Synaptisk plasticitet - Synaptic plasticity

Inom neurovetenskap är synaptisk plasticitet synapsernas förmåga att stärka eller försvagas över tid, som svar på ökningar eller minskningar i deras aktivitet. Eftersom minnen postuleras att representeras av mycket sammankopplade neurala kretsar i hjärnan , är synaptisk plasticitet en av de viktiga neurokemiska grunderna för lärande och minne ( se hebbisk teori ).

Plastförändring beror ofta på förändringen av antalet neurotransmittorreceptorer som finns på en synaps. Det finns flera underliggande mekanismer som samarbetar för att uppnå synaptisk plasticitet, inklusive förändringar i mängden neurotransmittorer som släpps ut i en synaps och förändringar i hur effektivt celler reagerar på dessa signalsubstanser. Synaptisk plasticitet i både excitatoriska och hämmande synapser har visat sig vara beroende av postsynaptisk kalciumfrisättning .

Historiska upptäckter

År 1973 beskrev Terje Lømo och Tim Bliss först det nu allmänt studerade fenomenet långsiktig potentiering (LTP) i en publikation i Journal of Physiology . Det beskrivna experimentet genomfördes på synapsen mellan perforantbanan och tandgyrus i hippocampi hos sövda kaniner. De kunde visa en utbrott av tetanisk (100 Hz) stimulans på perforanta banfibrer ledde till en dramatisk och långvarig förstärkning av det postsynaptiska svaret på celler som dessa fibrer synapser i i tandgyrus. Samma år publicerade paret mycket liknande data från vaken kanin. Denna upptäckt var av särskilt intresse på grund av den föreslagna rollen för hippocampus i vissa former av minne.

Biokemiska mekanismer

Två molekylära mekanismer för synaptisk plasticitet involverar NMDA- och AMPA -glutamatreceptorerna. Öppnande av NMDA-kanaler (som avser nivån av cellulär depolarisering ) leder till en ökning av post-synaptisk Ca 2+ -koncentration och detta har kopplats till långsiktig potentiering, LTP (liksom till proteinkinasaktivering ); stark depolarisering av den postsynaptiska cellen förskjuter fullständigt magnesiumjonerna som blockerar NMDA-jonkanaler och tillåter kalciumjoner att komma in i en cell-förmodligen orsakar LTP, medan svagare depolarisering endast delvis förskjuter Mg 2+ -jonerna, vilket resulterar i att mindre Ca 2+ kommer in den postsynaptiska neuronen och lägre intracellulära Ca 2+ -koncentrationer (som aktiverar proteinfosfataser och inducerar långvarig depression , LTD).

Dessa aktiverade proteinkinaser tjänar till att fosforylera postsynaptiska excitatoriska receptorer (t.ex. AMPA-receptorer ), förbättra katjonledningen och därigenom förstärka synapsen. Dessa signaler rekryterar också ytterligare receptorer till det postsynaptiska membranet, vilket stimulerar produktionen av en modifierad receptortyp, vilket underlättar en tillströmning av kalcium. Detta ökar i sin tur post-synaptisk excitation med en given pre-synaptisk stimulans. Denna process kan reverseras via aktiviteten av proteinfosfataser, som verkar för att defosforylera dessa katjonkanaler.

Den andra mekanismen beror på en andra budbärarkaskad som reglerar gentranskription och förändringar i nivåerna av viktiga proteiner vid pommelsynapser såsom CaMKII och PKAII. Aktivering av den andra messengervägen leder till ökade nivåer av CaMKII och PKAII i den dendritiska ryggraden . Dessa proteinkinaser har kopplats till tillväxt i dendritisk ryggradsmängd och LTP -processer, såsom tillsats av AMPA -receptorer till plasmamembranet och fosforylering av jonkanaler för ökad permeabilitet. Lokalisering eller uppdelning av aktiverade proteiner sker i närvaro av deras givna stimulans som skapar lokala effekter i den dendritiska ryggraden. Kalciuminflödet från NMDA -receptorer är nödvändigt för aktivering av CaMKII. Denna aktivering är lokaliserad till ryggraden med fokal stimulering och inaktiveras innan den sprids till angränsande ryggar eller axeln, vilket indikerar en viktig mekanism för LTP genom att särskilda förändringar i proteinaktivering kan lokaliseras eller delas upp för att öka responsen hos enstaka dendritiska ryggar. Individuella dendritiska ryggar kan bilda unika svar på presynaptiska celler. Denna andra mekanism kan utlösas av proteinfosforylering men tar längre tid och varar längre, vilket ger mekanismen för långvarig minneslagring. LTP: s varaktighet kan regleras genom nedbrytning av dessa andra budbärare . Fosfodiesteras , till exempel, bryter ner det sekundära budbärarens cAMP , vilket har varit inblandat i ökad AMPA-receptorsyntes i det postsynaptiska neuronet.

