och diffunderar över den synaptiska klyftan , där de binder till specifika receptorer på membranet i den postsynaptiska neuronen. Bindning av signalsubstanser kan påverka den postsynaptiska neuronen antingen på ett exciterande eller hämmande sätt, depolarisera eller repolarisera den.
De flesta av signalsubstanserna är ungefär lika stora som en enda aminosyra; vissa neurotransmittorer kan dock vara lika stora som större proteiner eller peptider . En frigiven signalsubstans är vanligtvis tillgänglig i den synaptiska klyftan under en kort tid innan den metaboliseras av enzymer, dras tillbaka in i det presynaptiska neuronet genom återupptag eller binds till en postsynaptisk receptor . Ändå är kortvarig exponering av receptorn för en signalsubstans vanligtvis tillräcklig för att orsaka ett postsynaptiskt svar genom synaptisk överföring .
Allmänhet, är en neurotransmittor frisätts vid den presynaptiska terminalen som svar på en tröskelaktionspotential eller graderade elektriska potentialen i det presynaptiska neuronet. Emellertid sker en låg nivå "baseline" -frisättning också utan elektrisk stimulering.
Upptäckt
Fram till början av 1900 -talet antog forskare att majoriteten av synaptisk kommunikation i hjärnan var elektrisk. Men genom histologiska undersökningar av Ramón y Cajal upptäcktes emellertid ett gap på 20 till 40 nm mellan neuroner, idag kända som den synaptiska klyftan . Förekomsten av ett sådant gap föreslog kommunikation via kemiska budbärare som passerade den synaptiska klyftan, och 1921 bekräftade den tyska farmakologen Otto Loewi att neuroner kan kommunicera genom att släppa ut kemikalier. Genom en rad experiment som involverade grodornas vagusnerver kunde Loewi manuellt sänka grodornas puls genom att kontrollera mängden saltlösning som finns runt vagusnerven. När detta experiment slutförts hävdade Loewi att sympatisk reglering av hjärtfunktionen kan förmedlas genom förändringar i kemiska koncentrationer. Dessutom krediteras Otto Loewi för att ha upptäckt acetylkolin (ACh) - den första kända signalsubstansen.
Identifiering
Det finns fyra huvudkriterier för att identifiera signalsubstanser:
- Kemikalien måste syntetiseras i neuron eller på annat sätt vara närvarande i den.
- När neuronen är aktiv måste kemikalien frigöras och ge ett svar i vissa mål.
- Samma svar måste uppnås när kemikalien experimentellt placeras på målet.
- Det måste finnas en mekanism för att avlägsna kemikalien från dess plats för aktivering efter att dess arbete har utförts.
Med tanke på framsteg inom farmakologi , genetik och kemisk neuroanatomi kan termen "neurotransmittor" tillämpas på kemikalier som:
- Bär meddelanden mellan neuroner via påverkan på det postsynaptiska membranet.
- Har liten eller ingen effekt på membranspänningen, men har en gemensam bärfunktion som att ändra strukturen för synapsen.
- Kommunicera genom att skicka omvänd riktningsmeddelanden som påverkar frisläppande eller återupptag av sändare.
Den anatomiska lokaliseringen av neurotransmittorer bestäms vanligtvis med hjälp av immunocytokemiska tekniker, som identifierar platsen för antingen sändarämnena själva eller för de enzymer som är involverade i deras syntes. Immunocytokemiska tekniker har också avslöjat att många sändare, särskilt neuropeptiderna , är samlokaliserade, det vill säga en neuron kan släppa ut mer än en sändare från sin synaptiska terminal . Olika tekniker och experiment som färgning , stimulering och insamling kan användas för att identifiera signalsubstanser i hela centrala nervsystemet .
Typer
Det finns många olika sätt att klassificera signalsubstanser. Att dela upp dem i aminosyror , peptider och monoaminer är tillräckligt för vissa klassificeringsändamål.
Större signalsubstanser:
- Aminosyror : glutamat , aspartat , D-serin , gamma-aminosmörsyra (GABA), glycin
- Gasotransmitters : kväveoxid (NO), kolmonoxid (CO), svavelväte (H 2 S)
-
Monoaminer : dopamin (DA), noradrenalin (noradrenalin; NE, NA), epinefrin (adrenalin), histamin , serotonin (SER, 5-HT)
- Katekolaminer : dopamin , noradrenalin (noradrenalin), epinefrin (adrenalin)
- Spår aminer : fenetylamin , N -metylfenetylamin , tyramin , 3 -jodtyronamin , oktopamin , tryptamin , etc.
- Peptider : oxytocin , somatostatin , substans P , kokain och amfetaminreglerat transkript , opioidpeptider
- Puriner : adenosintrifosfat (ATP), adenosin
- Andra: acetylkolin (ACh), anandamid , etc.
