Calcitonin -genrelaterad peptid - Calcitonin gene-related peptide

Kalcitoninrelaterad polypeptid alfa
Identifierare
Symbol CALCA
Alt. symboler CALC1
NCBI -gen 796
HGNC 1437
OMIM 114130
RefSeq NM_001741
UniProt P06881
Övrig data
Ställe Chr. 11 s15.2
Kalcitoninrelaterad polypeptid, beta
Identifierare
Symbol CALCB
Alt. symboler CALC2
NCBI -gen 797
HGNC 1438
OMIM 114160
RefSeq NM_000728
UniProt P10092
Övrig data
Ställe Chr. 11 sid 14.2-p12

Calcitonin-genrelaterad peptid ( CGRP ) är en medlem av kalcitoninfamiljen av peptider som består av kalcitonin, amylin, adrenomedullin, adrenomedullin 2 (intermedin) och kalcitoninreceptorstimulerande peptid. Kalcitonin produceras huvudsakligen av sköldkörtelns C -celler medan CGRP utsöndras och lagras i nervsystemet. Denna peptid, hos människor, finns i två former: CGRP alfa (α-CGRP eller CGRP I) och CGRP beta (β-CGRP eller CGRP II). α-CGRP är en neuropeptid med 37 aminosyror och bildas genom alternativ splitsning av kalcitonin/CGRP-genen på kromosom 11 . β-CGRP studeras mindre. Hos människor skiljer sig β-CGRP från α-CGRP med tre aminosyror och kodas i en separat närliggande gen. CGRP -familjen inkluderar kalcitonin (CT), adrenomedullin (AM) och amylin (AMY).

Fungera

CGRP produceras i både perifera och centrala neuroner . Det är en potent peptid vasodilator och kan fungera i överföringen av nociception . I ryggmärgen kan funktionen och uttrycket för CGRP variera beroende på syntesens plats. CGRP härrör huvudsakligen från motorkroppar hos motorneuroner när de syntetiseras i ryggmärgens ventrala horn och kan bidra till regenerering av nervvävnad efter skada. Omvänt härleds CGRP från dorsal root ganglion när det syntetiseras i ryggmärgens dorsala horn och kan vara kopplat till smärtsändning. I det trigeminala kärlsystemet är cellkropparna på trigeminusganglion huvudkällan till CGRP. CGRP antas spela en roll vid kardiovaskulär homeostas och nociception. I hjärtat verkar CGRP en kronotrop genom att öka pulsen. Bortsett från dessa attribut är CGRP känt för att modulera det autonoma nervsystemet och spelar en roll vid förtäring.

CGRP har måttliga effekter på kalciumhomeostas jämfört med dess omfattande åtgärder på andra områden, till exempel det autonoma nervsystemet.

Aptit

Som en neuropeptid fungerar CGRP som aptitdämpande och bidrar till utsöndring av magsyra. Det fungerar också i temperaturhomeostas , ökar hjärtfrekvensen och spelar en roll vid frisättning av hypofyshormonerna på ett parakrint sätt. På grund av dessa egenskaper har det sagts att CGRP fungerar mer som en signalsubstans än ett hormon.

Stamcellsmobilisering

CGRP har en roll i mobilisering av mänskliga stamceller. I undersökningar som genomförts under de senaste fem åren resulterade behandling med CGRP i signifikant ökade CGRP-nivåer i benmärgens extracellulära vätska och väsentligt ökade antalet HSC som mobiliserades av G-CSF. Resultaten som utförts på olika experiment av samma samma forskargrupp ledde till slutsatsen att G-CSF-inducerad HSC-mobilisering regleras av den nociceptornerver-härledda neuropeptiden CGRP. Denna peptid utövar sin effekt på HSC -mobilisering genom ramp 1 -väg.

Receptorer

CGRP förmedlar dess effekter genom en heteromer receptor som består av en G-proteinkopplad receptor kallad kalcitoninreceptorliknande receptor ( CALCRL ) och ett receptoraktivitetsmodifierande protein ( RAMP1 ). CGRP -receptorer finns i hela kroppen, vilket tyder på att proteinet kan modulera en mängd olika fysiologiska funktioner i alla större system (t.ex. respiratoriska , endokrina , gastrointestinala , immun- och kardiovaskulära ). Den extracellulära öglan nummer 2 är grundläggande för ligandinducerad aktivering, med viktiga interaktioner av R274/Y278/D280/W283.

Förordning

Reglering av calcitonin-genrelaterad peptidgen (CGRP) styrs delvis av uttrycket av mitogenaktiverade proteinkinaser (MAPK) signalväg , cytokiner såsom TNFa och iNOS .

5HT1 -receptoragonisterna , såsom sumatriptan , ökar intracellulärt kalcium, vilket orsakar minskar i CGRP promotoraktivitet.