Långvariga förändringar i effekten av synaptiska anslutningar ( långsiktig potentiering eller LTP) mellan två nervceller kan innebära att synaptiska kontakter bryts och bryts. Gener som activin ß-A, som kodar för en subenhet av activin A , regleras upp under LTP i tidigt skede. Activin-molekylen modulerar aktindynamiken i dendritiska spines genom MAP-kinasvägen . Genom att ändra F-aktins cytoskeletala struktur hos dendritiska ryggar förlängs ryggradshalsarna och ger ökad elektrisk isolering. Slutresultatet är långsiktigt underhåll av LTP.

Antalet jonkanaler på det postsynaptiska membranet påverkar synapsens styrka. Forskning tyder på att densiteten hos receptorer på postsynaptiska membran förändras, vilket påverkar nervcellernas upphetsning som svar på stimuli. I en dynamisk process som bibehålls i jämvikt tillsätts N-metyl D-aspartatreceptor (NMDA-receptor) och AMPA-receptorer till membranet genom exocytos och avlägsnas genom endocytos . Dessa processer, och i förlängningen antalet receptorer på membranet, kan ändras genom synaptisk aktivitet. Experiment har visat att AMPA -receptorer levereras till synapsen genom vesikulär membransmältning med det postsynaptiska membranet via proteinkinas CaMKII, som aktiveras av tillströmningen av kalcium genom NMDA -receptorer. CaMKII förbättrar också AMPA jonisk konduktans genom fosforylering. När det finns högfrekvent NMDA-receptoraktivering, ökar uttrycket av ett protein PSD-95 som ökar synaptisk kapacitet för AMPA-receptorer. Detta är vad som leder till en långsiktig ökning av AMPA-receptorer och därmed synaptisk styrka och plasticitet.

Om styrkan hos en synap bara förstärks av stimulering eller försvagas av dess brist, kommer en positiv återkopplingsslinga att utvecklas, vilket gör att vissa celler aldrig eldar och andra att skjuter för mycket. Men två reglerande former av plasticitet, kallad skalning och metaplasticitet , finns också för att ge negativ feedback . Synaptisk skalning är en primär mekanism genom vilken en neuron kan stabilisera avfyrningshastigheter upp eller ner.

Synaptisk skalning tjänar till att bibehålla styrkan hos synapser i förhållande till varandra, sänka amplituderna för små excitatoriska postsynaptiska potentialer som svar på kontinuerlig excitation och höja dem efter långvarig blockering eller hämning. Denna effekt inträffar gradvis under timmar eller dagar, genom att ändra antalet NMDA-receptorer vid synapsen (Pérez-Otaño och Ehlers, 2005). Metaplasticitet varierar tröskelnivån vid vilken plasticitet uppstår, vilket möjliggör integrerade svar på synaptisk aktivitet fördelad över tid och förhindrar mättade tillstånd av LTP och LTD. Eftersom LTP och LTD ( långvarig depression ) förlitar sig på tillströmningen av Ca 2+ via NMDA-kanaler kan metaplasticitet bero på förändringar i NMDA-receptorer, förändrad kalciumbuffring, förändrade tillstånd av kinaser eller fosfataser och en grundning av proteinsyntesmaskiner. Synaptisk skalning är en primär mekanism genom vilken en neuron ska vara selektiv för sina olika ingångar. De neuronala kretsar som påverkas av LTP/LTD och modifieras genom skalning och metaplasticitet leder till efterklang av neural kretsutveckling och reglering på ett hebbiskt sätt som manifesteras som minne, medan förändringarna i neurala kretsar, som börjar på synapsnivå, är en integrerad del i en organisms förmåga att lära sig.