Dessutom har över 100 neuroaktiva peptider hittats och nya upptäcks regelbundet. Många av dessa samfrisätts tillsammans med en småmolekylsändare. I vissa fall är dock en peptid den primära sändaren vid en synaps. Beta-endorfin är ett relativt välkänt exempel på en peptid-neurotransmittor eftersom den deltar i mycket specifika interaktioner med opioidreceptorer i centrala nervsystemet .
Enkel joner (såsom synaptiskt släppt zink ) anses också vara neurotransmittorer av vissa, samt vissa gasformiga molekyler, såsom kväveoxid (NO), kolmonoxid (CO), och svavelväte (H 2 S). Gaserna produceras i den neurala cytoplasman och diffunderas omedelbart genom cellmembranet till den extracellulära vätskan och till närliggande celler för att stimulera produktionen av andra budbärare. Lösliga gas -neurotransmittorer är svåra att studera, eftersom de agerar snabbt och bryts omedelbart, existerar i bara några sekunder.
Den vanligaste sändaren är glutamat , vilket är excitatoriskt vid över 90% av synapserna i den mänskliga hjärnan. Den näst vanligaste är gamma-aminosmörsyra, eller GABA, som är hämmande vid mer än 90% av de synapser som inte använder glutamat. Även om andra sändare används i färre synapser, kan de vara mycket viktiga funktionellt: den stora majoriteten av psykoaktiva läkemedel utövar sina effekter genom att förändra vissa neurotransmittersystems handlingar, som ofta verkar genom andra sändare än glutamat eller GABA. Beroendeframkallande läkemedel som kokain och amfetamin påverkar främst dopaminsystemet. De beroendeframkallande opiatläkemedlen utövar sina effekter främst som funktionella analoger av opioidpeptider , som i sin tur reglerar dopaminnivåerna.
Lista över signalsubstanser, peptider och gasformiga signalmolekyler
Handlingar
Neuroner bildar genomarbetade nätverk genom vilka nervimpulser - åtgärdspotentialer - färdas. Varje neuron har upp till 15 000 kopplingar med angränsande neuroner.
Neuroner vidrör inte varandra (förutom i fallet med en elektrisk synaps genom en gapskorsning); istället interagerar neuroner vid kontaktpunkter som kallas synapser: en korsning inom två nervceller, som består av ett miniatyrgap inom vilket impulser bärs av en signalsubstans. En neuron transporterar sin information genom en nervimpuls som kallas en åtgärdspotential. När en åtgärdspotential anländer till synapsens presynaptiska terminalknapp kan det stimulera frisläppandet av signalsubstanser. Dessa signalsubstanser släpps ut i den synaptiska klyftan för att binda till receptorerna i det postsynaptiska membranet och påverka en annan cell, antingen på ett hämmande eller excitatoriskt sätt. Nästa neuron kan vara ansluten till många fler neuroner, och om totalen av excitatoriska influenser minus hämmande influenser är tillräckligt stor kommer det också att "elda". Det vill säga, det kommer att skapa en ny åtgärdspotential vid axonbacken, frigöra neurotransmittorer och vidarebefordra informationen till ännu en grannneuron.
Spännande och hämmande
En signalsubstans kan påverka neurons funktion genom ett anmärkningsvärt antal mekanismer. I sina direkta åtgärder för att påverka en neurons elektriska excitabilitet verkar en neurotransmittor dock bara på ett av två sätt: excitatorisk eller hämmande. En signalsubstans påverkar trans-membranjonflödet antingen för att öka (excitatorisk) eller för att minska (hämmande) sannolikheten för att cellen som den kommer i kontakt med kommer att producera en aktionspotential. Således, trots den stora variationen av synapser, förmedlar de alla meddelanden av endast dessa två typer, och de är märkta som sådana. Typ I -synapser är exciterande i sina handlingar, medan typ II -synapser är hämmande . Varje typ har ett annat utseende och ligger på olika delar av neuronerna under dess inflytande.
Typ I (excitatoriska) synapser är vanligtvis placerade på axlarna eller ryggraden av dendriter, medan typ II (inhiberande) synapser vanligtvis är placerade på en cellkropp. Dessutom har typ I -synapser runda synaptiska vesiklar, medan vesiklarna av typ II -synapser är platta. Materialet på de presynaptiska och postsynaptiska membranen är tätare i en typ I-synaps än i en typ II, och den synaptiska klyftan av typ I är bredare. Slutligen är den aktiva zonen på en typ I -synaps större än den för en typ II -synap.
De olika platserna för typ I och typ II -synapser delar upp en neuron i två zoner: ett excitatoriskt dendritiskt träd och en hämmande cellkropp. Ur ett hämmande perspektiv kommer excitation in över dendriterna och sprider sig till axonbacken för att utlösa en åtgärdspotential . Om meddelandet ska stoppas stoppas det bäst genom att tillämpa hämning på cellkroppen, nära axonbacken där åtgärdspotentialen har sitt ursprung. Ett annat sätt att konceptualisera excitatoriskt -hämmande interaktion är att föreställa excitation övervinna hämning. Om cellkroppen normalt är i ett inhiberat tillstånd är det enda sättet att generera en åtgärdspotential vid axonbacken att minska cellkroppens inhibering. I denna "öppna portarna" -strategi är det exciterande meddelandet som en tävlingshäst redo att springa nerför banan, men först måste den inhiberande startporten tas bort.
