Picrotoxin - Picrotoxin

Picrotoxin
Picrotoxinin.svg Picrotin.svg
Picrotoxinin (vänster) och picrotin (höger)
Kliniska data
ATC -kod
Identifierare
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.004.288 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
3D -modell ( JSmol )
  • CC (= C) [C@H] 1 [C@@H] 2C (= O) O [C@H] 1 [C@H] 3OC (= O) [C @@] 54O [C @@ H ] 5C [C@] 2 (O) [C @@] 34C.CC (C) (O) [C@H] 5 [C@@H] 1C (= O) O [C@H] 5 [C @H] 2OC (= O) [C @@] 43O [C @@ H] 4C [C@] 1 (O) [C @@] 23C
  • InChI = 1S/C15H18O7.C15H16O6/c1-12 (2,18) 6-7-10 (16) 20-8 (6) 9-13 (3) 14 (7,19) 4-5-15 (13, 22-5) 11 (17) 21-9; 1-5 (2) 7-8-11 (16) 19-9 (7) 10-13 (3) 14 (8,18) 4-6-15 ( 13,21-6) 12 (17) 20-10/h5-9,18-19H, 4H2,1-3H3; 6-10,18H, 1,4H2,2-3H3/t5-, 6+, 7- , 8-, 9-, 13-, 14-, 15+; 6-, 7+, 8-, 9-, 10-, 13-, 14-, 15+/m11/s1 kontrolleraY
  • Nyckel: VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N kontrolleraY
 ☒NkontrolleraY (vad är detta?) (verifiera)  

Picrotoxin , även känt som cocculin , är en giftig kristallin växtförening. Det isolerades först av den franska apotekaren och kemisten Pierre François Guillaume Boullay (1777–1869) 1812. Namnet "picrotoxin" är en kombination av de grekiska orden "picros" (bitter) och "toxicon" (gift). En blandning av två olika föreningar, picrotoxin förekommer naturligt i frukten från Anamirta cocculus -växten , även om den också kan syntetiseras kemiskt.

På grund av dess interaktioner med den hämmande neurotransmittorn GABA fungerar picrotoxin som ett stimulerande och krampmedel. Det påverkar främst centrala nervsystemet, vilket orsakar anfall och andningsförlamning i tillräckligt höga doser.

Kemisk struktur och syntes

Pikrotoxin är en equi molär blandning av två föreningar, picrotoxinin (C 15 H 16 O 6 ; CAS # 17617-45-7) och picrotin (C 15 H 18 O 7 ; CAS # 21416-53-5). Av de två föreningarna är pikrotin mindre aktivt.

Picrotoxin förekommer naturligt i frukten av Anamirta cocculus , en klätterväxt från Indien och andra delar av Sydostasien. Växten är känd för sina stora stjälkar av vitt trä och ljuvligt doftande blommor. Den producerar små stenfrukter, Cocculus indicus , som vanligtvis torkas.

För närvarande finns det upp till fem totala synteser av picrotoxinin - varav en publicerades så sent som i juni 2020 av Shenvi -labbet på Scripps. Denna syntes, liksom de flesta för denna molekyl, involverade användningen av carvone som en stereokemisk mall. Strategin använde snabb bildning av den polycykliska kärnan, följt av manipulation av oxidationstillstånd för viktiga kolatomer för att producera målmolekylen. Viss forskning tyder på att det kan göras genom cyklofunktionalisering av cykloalkenylsystem. Enligt kinetiskt kontrollerade betingelser, denna process resulterar i allmänhet i exo cyklisering och bildar överbryggade ringsystem som de hittade i pikrotoxin. Dessutom har flera synteser föreslagits för picrotoxinin och picrotin, de två molekylerna som bildar picrotoxin. 1980 upptäcktes en process för att omvandla picrotoxinin till picrotin. Denna syntes börjar med att behandla picrotoxin med trifluorättiksyraanhydrid i pyridin för att separera komponenterna.

I 1988, forskare från Tohoku University i Japan avslutat totalt stereoselektiv syntes av både (-) - picrotoxinin och (-) - picrotin början med (+) - 5β-hydroxi karvon . I denna syntes bereddes åtta asymmetriska centra stereoselektivt på ett cis-sammansmält hydrindanringsystem med användning av flera olika reaktioner: en Claisen-omorganisation för att införa det kvartära centrumet, en organoselen-medierad reduktion av en epoxiketon och en stereospecifik konstruktion av en glycidester . De sista stegen i denna process visas nedan.

