Neuropeptid Y - Neuropeptide Y
| Identifierare | |
|---|---|
| CAS-nummer | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 190 H 287 N 55 O 57 |
| Molmassa | 4 253 .714 g · mol −1 |
  (vad är detta?) (verifiera)
| |
Neuropeptid Y ( NPY ) är en neuropeptid på 36 aminosyror som är involverad i olika fysiologiska och homeostatiska processer i både centrala och perifera nervsystemet. NPY har identifierats som den mest förekommande peptiden som finns i däggdjurens centrala nervsystem, som består av hjärnan och ryggmärgen. Det utsöndras tillsammans med andra signalsubstanser som GABA och glutamat .
I det autonoma systemet produceras det huvudsakligen av neuroner i det sympatiska nervsystemet och fungerar som en stark vasokonstriktor och orsakar också tillväxt av fettvävnad. I hjärnan produceras den på olika platser inklusive hypotalamus , och man tror att den har flera funktioner, inklusive: öka matintaget och lagra energi som fett, minska ångest och stress, minska smärtuppfattningen, påverka dygnsrytmen , minska frivilligt alkoholintag, sänka blodtrycket och kontrollera epileptiska anfall.
Fungera
Neuropeptid Y har identifierats som syntetiserad i GABAergiska neuroner och fungerar som en signalsubstans under cellulär kommunikation . Neuropeptid Y uttrycks huvudsakligen i interneuroner . NPY utövar de flesta av dess effekter genom G-proteinkopplade receptorproteiner , främst Y1, Y2, Y4 och Y6. Alla receptorer har indikerats som deltagare i postsynaptisk överföringsaktivitet, men Y2-receptorn har också visat sig vara involverad i pre-synaptisk behandling.
Receptorproteinet som NPY arbetar på är en G-proteinkopplad receptor i rhodopsin- liknande 7-transmembran GPCR-familj. Fem subtyper av NPY -receptorn har identifierats hos däggdjur, varav fyra är funktionella hos människor. Undertyper Y1 och Y5 har kända roller i stimuleringen av utfodring medan Y2 och Y4 verkar ha roller i aptitinhibering ( mättnad ). En del av dessa receptorer är bland de mest bevarade neuroreceptorer .
Höga koncentrationer av neuropeptid Y -syntes och verkan har hittats i hypotalamus och hippocampus , specifikt i den bågformade kärnan (ARC) och tandgyrus . Den bågformade kärnan har visat sig ha en av de högsta koncentrationerna av NPY. Detta gör att NPY kan reglera neuroendokrin frisättning av olika hypotalamiska hormoner såsom luteiniserande hormon . Neuropeptid Y1 -receptorer har hittats i den högsta densiteten i tandgyrus tillsammans med en mängd andra hjärnområden.
Celltillväxt
Neuropeptid Y har angetts spela en viktig roll vid neurogenes i olika delar av hjärnan. Två särskilda områden i hjärnan där NPY påverkar neurogenes är sub-ventrikulära zonen och dentate gyrus av hippocampus . Dessa områden är där celltillväxt och spridning sker i vuxen ålder .
Tandgyrus
Den gyrus dentatus är signifikant involverad i cellproliferation , en process som moduleras av ett antal interna faktorer inkluderande neuropeptid Y. Minskning eller eliminering av NPY frisätts av interneuronen minskad celltillväxt i detta hjärnområde. NPY påverkar neurogenes genom att interagera med ERK -kinas signalvägar . Dessutom verkar NPY på och stimulerar Y1 -receptorer på stamcellsmembranen för att öka cellproliferationen.
Subventrikulär zon
I likhet med dentat gyrus har NPY visat sig öka cellproliferation och differentiering i den subventrikulära zonen genom att specifikt aktivera Y1-receptorer i ERK1/2-vägen. Dessutom hittades NPY i neuronala fibrer som passerar genom den subventrikulära zonen och sträcker sig till andra hjärnområden. En mängd andra effekter och fysiologiska processer som involverar NPY i den subventrikulära zonen har upptäckts, varav många involverar neuronmigrationsmönster .
Luktlampa
Det visade sig att efter blockering NPY expression i mus luktepitel , mängden lukt prekursorceller minskade med halv. Detta ledde i sin tur till att mössen utvecklade en lägre mängd luktceller totalt sett. Denna studie exemplifierade NPY: s inflytande på prekursorceller .
Upptäckt
Efter isolering av neuropeptid Y (NPY) från gris hypotalamus 1982, forskare började spekulera om inblandning av NPY i hypotalamus-medierad funktioner. I en 1983 studie NPY-erga axonterminaler belägen i paraventrikulära kärnan (PVN) av hypotalamus , och de högsta nivåerna av NPY immunreaktivitet återfanns i PVN av hypotalamus.