Exempel på viktiga neurotransmittoråtgärder
Som förklarats ovan är den enda direkta effekten av en signalsubstans att aktivera en receptor. Därför beror effekterna av ett signalsubstanssystem på anslutningarna mellan neuronerna som använder sändaren och de kemiska egenskaperna hos receptorerna som sändaren binder till.
Här är några exempel på viktiga neurotransmittoråtgärder:
- Glutamat används vid de allra flesta snabba excitatoriska synapser i hjärnan och ryggmärgen. Det används också vid de flesta synapser som är "modifierbara", dvs kapabla att öka eller minska i styrka. Modifierbara synapser anses vara de viktigaste minneslagringselementen i hjärnan. Överdriven frisättning av glutamat kan överstimulera hjärnan och leda till excitotoxicitet som orsakar celldöd som resulterar i anfall eller stroke. Excitotoxicitet har varit inblandad i vissa kroniska sjukdomar, inklusive ischemisk stroke , epilepsi , amyotrofisk lateral skleros , Alzheimers sjukdom , Huntingtons sjukdom och Parkinsons sjukdom .
- GABA används vid de flesta snabba hämmande synapser i praktiskt taget alla delar av hjärnan. Många lugnande/lugnande läkemedel verkar genom att öka effekterna av GABA. På motsvarande sätt är glycin den hämmande sändaren i ryggmärgen .
- Acetylkolin var den första signalsubstansen som upptäcktes i det perifera och centrala nervsystemet. Det aktiverar skelettmuskler i det somatiska nervsystemet och kan antingen excitera eller hämma inre organ i det autonoma systemet. Det utmärks som sändaren vid den neuromuskulära korsningen som förbinder motoriska nerver med muskler. Den paralytiska pilgiften curare verkar genom att blockera överföring vid dessa synapser. Acetylkolin fungerar också i många regioner i hjärnan, men använder olika typer av receptorer , inklusive nikotin- och muskarinreceptorer .
- Dopamin har ett antal viktiga funktioner i hjärnan; detta inkluderar reglering av motoriskt beteende, nöjen relaterade till motivation och även känslomässig upphetsning. Det spelar en kritisk roll i belöningssystemet ; Parkinsons sjukdom har kopplats till låga nivåer av dopamin och schizofreni har kopplats till höga halter av dopamin.
- Serotonin är en monoamin neurotransmittor . Det mesta produceras av och finns i tarmen (cirka 90%), och resten i neuroner i centrala nervsystemet . Den fungerar för att reglera aptit, sömn, minne och inlärning, temperatur, humör, beteende, muskelsammandragning och funktion i det kardiovaskulära systemet och det endokrina systemet . Det spekuleras att ha en roll vid depression, eftersom vissa deprimerade patienter har lägre koncentrationer av metaboliter av serotonin i sin cerebrospinalvätska och hjärnvävnad.
- Noradrenalin som syntetiseras i centrala nervsystemet och sympatiska nerver modulerar reaktionerna från det autonoma nervsystemet, sömnmönster, fokus och vakenhet. Det syntetiseras från tyrosin .
- Epinefrin som också syntetiseras från tyrosin frigörs i binjurarna och hjärnstammen. Det spelar en roll i sömnen, med ens förmåga att bli och hålla sig vaken, och kampen mot flykt .
- Histamin fungerar med centrala nervsystemet (CNS), särskilt hypothalamus ( tuberomammillary nucleus ) och CNS -mastceller .
Hjärnans signalsubstanssystem
Neuroner som uttrycker vissa typer av signalsubstanser bildar ibland olika system, där aktivering av systemet påverkar stora volymer i hjärnan, kallad volymöverföring . Större signalsubstanssystem inkluderar bland annat noradrenalinsystemet (noradrenalin), dopaminsystemet , serotoninsystemet och det kolinerga systemet. Spåraminer har en modulerande effekt på neurotransmission i monoaminvägar (dvs dopamin, noradrenalin och serotoninvägar) genom hela hjärnan via signalering genom spåramin-associerad receptor 1 . En kort jämförelse av dessa system följer:
Systemet | Pathway ursprung och prognoser | Reglerade kognitiva processer och beteenden |
---|---|---|
Noradrenalinsystem |
Noradrenerga vägar :
|
|
Dopaminsystem |
Dopaminerga vägar :
|
|
Histaminsystem |
Histaminerga vägar :
|
|
Serotoninsystem |
Serotonerga vägar :
Caudala kärnor (CN):
Rostrala kärnor (RN):
|
|
Acetylkolinsystem |
Kolinerga vägar :
Kolinerga kärnor i förhjärnan (FCN):
Striatal toniskt aktiva kolinerga neuroner (TAN)
Hjärnstam kolinerga kärnor (BCN):
|
|
Adrenalinsystem |
Adrenerga vägar :
|
Läkemedelseffekter
Att förstå läkemedlets effekter på signalsubstanser omfattar en betydande del av forskningsinitiativ inom neurovetenskap . De flesta neurovetenskapare som är inblandade i detta forskningsområde tror att sådana ansträngningar kan ytterligare främja vår förståelse av kretsarna som är ansvariga för olika neurologiska sjukdomar och störningar, liksom sätt att effektivt behandla och någon gång eventuellt förebygga eller bota sådana sjukdomar.