Det finns också ett specificitetselement i biokemiska interaktioner för att skapa synaptisk plasticitet, nämligen vikten av plats. Processer sker vid mikrodomäner-såsom exocytos av AMPA-receptorer regleras rumsligt av t-SNARE STX4 . Specificitet är också en viktig aspekt av CAMKII -signalering som involverar nanodomain -kalcium. Den rumsliga gradienten av PKA mellan dendritiska taggar och axlar är också viktig för styrkan och regleringen av synaptisk plasticitet. Det är viktigt att komma ihåg att de biokemiska mekanismerna som förändrar synaptisk plasticitet inträffar på nivån av individuella synapser i ett neuron. Eftersom de biokemiska mekanismerna är begränsade till dessa "mikrodomäner" påverkar den resulterande synaptiska plasticiteten endast den specifika synap vid vilken den ägde rum.

Teoretiska mekanismer

En dubbelriktad modell, som beskriver både LTP och LTD, av synaptisk plasticitet har visat sig vara nödvändig för ett antal olika inlärningsmekanismer inom beräknad neurovetenskap , neurala nätverk och biofysik . Tre stora hypoteser för molekylär natur hos denna plasticitet har studerats väl, och ingen krävs för att vara den exklusiva mekanismen:

  1. Förändring av sannolikheten för frisättning av glutamat.
  2. Insättning eller borttagning av postsynaptiska AMPA-receptorer.
  3. Fosforylering och avfosforylering som inducerar en förändring i AMPA-receptorkonduktans.

Av dessa har de två senare hypoteserna nyligen matematiskt undersökts för att ha identisk kalciumberoende dynamik vilket ger starka teoretiska bevis för en kalciumbaserad modell av plasticitet, vilket i en linjär modell där det totala antalet receptorer bevaras ser ut som

var

  • är den synaptiska vikten för den ingående axonen,
  • är koncentrationen av kalcium,
  • är en tidskonstant beroende av insättning och avlägsnande av neurotransmittorreceptorer, som är beroende av , och
  • är också en funktion av koncentrationen av kalcium som linjärt beror på antalet receptorer på neuronets membran vid någon fast punkt.

Båda och finns experimentellt och är överens om resultat från båda hypoteserna. Modellen gör viktiga förenklingar som gör den olämplig för faktiska experimentella förutsägelser, men ger en betydande grund för hypotesen om ett kalciumbaserat synaptiskt plasticitetsberoende.

Kortsiktig plasticitet

Kortsiktig synaptisk plasticitet verkar på en tidsskala på tiotals millisekunder till några minuter till skillnad från långsiktig plasticitet, som varar från minuter till timmar. Kortsiktig plasticitet kan antingen stärka eller försvaga en synaps.

Synaptisk förbättring

Kortsiktig synaptisk förbättring är resultatet av en ökad sannolikhet för att synaptiska terminaler släpper ut sändare som svar på pre-synaptiska åtgärdspotentialer. Synapser kommer att stärkas under en kort tid på grund av en ökning av mängden förpackad sändare som frigörs som svar på varje åtgärdspotential. Beroende på tidsskalor över vilka det verkar synaptisk förbättring klassificeras som neurala underlättande , synaptisk förstoring eller post-tetanisk potentiering .

Synaptisk depression

Synaptisk trötthet eller depression tillskrivs vanligtvis utarmningen av de lätt frigörbara blåsorna. Depression kan också uppstå från postsynaptiska processer och från feedbackaktivering av presynaptiska receptorer. heterosynaptisk depression antas vara kopplad till frisättningen av adenosintrifosfat (ATP) från astrocyter .