Sex år senare, 1989, Morris et al. hemma på platsen för NPYergiska kärnor i hjärnan. Dessutom visade in situ hybridiseringsresultat från studien de högsta cellulära nivåerna av NPY -mRNA i den bågformiga kärnan (ARC) i hypothalamus.
År 1989 rapporterade Haas & George att lokal injektion av NPY i PVN resulterade i en akut frisättning av kortikotropinfrisättande hormon (CRH) i råttahjärnan, vilket bevisar att NPYergisk aktivitet direkt stimulerar frisättning och syntes av CRH.
Det senare blev ett kännetecken i NPY -studier. En betydande mängd arbete hade redan gjorts på 1970 -talet med CRH och dess inblandning i stress och ätstörningar som fetma . Dessa studier markerade kollektivt början för att förstå NPY: s roll i orexigenes eller matintag.
Anslutning till matintag
Beteendeanalyser i orexigena studier, där råttor är modellorganismen, har gjorts kollektivt med immunanalyser och in situ hybridiseringsstudier för att bekräfta att höjning av NPY-ergisk aktivitet verkligen ökar matintaget. I dessa studier injiceras exogen NPY, en NPY-agonist såsom dexametason eller N-acetyl [Leu 28, Leu31] NPY (24-36) i den tredje ventrikeln eller på nivån av hypothalamus med en kanyl .
Dessutom visar dessa studier enhälligt att stimulering av NPYergic aktivitet via administrering av vissa NPY -agonister ökar födointaget jämfört med baslinjedata från råttor. Effekterna av NPYergic aktivitet på matintag demonstreras också av blockaden av vissa NPY -receptorer (Y1- och Y5 -receptorer), vilket, som förväntat, hämmade NPYergic aktivitet; minskar alltså matintaget. En studie från 1999 av King et al. visade effekterna av aktiveringen av NPY -autoreceptorn Y2, som har visat sig hämma frisättningen av NPY och därmed verkar för att reglera matintaget vid aktiveringen. I denna studie administrerades en mycket selektiv Y2 -antagonist, BIIE0246 lokalt i ARC. Radioimmunanalysdata, efter injektionen av BIIE0246, visar en signifikant ökning av NPY -frisättning jämfört med kontrollgruppen. Även om den farmakologiska halveringstiden för exogen NPY, andra agonister och antagonister fortfarande är oklar, är effekterna inte långvariga och råttkroppen har en utmärkt förmåga att reglera och normalisera onormala NPY-nivåer och därför matförbrukning.
Anslutning till fetma
En studie på genetiskt feta råttor visade NPY: s roll vid fetma . Fyra bakomliggande faktorer som bidrar till fetma hos råttor är:
- en ökning av glukokortikosteroidkoncentrationer i plasma ;
- okänslighet eller resistens mot insulin ;
- mutation av leptinreceptorn ; och
- en ökning av NPY -mRNA och NPY -frisättning.
Vid fetma kan kroniskt förhöjda nivåer av NPY ses, detta har setts hos råttor som matats med fettrik kost i 22 veckor och resulterat i en hormonell störning som ökade NPY -frisättningen, på grund av en defekt leptinsignal jämfört med kontrollråttor. Hos människor hittades ökade nivåer av gratis NPY hos överviktiga kvinnor och inte hos deras smalare motsvarigheter, men att analysera människans hypotalamus för NPY -koncentration är dock svårare än råttor. Under avvänjning hos råttor finns det ett tidigt uttryck för genmutationer som ökar hypotalamisk frisättning av NPY hos råttor, men hos människor är flera gener vanligtvis associerade med resultaten av fetma och metaboliskt syndrom. I de flesta fall av fetma är den ökade utsöndringen av NPY ett centralt / hypotalamiskt motstånd mot energiöverskott av hormonsignaler som leptin, som kan bero på olika orsaker i CNS. Hos gnagare som är motståndskraftiga mot fetma när de matades på en obesogen diet hade de en betydligt lägre mängd NPY -receptor i hypotalamus vilket tyder på en ökad aktivitet av NPY -neuroner hos överviktiga råttor vilket innebär att minskningen av frisättningen av NPY kan vara till fördel för minskningen av fetma incidens vid intag av hälsosam kost och träning. Detta skulle behöva ses i mänsklig forskning innan man tittar på denna väg för viktminskning även om det för närvarande finns några bevis som tyder på att NPY är en signifikant förutsägare för viktåtervinning efter viktminskning för att behålla gamla energilagringsnivåer.