Läkemedel kan påverka beteendet genom att ändra neurotransmittoraktivitet. Till exempel kan läkemedel minska synteshastigheten för neurotransmittorer genom att påverka det eller de syntetiska enzymet för den neurotransmittorn. När neurotransmittorsynteser blockeras, blir mängden neurotransmittorer som är tillgängliga för frisättning väsentligt lägre, vilket resulterar i en minskning av neurotransmittoraktiviteten. Vissa läkemedel blockerar eller stimulerar frisläppandet av specifika signalsubstanser. Alternativt kan läkemedel förhindra lagring av signalsubstanser i synaptiska vesiklar genom att de synaptiska vesikelmembranen läcker. Läkemedel som hindrar en signalsubstans från att binda till dess receptor kallas receptorantagonister . Till exempel läkemedel som används för att behandla patienter med schizofreni som haloperidol, klorpromazin och klozapin är antagonister vid receptorer i hjärnan för dopamin. Andra läkemedel verkar genom att binda till en receptor och efterlikna den normala signalsubstansen. Sådana läkemedel kallas receptor -agonister . Ett exempel på en receptoragonist är morfin , ett opiat som efterliknar effekterna av den endogena neurotransmittorn β-endorfin för att lindra smärta. Andra läkemedel stör inaktiveringen av en signalsubstans efter att den har släppts, och förlänger därmed effekten av en signalsubstans. Detta kan åstadkommas genom att blockera återupptag eller hämma nedbrytande enzymer. Slutligen kan läkemedel också förhindra att en åtgärdspotential inträffar, vilket blockerar neuronal aktivitet i hela det centrala och perifera nervsystemet . Läkemedel som tetrodotoxin som blockerar neural aktivitet är vanligtvis dödliga.
Läkemedel som är inriktade på signalsubstansen för större system påverkar hela systemet, vilket kan förklara komplexiteten hos vissa läkemedel. Kokain blockerar till exempel återupptaget av dopamin tillbaka i den presynaptiska neuronen och lämnar neurotransmittormolekylerna i det synaptiska gapet under en längre tid. Eftersom dopaminen förblir i synapsen längre, fortsätter neurotransmittorn att binda till receptorerna på den postsynaptiska neuronen, vilket framkallar ett behagligt känslomässigt svar. Fysiskt beroende av kokain kan bero på långvarig exponering för överskott av dopamin i synapserna, vilket leder till nedreglering av vissa postsynaptiska receptorer. Efter att effekterna av läkemedlet försvunnit kan en individ bli deprimerad på grund av minskad sannolikhet för att neurotransmittorn binder till en receptor. Fluoxetin är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), som blockerar återupptag av serotonin av den presynaptiska cellen, vilket ökar mängden serotonin som är närvarande vid synapsen och dessutom låter det stanna kvar längre, vilket ger potential för effekten av naturligt släppt serotonin. AMPT förhindrar omvandling av tyrosin till L-DOPA , föregångaren till dopamin; reserpin förhindrar lagring av dopamin i blåsor ; och deprenyl hämmar monoaminoxidas (MAO) -B och ökar därmed dopaminnivåerna.