Långsiktig plasticitet

Långvarig depression (LTD) och långsiktig potentiering (LTP) är två former av långvarig plasticitet, varande minuter eller mer, som uppstår vid excitatoriska synapser. NMDA-beroende LTD och LTP har undersökts omfattande och befinner sig kräva bindning av glutamat och glycin eller D-serin för aktivering av NMDA-receptorer. Vändpunkten för den synaptiska modifieringen av en synaps har visat sig kunna ändras själv, beroende på synapsens historia. Nyligen har ett antal försök gjorts att erbjuda en heltäckande modell som kan stå för de flesta former av synaptisk plasticitet.

Långvarig depression

Kort aktivering av en excitatorisk väg kan ge så kallad långvarig depression (LTD) av synaptisk överföring i många delar av hjärnan. LTD induceras av en minsta nivå av postsynaptisk depolarisering och samtidig ökning av den intracellulära kalciumkoncentrationen vid den postsynaptiska neuronen. LTD kan initieras vid inaktiva synapser om kalciumkoncentrationen höjs till den lägsta erforderliga nivån genom heterosynaptisk aktivering, eller om den extracellulära koncentrationen höjs. Dessa alternativa förhållanden som kan orsaka LTD skiljer sig från Hebb -regeln och beror istället på synaptiska aktivitetsändringar. D-serinfrisättning av astrocyter har visat sig leda till en signifikant minskning av LTD i hippocampus. Aktivitetsberoende LTD undersöktes 2011 för elektriska synapser (modifiering av Gap Junctions-effekt genom deras aktivitet). I hjärnan är cerebellum en av de strukturer där LTD är en form av neuroplasticitet.

Långsiktig potentiering

Långsiktig potentiering, vanligen kallad LTP, är en ökning av synaptiskt svar efter potentierande pulser av elektriska stimuli som upprätthåller en nivå över baslinjesvaret i timmar eller längre. LTP involverar interaktioner mellan postsynaptiska neuroner och de specifika presynaptiska ingångarna som bildar en synaptisk förening, och är specifik för den stimulerade vägen för synaptisk överföring. Den långsiktiga stabiliseringen av synaptiska förändringar bestäms av en parallell ökning av pre- och postsynaptiska strukturer som axonal bouton , dendritisk ryggrad och postsynaptisk densitet . På molekylär nivå har en ökning av de postsynaptiska ställningsproteinerna PSD-95 och Homer1c visat sig korrelera med stabiliseringen av synaptisk utvidgning.

Modifiering av astrocyttäckning vid synapserna i hippocampus har visat sig bero på induktion av LTP, som har visat sig vara kopplad till frisättning av D-serin , kväveoxid och kemokinet , s100B av astrocyter . LTP är också en modell för att studera den synaptiska grunden för hebbisk plasticitet. Induktionsförhållanden liknar de som beskrivs för initiering av långvarig depression (LTD), men en starkare depolarisering och en större ökning av kalcium är nödvändiga för att uppnå LTP. Experiment utförda genom att stimulera en rad individuella dendritiska ryggar har visat att synaptisk kooperativitet med så få som två intilliggande dendritiska taggar förhindrar LTD, vilket endast tillåter LTP.

Synaptisk styrka

Modifieringen av synaptisk styrka kallas funktionell plasticitet. Förändringar i synaptisk styrka innebär distinkta mekanismer för särskilda typer av glialceller , den mest undersökta typen är astrocyter .

Beräkningsanvändning av plasticitet

Varje typ av synaptisk plasticitet har olika beräkningsanvändningar. Kortsiktigt underlättande har visat sig fungera som både arbetsminne och mappningsinmatning för avläsning, kortvarig depression för att ta bort autokorrelation. Långsiktig potentiering används för rymdminneslagring medan långvarig depression för både kodande rymdfunktioner, selektiv försvagning av synapser respektive rensning av gamla minnesspår. Framåt- spik-timingberoende plasticitet används för långsiktig tids korrelation, temporal kodning och spatiotemporal kodning. Den omvända spik-timingberoende plasticiteten fungerar som sensorisk filtrering.

Se även

Referenser

Vidare läsning

externa länkar

Videor, poddar