Dessutom korrelerar dessa faktorer med varandra. De ihållande höga halterna av glukokortikosteroider stimulerar glukoneogenes , vilket sedan orsakar en ökning av blodsockret som aktiverar frisättningen av insulin för att reglera glukosnivåerna genom att orsaka dess återupptag och lagring som glykogen i vävnaderna i kroppen. Vid fetma, som forskare spekulerar för att ha en stark genetisk och kostbaserad grund, förhindrar insulinresistens hög blodglukosreglering, vilket resulterar i sjukliga nivåer av glukos och diabetes mellitus . Dessutom orsakar höga nivåer av glukokortikosteroider en ökning av NPY genom att direkt aktivera typ II-glukokortikosteroidereceptorer (som endast aktiveras av relativt höga nivåer av glukokortikosteroider) och indirekt genom att avskaffa den negativa återkopplingen av kortikotropinfrisättande faktor (CRF) på NPY syntes och frisättning. Samtidigt resulterar fetma-inducerad insulinresistens och mutationen av leptinreceptorn (ObRb) i avskaffandet av hämning av NPYergic aktivitet och slutligen matintag via andra negativa feedbackmekanismer för att reglera dem. Fetma hos råttor minskade signifikant genom adrenalektomi eller hypofysektomi .
Klinisk signifikans
Alkoholism
Neuropeptid Ys roll har fått stor uppmärksamhet för sitt engagemang med alkoholism på grund av dess olika fysiologiska effekter. NPY-neuroner har visat sig interagera med dopaminerg belöning och emotion vägar i nucleus accumbens och amygdala , respektive. NPY -uttrycksnivåer och alkoholpreferens har visat sig uppvisa en omvänd relation . Uttrycksnivåer är beroende av hjärnans intresseområde. Detta indikerar att NPY -nivåer vid baslinjen eventuellt kan påverka medfödda alkoholpreferenser.
Tidigare studier har identifierat NPY: s ångestdämpande effekter på ett möjligt terapeutiskt läkemedelsmål för alkoholism. Som nämnts tidigare visar NPY -nivåer och etanolintag ett omvänt förhållande, därför kan ökande NPY -tillgänglighet minska alkoholintaget. Genom att skapa en kemisk antagonist för en Y2 -receptor som indirekt skulle fungera som en agonist och stimulera Y1 -receptorer minskade alkoholkonsumtionen framgångsrikt hos råttor. Dessutom identifierade en annan liknande studie att NPY -uttryck kan vara kopplat till beteendereglering i förhållande till alkoholberoende . Administrering av neuropeptid Y visade sig minska binge-drinkande beteende. Även om det har visat sig att NPY- genuttryck , mRNA eller neuropeptidnivåer inte påverkas av långvarig alkoholkonsumtion, men förändringar inträffar under uttag från alkohol. Dessa fynd visar att neuropeptid Y har varierande effekter på alkoholkonsumtion.
Två resultat tyder på att NPY kan skydda mot alkoholism :
- knock-out-möss där en typ av NPY-receptor har tagits bort visar ett högre frivilligt intag av alkohol och ett högre motståndskraft mot alkoholens lugnande effekter jämfört med normala möss;
- den gemensamma fruktflugan har en neuropeptid som liknar NPY, känd som neuropeptid F . Nivåerna av neuropeptid F sänks i sexuellt frustrerade hanflugor, och detta får flugorna att öka sitt frivilliga intag av alkohol.
Stress och ångest
Neuropeptid Y anses vara en ångestdämpande endogen peptid och dess nivåer kan moduleras av stress. NPY har anslutningar till HPA -axeln och antas vara nödvändigt för spänningsmodulering . Det har visat sig att högre nivåer av Y1- och Y5 -receptorerna i amygdala resulterar i minskad ångest . Dessutom har Y1 -receptorn kopplats till ångestdämpande effekter i framhjärnan medan Y2 har associerats med pons .
Omvänt kan högre nivåer av NPY vara associerade med motståndskraft mot och återhämtning från posttraumatisk stressstörning och med att dämpa rädslan, så att individer kan prestera bättre under extrem stress.
Studier av möss och apor visar att upprepad stress- och en hög fetthaltig , hög sockerhalt- stimulerar frisättningen av neuropeptid Y, vilket får fett att byggas upp i buken . Forskare tror att genom att manipulera nivåerna av NPY kan de eliminera fett från områden där det inte var önskvärt och samlas på platser där det behövs.
Se även
Referenser
externa länkar
- EMBL -receptordatabasinmatning
- Neuropeptid Y vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)