Läkemedel | Interagerar med: | Receptorinteraktion: | Typ | Effekter |
---|---|---|---|---|
Botulinumtoxin (Botox) | Acetylkolin | - | Antagonist | Blockerar acetylkolinfrisättning i PNS
Förhindrar muskelsammandragningar |
Black Widow Spider Venom | Acetylkolin | - | Agonist | Främjar acetylkolinfrisättning i PNS
Stimulerar muskelsammandragningar |
Neostigmin | Acetylkolin | - | - | Stör acetylkolinerasaktivitet
Ökar effekten av ACh vid receptorer Används för att behandla myasthenia gravis |
Nikotin | Acetylkolin | Nikotin (skelettmuskel) | Agonist | Ökar ACh -aktivitet
Ökar uppmärksamheten Förstärkande effekter |
d-tubocurarine | Acetylkolin | Nikotin (skelettmuskel) | Antagonist | Minskar aktiviteten vid receptorplatsen |
Kurare | Acetylkolin | Nikotin (skelettmuskel) | Antagonist | Minskar ACh -aktivitet
Förhindrar muskelsammandragningar |
Muskarin | Acetylkolin | Muskarin (hjärta och glatt muskel) | Agonist | Ökar ACh -aktivitet
Toxisk |
Atropin | Acetylkolin | Muskarin (hjärta och glatt muskel) | Antagonist | Blockerar elevförträngning
Blockerar salivproduktionen |
Scopolamine ( Hyoscine ) | Acetylkolin | Muskarin (hjärta och glatt muskel) | Antagonist | Behandlar åksjuka och postoperativt illamående och kräkningar |
AMPT | Dopamin/noradrenalin | - | - | Inaktiverar tyrosinhydroxylas och hämmar dopaminproduktion |
Reserpin | Dopamin | - | - | Förhindrar lagring av dopamin och andra monoaminer i synaptiska vesiklar
Orsakar sedering och depression |
Apomorfin | Dopamin | D2 -receptor (presynaptiska autoreceptorer/postsynaptiska receptorer) | Antagonist (låg dos)/Direkt agonist (hög dos) | Låg dos: blockerar autoreceptorer
Hög dos: stimulerar postsynaptiska receptorer |
Amfetamin | Dopamin/noradrenalin | - | Indirekt agonist | Frisätter dopamin, noradrenalin och serotonin
Block återupptar |
Metamfetamin | Dopamin/noradrenalin | - | - | Frisätter dopamin och noradrenalin
Block återupptar |
Metylfenidat | Dopamin | - | - | Block återupptar
Förbättrar uppmärksamhet och impulskontroll vid ADHD |
Kokain | Dopamin | - | Indirekt agonist | Block återupptar till presynaps
Blockerar spänningsberoende natriumkanaler Kan användas som lokalbedövning (ögondroppar) |
Deprenyl | Dopamin | - | Agonist | Hämmar MAO-B
Förhindrar förstörelse av dopamin |
Klorpromazin | Dopamin | D2 -receptorer | Antagonist | Blockerar D2 -receptorer
Lindrar hallucinationer |
MPTP | Dopamin | - | - | Resultat i Parkinson liknande symptom |
PCPA | Serotonin (5-HT) | - | Antagonist | Stör serotoninsyntesen genom att blockera aktiviteten av tryptofanhydroxylas |
Ondansetron | Serotonin (5-HT) | 5-HT 3 receptorer | Antagonist | Minskar biverkningar av kemoterapi och strålning
Minskar illamående och kräkningar |
Buspiron | Serotonin (5-HT) | 5-HT 1A- receptorer | Partiell agonist | Behandlar symtom på ångest och depression |
Fluoxetin | Serotonin (5-HT) | stöder 5-HT återupptag | SSRI | Hämmar återupptag av serotonin
Behandlar depression, vissa ångestsjukdomar och OCD Vanliga exempel: Prozac och Sarafem |
Fenfluramin | Serotonin (5-HT) | - | - | Orsakar frisättning av serotonin
Hämmar återupptag av serotonin Används som aptitdämpande |
Lysergsyradietylamid | Serotonin (5-HT) | Post-synaptiska 5-HT 2A- receptorer | Direkt agonist | Producerar visuella uppfattningsförvrängningar
Stimulerar 5-HT 2A- receptorer i framhjärnan |
Metylendioximetamfetamin ( MDMA ) | Serotonin (5-HT)/ norepinfrin | - | - | Stimulerar frisättning av serotonin och noradrenalin och hämmar återupptaget
Orsakar excitatoriska och hallucinogena effekter |
Stryknin | Glycin | - | Antagonist | Orsakar allvarliga muskelspasmer |
Difenhydramin | Histamin | Korsar blodhjärnbarriären för att orsaka dåsighet | ||
Tetrahydrocannabinol (THC) | Endocannabinoider | Cannabinoid (CB) receptorer | Agonist | Ger analgesi och sedering
Ökar aptiten Kognitiva effekter |
Rimonabant | Endocannabinoider | Cannabinoid (CB) receptorer | Antagonist | Undertrycker aptiten
Används vid rökstopp |
MAFP | Endocannabinoider | - | - | Hämmar FAAH
Används i forskning för att öka cannabinoidsystemaktiviteten |
AM1172 | Endocannabinoider | - | - | Blockerar cannabinoid återupptag
Används i forskning för att öka cannabinoidsystemaktiviteten |
Anandamid (endogen) | - | Cannabinoid (CB) -receptorer; 5-HT 3 receptorer | - | Minska illamående och kräkningar |
Koffein | Adenosin | Adenosinreceptorer | Antagonist | Blockerar adenosinreceptorer
Ökar vakenheten |