Syntesen av picrotin från picrotoxinin
Picrotin kan syntetiseras från picrotoxinin.
Syntesen av picrotoxinin från carvone
De sista stegen i syntesen av picrotoxinin från carvone.

Picrotoxin har också använts som utgångsmaterial i flera syntetiska processer, inklusive skapandet av dl -picrotoxadien, som behåller vissa egenskaper hos picrotoxin -skelettet.

Handlingsmekanism

Vissa kräftdjur muskelfibrer har excitatorisk och hämmande innervation. Picrotoxin blockerar hämning. Två olika men relaterade teorier har föreslagits för den mekanism genom vilken picrotoxin verkar på synapser . En teori är att den fungerar som en icke-konkurrenskraftig kanalblockerare för GABA A- receptorkloridkanaler , specifikt gamma-aminosmörsyra-aktiverad kloridjonofor. En studie från 2006 visade att picrotoxin inte strukturellt liknar GABA, men förhindrar jonflöde genom kloridkanalerna som aktiveras av GABA. Det verkar sannolikt inom jonkanalerna själva, snarare än på GABA -igenkänningsplatser. Eftersom det hämmar kanaler som aktiveras av GABA kan GABA-förstärkande läkemedel som barbiturater och bensodiazepiner användas som motgift.

Annan forskning tyder på att toxinet istället fungerar som en icke-konkurrenskraftig antagonist , eller hämmare, för GABA-receptorer. En studie av Newland och Cull-Candy fann att vid tillräckligt höga koncentrationer minskade picrotoxin amplituden för GABA-strömmar. Deras data indikerade att det var osannolikt att picrotoxin helt enkelt fungerade som en spänningsstyrd kanalblockerare, även om det minskade frekvensen av kanalöppningar. De fann snarare att picrotoxin ”företrädesvis binder till en agonistbunden form av receptorn”. Detta innebär att även i närvaro av låga koncentrationer av picrotoxin reduceras neurons svar på GABA.

Giftighet

Picrotoxin fungerar som ett centrala nervsystem och andningsstimulant. Det är extremt giftigt för fisk och människor, liksom gnagare och andra däggdjur. Enligt Register över toxiska effekter av kemiska ämnen är LDLo, eller lägsta rapporterade dödliga dos, 0,357 mg/kg. Symtom på picrotoxinförgiftning inkluderar hosta, andningssvårigheter, huvudvärk, yrsel, förvirring, mag-tarmbesvär, illamående eller kräkningar och förändringar i hjärtfrekvens och blodtryck. Även om det är särskilt farligt vid förtäring, kan systemiska effekter också bero på inandning eller absorption i blodet genom skador i huden. Picrotoxin fungerar också som kramper. I större doser har det visat sig framkalla kloniska anfall eller hjärtarytmier, med särskilt höga doser som i slutändan visar sig vara dödliga, vanligtvis på grund av respiratorisk förlamning.

Kliniska tillämpningar och andra användningsområden

På grund av dess toxicitet används picrotoxin nu oftast som ett forskningsverktyg. På grund av dess antagonistiska effekt på GABA -receptorer har den dock använts som ett stimulerande medel för centrala nervsystemet. Det användes också tidigare som ett motgift för förgiftning av CNS -depressiva medel, särskilt barbiturater .

Även om det inte är vanligt använt är picrotoxin effektivt både som bekämpningsmedel och som pedikulicid . På 1800 -talet användes det vid framställning av hårt multum, som tillsattes öl för att göra det mer berusande. Denna förberedelse har sedan blivit förbjuden.

Trots dess potentiella toxicitet för däggdjur i tillräckligt stora doser används picrotoxin också ibland som prestationsförstärkare hos hästar. Det klassificeras som ett olagligt "klass I -ämne" av American Quarter Horse Association . Ämnen som klassificeras som "klass I" påverkar sannolikt prestanda och har ingen terapeutisk användning inom hästmedicin. År 2010 stängdes fjärdedelstränaren Robert Dimitt av efter att hans häst, Stoli Signature, testat positivt för ämnet. Som med människor används det för att motverka barbituratförgiftning.

Se även

Referenser

Vidare läsning