CGRP-receptor finns i myeliniserade A-fibrer axon som krävs för ligandspecificitet och funktion hos receptorn. CGRP-receptorn har tre subenheter: receptoraktivitetsmodifierande protein 1 (RAMP1), kalcitoninliknande receptor (CLR) och receptorkomponentprotein (RCP). Den komplexa centrala receptorn är den G-proteinkopplade receptorn kalcitoninreceptorliknande receptorn (CALCRL) som är nödvändig för CGRP och adrenomedullin (AM-receptorer). För funktion CGRP måste CALCRL sammanfalla med RAMP1 där den ligandbindande domänen för CGRP finns. Den innehåller också två cytoplasmatiska proteiner som associeras med CALCRL-RAMP1 för att bilda signaltransduktion. CALCRL innehåller Gα-subenheten, som aktiverar adenylylcyklas och cAMP-beroende signalvägar. Receptormedierad transduktion höjs i intracellulärt cAMP-aktiverat proteinkinas A, vilket resulterar i fosforylering av flera mål, inklusive kaliumkänsliga ATP-kanaler (KATP-kanaler), extracellulära signalrelaterade kinaser och transkriptionsfaktorer såsom cAMP-responsivt elementbindande protein (CREB). I glattmuskel i neurovaskulär region resulterar förhöjningen av cAMP vid CGRP -aktivering i vasodilatation av blodkärlet. Kronisk exponering för CGRP orsakar nedbrytning av lysosomer.

Forskning

Ytterligare information: Calcitonin-genrelaterad peptidreceptorantagonist

Ökade nivåer av CGRP har rapporterats hos patienter med migrän och temporomandibulär ledstörning samt en mängd andra sjukdomar som hjärtsvikt, hypertoni och sepsis.

Det finns ökande bevis som tyder på att CGRP kan vara fördelaktigt för att förhindra utveckling av hypertoni och kardiovaskulära patologier associerade med hypertoni. Profylaktisk behandling med kalcitonin -genrelaterade peptider (CGRP) kan ha okända fertilitetskonsekvenser för kvinnor i fertil ålder. Detta är särskilt oroande, eftersom kvinnor (16,6%) är mer genetiskt utsatta för migrän än män (7,5%).

Prekliniska bevis tyder på att, under en migrän , aktiverade primära sensoriska neuroner (meningealnociceptorer) i trigeminus ganglion frisätter CGRP från sina perifert utskjutande nervändar belägna i hjärnhinnorna . Denna CGRP binder sedan till och aktiverar CGRP -receptorer belägna runt meningealkärl, vilket orsakar vasodilatation, degranulering av mastceller och extravasering av plasma . Mänskliga observationer har ytterligare implicerat CGRP: s roll i migränens patofysiologi. Aktivering av primära sensoriska neuroner i det trigeminala kärlsystemet hos människor kan orsaka frisättning av CGRP. Under vissa migränattacker kan ökade koncentrationer av CGRP hittas i både saliv och i plasma från den yttre halsvenen. Dessutom kan intravenös administrering av alfa-CGRP orsaka huvudvärk hos personer som är mottagliga för migrän.

Mediciner

Nya läkemedel finns nu på marknaden som innehåller antikroppar mot antingen CGRP själv eller dess receptor . De kallas monoklonala antikroppar (MAB) och är stora molekyler som inte passerar blod-hjärnbarriären . De metaboliseras vanligtvis inte av levern och har liten direkt inverkan på metabolismen av mer konventionella småmolekylära läkemedel. De tenderar också att ha relativt långa halveringstider i kroppen, men måste ges parenteralt (helst genom injektion) på grund av mycket dålig absorption från matsmältningskanalen. De har visat sig vara effektiva hos personer som upplever migrän, både med och utan aura, och både episodiskt och kroniskt. Dessa är den första klassen av förebyggande läkemedel som ursprungligen utformades och godkändes för personer med migrän. Monoklonalt betyder att alla antikroppar är gjorda av samma genetiska material, även om olika MAB kan härledas från olika källor, t ex från äggstocksceller från hamster, från jästceller eller från humaniserade cellkulturer. Antikropparna tillverkas också upprepade gånger för att göra dem alla identiska, vilket resulterar i svåra och relativt dyra produktionslinjer. Antikroppar är proteiner som motverkar eller stör mycket specifika delar av ett annat protein eller den plats där ett protein ska bindas till receptorn. Oftast tänkt på att användas för att förebygga eller bekämpa infektioner.

Det första godkända av FDA kallas erenumab (handelsnamn Aimovig), producerat av läkemedelsföretaget Amgen och Novartis. Det interagerar med CGRP -receptorn. Det injiceras en gång i månaden med en dos på 70 eller 140 mg. Få biverkningar rapporterades (mest relaterade till reaktioner vid injektionsstället) och patienter hade en signifikant minskning av migrän.

Det andra som godkänts av FDA kallas fremanezumab (handelsnamn Ajovy), producerat av läkemedelsföretaget Teva. Det interagerar med CGRP -proteinet, vars uttryck är relaterat till migränattacker. Det kan administreras varje månad eller var tredje månad, vilket ger alternativ för användare. Försök har visat en minskning med mer än 50% av migrändagarna för dem som svarade. Det fanns få signifikanta biverkningar under försök, mest relaterade till reaktioner på injektionsstället.

Den tredje godkända av FDA kallas galcanezumab (handelsnamn Emgality), producerat av Eli Lilly Company. Det interagerar med CGRP -proteinet, vars uttryck är relaterat till migränattacker. Det injiceras en gång i månaden, efter att den första månaden har fått en dubbel dos. De viktigaste biverkningarna är reaktioner på injektionsstället.

Godkänd av FDA i februari 2020, ubrogepant är en oral medicin tillverkad av Allergan.

FDA godkändes också i februari 2020, eptinezumab (Vyepti), är en intravenös profylaktisk migränmedicin som tillverkas av Lundbeck.

Referenser

externa länkar