PCP | Glutamat | NMDA -receptor | Indirekt antagonist | Blockerar PCP -bindningsstället
Förhindrar att kalciumjoner tränger in i neuroner Försämrar inlärning |
AP5 | Glutamat | NMDA -receptor | Antagonist | Blockerar glutamatbindningsstället på NMDA -receptorn
Försämrar synaptisk plasticitet och vissa former av lärande |
Ketamin | Glutamat | NMDA -receptor | Antagonist | Används som bedövning
Framkallar transliknande tillstånd, hjälper till med smärtlindring och sedering |
NMDA | Glutamat | NMDA -receptor | Agonist | Används i forskning för att studera NMDA -receptor
Ionotropisk receptor |
AMPA | Glutamat | AMPA -receptor | Agonist | Används i forskning för att studera AMPA -receptor
Ionotropisk receptor |
Allyglycin | GABA | - | - | Hämmar GABA -syntes
Orsakar anfall |
Muscimol | GABA | GABA -receptor | Agonist | Orsakar sedering |
Bicuculine | GABA | GABA -receptor | Antagonist | Orsakar anfall |
Bensodiazepiner | GABA | GABA A -receptor | Indirekta agonister | Ångestdämpande, sedering, minnesstörning, muskelavslappning |
Barbiturater | GABA | GABA A -receptor | Indirekta agonister | Sedation, minnesstörning, muskelavslappning |
Alkohol | GABA | GABA -receptor | Indirekt agonist | Sedation, minnesstörning, muskelavslappning |
Picrotoxin | GABA | GABA A -receptor | Indirekt antagonist | Höga doser orsakar anfall |
Tiagabin | GABA | - | Antagonist | GABA -transportantagonist
Öka tillgängligheten för GABA Minskar sannolikheten för anfall |
Moklobemid | Noradrenalin | - | Agonist | Blockerar MAO-A för att behandla depression |
Idazoxan | Noradrenalin | alfa-2 adrenerga autoreceptorer | Agonist | Blockerar alfa-2 autoreceptorer
Används för att studera noradrenalin system |
Fusarsyra | Noradrenalin | - | - | Hämmar aktiviteten av dopamin beta-hydroxylas som blockerar produktionen av noradrenalin
Används för att studera noradrenalin -systemet utan att påverka dopaminsystemet |
Opiater ( opium , morfin , heroin och oxikodon ) | Opioider | Opioidreceptor | Agonister | Analgesi, sedering och förstärkande effekter |
Naloxon | Opioider | - | Antagonist | Vänder opiatförgiftning eller överdoseringssymtom (dvs. andningsproblem) |
Agonister
En agonist är en kemikalie som kan binda till en receptor, såsom en neurotransmittorreceptor, och initiera samma reaktion som vanligtvis produceras genom bindningen av den endogena substansen. En agonist för en signalsubstans kommer således att initiera samma receptorsvar som sändaren. I neuroner kan ett agonistläkemedel aktivera neurotransmittorreceptorer antingen direkt eller indirekt. Direktbindande agonister kan vidare karakteriseras som fulla agonister , partiella agonister , inversa agonister .
Direkta agonister verkar på liknande sätt som en signalsubstans genom att binda direkt till dess associerade receptorsajt (er), som kan vara belägna på den presynaptiska neuronen eller postsynaptiska neuronen, eller båda. Normalt är neurotransmittorreceptorer lokaliserade på den postsynaptiska neuronen, medan neurotransmittor autoreceptorer är lokaliserade på den presynaptiska neuronen, som är fallet för monoamint neurotransmittorer ; i vissa fall använder en neurotransmittor retrograd neurotransmission , en typ av återkopplingssignalering i neuroner där signalsubstansen frisätts postsynaptiskt och binder till målreceptorer som ligger på den presynaptiska neuronen. Nikotin , en förening som finns i tobak , är en direkt agonist för de flesta nikotiniska acetylkolinreceptorerna , huvudsakligen belägna i kolinerga neuroner . Opiater , såsom morfin , heroin , hydrokodon , oxikodon , kodein och metadon , är μ-opioidreceptoragonister ; denna åtgärd förmedlar deras euforiserande och smärtlindrande egenskaper.
Indirekta agonister ökar bindningen av neurotransmittorer vid sina målreceptorer genom att stimulera frisättningen eller förhindra återupptag av neurotransmittorer. Vissa indirekta agonister utlöser neurotransmittorfrisättning och förhindrar återupptagning av signalsubstanser . Amfetamin , till exempel, är en indirekt agonist av postsynaptisk dopamin, noradrenalin och serotoninreceptorer i varje deras respektive neuroner; den producerar både neurotransmittorfrisättning till den presynaptiska neuronen och därefter den synaptiska klyftan och förhindrar deras återupptag från den synaptiska klyftan genom att aktivera TAAR1 , en presynaptisk G-proteinkopplad receptor , och bindning till en plats på VMAT2 , en typ av monoamintransportör lokaliserad på synaptisk vesiklar inom monoamin neuroner .
Antagonister
En antagonist är en kemikalie som verkar i kroppen för att minska den fysiologiska aktiviteten hos ett annat kemiskt ämne (som opiat); särskilt en som motsätter sig verkan på nervsystemet av ett läkemedel eller en substans som förekommer naturligt i kroppen genom att kombinera med och blockera dess nervreceptor.
Det finns två huvudtyper av antagonister: direktverkande antagonister och indirektverkande antagonister:
- Direktverkande antagonist- som tar upp utrymme på receptorer som annars tas upp av signalsubstanser själva. Detta resulterar i att signalsubstanser blockeras från att binda till receptorerna. Det vanligaste kallas Atropin.
- Indirektverkande antagonistläkemedel som hämmar frisättning/produktion av signalsubstanser (t.ex. Reserpine ).
Läkemedelsantagonister
Ett antagonistläkemedel är ett som fäster (eller binder) till en plats som kallas en receptor utan att aktivera den receptorn för att producera ett biologiskt svar. Det sägs därför inte ha någon egen aktivitet. En antagonist kan också kallas en receptor "blockerare" eftersom de blockerar effekten av en agonist på platsen. De farmakologiska effekterna av en antagonist resulterar därför i att förhindra motsvarande receptorplatsens agonister (t.ex. läkemedel, hormoner, neurotransmittorer) från att binda till och aktivera den. Antagonister kan vara "konkurrenskraftiga" eller "irreversibla".
En konkurrerande antagonist tävlar med en agonist om bindning till receptorn. När koncentrationen av antagonist ökar, hämmas agonistens bindning progressivt, vilket resulterar i en minskning av det fysiologiska svaret. Hög koncentration av en antagonist kan helt hämma svaret. Denna inhibering kan emellertid vändas genom en ökning av koncentrationen av agonisten, eftersom agonisten och antagonisten konkurrerar om bindning till receptorn. Konkurrenskraftiga antagonister kan därför karakteriseras som att dos -respons -förhållandet för agonisten flyttas till höger. I närvaro av en konkurrerande antagonist krävs det en ökad koncentration av agonisten för att producera samma svar observerat i frånvaro av antagonisten.
En irreversibel antagonist binder så starkt till receptorn att den gör receptorn otillgänglig för bindning till agonisten. Irreversibla antagonister kan till och med bilda kovalenta kemiska bindningar med receptorn. I båda fallen, om koncentrationen av den irreversibla antagonisten är tillräckligt hög, kan antalet obundna receptorer kvar för agonistbindning vara så lågt att även höga koncentrationer av agonisten inte ger det maximala biologiska svaret.
Prekursorer
|
Även intag av neurotransmittor prekursorer gör ökar signalsubstans syntes, är bevis blandas om huruvida neurotransmittorfrisättning och postsynaptisk receptor bränning ökar. Även med ökad neurotransmittorfrisättning är det oklart om detta kommer att resultera i en långsiktig ökning av signalsubstansens signalstyrka, eftersom nervsystemet kan anpassa sig till förändringar som ökad neurotransmittorsyntes och därför kan bibehålla konstant avfyrning. Vissa signalsubstanser kan ha en roll vid depression och det finns vissa bevis som tyder på att intag av prekursorer för dessa signalsubstanser kan vara användbart vid behandling av mild och måttlig depression.
Katekolamin och spåramin föregångare
L -DOPA , en föregångare till dopamin som passerar blod -hjärnbarriären , används vid behandling av Parkinsons sjukdom . För deprimerade patienter där låg aktivitet av neurotransmittorn noradrenalin är inblandad, finns det endast få bevis för nyttan av neurotransmittorprekursoradministration. L-fenylalanin och L-tyrosin är båda prekursorer för dopamin , noradrenalin och epinefrin . Dessa omvandlingar kräver vitamin B6 , vitamin C och S-adenosylmetionin . Några studier tyder på potentiella antidepressiva effekter av L-fenylalanin och L-tyrosin, men det finns mycket utrymme för ytterligare forskning inom detta område.
Serotoninprekursorer
Administrering av L-tryptofan , en föregångare till serotonin , ser ut att fördubbla produktionen av serotonin i hjärnan. Det är betydligt mer effektivt än placebo vid behandling av mild till måttlig depression. Denna omvandling kräver C -vitamin . 5-hydroxytryptofan (5-HTP), också en föregångare till serotonin , är mer effektiv än placebo.
Sjukdomar och störningar
Sjukdomar och störningar kan också påverka specifika signalsubstanssystem. Följande är störningar som är involverade i antingen en ökning, minskning eller obalans hos vissa signalsubstanser.
Dopamin :
Till exempel kan problem med att producera dopamin (främst i substantia nigra ) resultera i Parkinsons sjukdom , en störning som påverkar en persons rörelseförmåga som de vill, vilket resulterar i stelhet, darrningar eller skakningar och andra symtom. Vissa studier tyder på att för lite eller för mycket dopamin eller problem med att använda dopamin i tänkande och känsliga områden i hjärnan kan spela en roll vid störningar som schizofreni eller uppmärksamhetsbrist hyperaktivitetsstörning (ADHD). Dopamin är också involverat i missbruk och droganvändning, eftersom de flesta fritidsdroger orsakar en tillströmning av dopamin i hjärnan (särskilt opioider och metamfetaminer ) som ger en behaglig känsla, varför användare ständigt längtar efter droger.
Serotonin :
På samma sätt, efter att en del forskning tyder på att läkemedel som blockerar återvinning eller återupptag av serotonin tycktes hjälpa vissa som diagnostiserats med depression, teoretiserades det att personer med depression kan ha lägre serotoninnivåer än normalt. Även om denna teori blev mycket populär, bekräftades inte denna teori i efterföljande forskning. Därför används selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) för att öka mängden serotonin i synapser.
Glutamat :
Dessutom har problem med att producera eller använda glutamat suggestivt och preliminärt kopplats till många psykiska störningar, inklusive autism , tvångssyndrom (OCD), schizofreni och depression . Att ha för mycket glutamat har kopplats till neurologiska sjukdomar som Parkinsons sjukdom , multipel skleros , Alzheimers sjukdom , stroke och ALS (amyotrofisk lateral skleros).
Neurotransmittor obalans
I allmänhet finns det inga vetenskapligt etablerade "normer" för lämpliga nivåer eller "balanser" för olika signalsubstanser. Det är i de flesta fall pragmatiskt omöjligt att ens mäta nivåerna av signalsubstanser i en hjärna eller kropp vid olika tidpunkter. Neurotransmittorer reglerar varandras frisläppande och svaga konsekventa obalanser i denna ömsesidiga reglering var kopplad till temperament hos friska människor. Starka obalanser eller störningar i signalsubstanssystem har förknippats med många sjukdomar och psykiska störningar. Dessa inkluderar Parkinsons, depression, sömnlöshet, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), ångest, minnesförlust, dramatiska viktförändringar och missbruk. Kronisk fysisk eller känslomässig stress kan vara en bidragande orsak till förändringar i signalsubstanssystemet. Genetik spelar också en roll i neurotransmittoraktiviteter. Bortsett från fritidsanvändning ordineras vanligtvis läkemedel som direkt och indirekt interagerar med en eller flera sändare eller dess receptor för psykiatriska och psykologiska problem. I synnerhet förskrivs läkemedel som interagerar med serotonin och noradrenalin till patienter med problem som depression och ångest - även om föreställningen att det finns mycket fast medicinsk bevisning för att stödja sådana insatser har kritiserats kraftigt. Studier visade att dopaminobalans har inflytande på multipel skleros och andra neurologiska störningar.
Eliminering av signalsubstanser
En signalsubstans måste brytas ner när den når den postsynaptiska cellen för att förhindra ytterligare excitatorisk eller hämmande signaltransduktion. Detta gör att nya signaler kan produceras från de intilliggande nervcellerna. När signalsubstansen har utsöndrats i den synaptiska klyftan, binder den till specifika receptorer på den postsynaptiska cellen och genererar därigenom en postsynaptisk elektrisk signal. Sändaren måste sedan avlägsnas snabbt för att den postsynaptiska cellen ska kunna delta i en annan cykel av neurotransmittorfrisättning, bindning och signalgenerering. Neurotransmittorer avslutas på tre olika sätt:
- Diffusion - signalsubstansen lossnar från receptorn, driver ut ur den synaptiska klyftan, här absorberas den av gliaceller .
- Enzymnedbrytning - speciella kemikalier som kallas enzymer bryter ner det. Vanligtvis absorberar astrocyter de överflödiga neurotransmittorerna och överför dem till enzymer eller pumpar dem direkt in i den presynaptiska neuronen.
- Återupptag-återabsorption av en signalsubstans till neuron. Transportörer eller membrantransportproteiner pumpar neurotransmittorer från den synaptiska klyftan tillbaka till axonterminaler (den presynaptiska neuronen) där de lagras.
Till exempel tas kolin upp och återvinns av den pre-synaptiska neuronen för att syntetisera mer ACh. Andra signalsubstanser som dopamin kan diffundera bort från sina riktade synaptiska korsningar och elimineras från kroppen via njurarna eller förstörs i levern. Varje signalsubstans har mycket specifika nedbrytningsvägar vid regleringspunkter, som kan riktas av kroppens regleringssystem eller läkemedel.
Se även
Anteckningar
Referenser
externa länkar
- Molekylär cellbiologi. 4: e upplagan. Avsnitt 21.4: Neurotransmittorer, synapser och impulsöverföring
- Molecular Expressions Photo Gallery: Neurotransmitter Collection
- Hjärnans neurotransmittorer
- Endogena neuroaktiva extracellulära signalomvandlare
- Neurotransmittor vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- neurovetenskap för barn webbplats
- brain explorer webbplats