Metabotropisk glutamatreceptor - Metabotropic glutamate receptor

fluorescerande mikroskopier av celler som uttrycker mGluR1 märkt med grönt fluorescerande protein
Glutaminsyra

De metabotropa glutamatreceptorerna , eller mGluR , är en typ av glutamatreceptor som är aktiva genom en indirekt metabotrop process. De är medlemmar i grupp C-familjen av G-proteinkopplade receptorer eller GPCR. Liksom alla glutamatreceptorer binder mGluRs med glutamat , en aminosyra som fungerar som en excitatorisk signalsubstans .

Funktion och struktur

MGluR utför olika funktioner i centrala och perifera nervsystemet: De är till exempel inblandade i inlärning , minne , ångest och uppfattning av smärta . De finns i pre- och postsynaptiska neuroner i synapser i hippocampus , cerebellum och cerebral cortex , liksom andra delar av hjärnan och i perifera vävnader.

Liksom andra metabotropa receptorer har mGluRs sju transmembrandomäner som spänner över cellmembranet. Till skillnad från jonotropa receptorer är metabotropa glutamatreceptorer inte jonkanaler . Istället aktiverar de biokemiska kaskader , vilket leder till modifiering av andra proteiner, såsom jonkanaler . Detta kan leda till förändringar i synapss upphetsning , till exempel genom presynaptisk hämning av neurotransmission , eller modulering och till och med induktion av postsynaptiska svar.

En dimerisk organisation av mGluR krävs för signalering inducerad av agonister .

Klassificering

Åtta olika typer av mGluR, märkta mGluR 1 till mGluR 8 ( GRM1 till GRM8 ), är indelade i grupperna I, II och III. Receptortyper grupperas baserat på receptorstruktur och fysiologisk aktivitet. MGluR är vidare uppdelade i undertyper, såsom mGluR 7a och mGluR 7b .

Översikt

Översikt över glutamatreceptorer
Familj Receptorer Gen Mekanism Fungera Agonister och aktivatorer Antagonister Synaps -webbplats
Grupp I mGluR 1 GRM1 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamat huvudsakligen stolpen synaptic
mGluR 5 GRM5 G q , ↑ Na + , ↑ K + , ↓ glutamat
Grupp II mGluR 2 GRM2 G i /G 0 främst före synaptisk
mGluR 3 GRM3 G i /G 0
Grupp III mGluR 4 GRM4 G i /G 0 främst före synaptisk
mGluR 6 GRM6 G i /G 0
mGluR 7 GRM7 G i /G 0
mGluR 8 GRM8 G i /G 0

Grupp I

Quisqualic acid

De mGluRs i grupp I, inklusive mGluR 1 och mGluR 5 , stimuleras mest kraftigt av den excitatoriska aminosyra analog L-quisqualic syra . Stimulera receptorerna orsakar de associerade enzymet fosfolipas C för att hydrolysera fosfoinositid fosfolipider i cellens plasmamembran . Detta leder till bildandet av inositol 1,4,5-trisfosfat (IP3) och diacylglycerol . På grund av sin hydrofila karaktär kan IP3 resa till det endoplasmatiska retikulumet , där det via fixering på dess receptor inducerar öppnandet av kalciumkanaler på detta sätt de cytosoliska kalciumkoncentrationerna. Den lipofila diacylglycerol förblir i membranet, som verkar som en kofaktor för aktiveringen av proteinkinas C .

Dessa receptorer är också associerade med Na + och K + kanaler . Deras verkan kan vara excitatorisk, öka konduktansen och orsaka att mer glutamat frigörs från den presynaptiska cellen, men de ökar också hämmande postsynaptiska potentialer eller IPSP. De kan också hämma frisättning av glutamat och kan modulera spänningsberoende kalciumkanaler .

Grupp I-mGluR, men inte andra grupper, aktiveras av 3,5-dihydroxifenylglycin (DHPG), ett faktum som är användbart för experter eftersom det gör att de kan isolera och identifiera dem.

Grupp II och grupp III

Receptorerna i grupp II, inklusive mGluRs 2 och 3, och grupp III, inklusive mGluRs 4, 6, 7 och 8, (med vissa undantag) förhindrar bildandet av cykliskt adenosinmonofosfat , eller cAMP, genom att aktivera ett G -protein som hämmar enzymet adenylylcyklas , som bildar cAMP från ATP . Dessa receptorer är inblandade i presynaptisk hämning och verkar inte påverka postsynaptisk membranpotential av sig själva. Receptorer i grupp II och III reducerar aktiviteten hos postsynaptiska potentialer, både excitatoriska och hämmande, i cortex.

Kemikalierna 2- (2,3-dikarboxicyklopropyl) glycin (DCG-IV) och eglumegad aktiverar endast grupp II-mGluR, medan 2-amino-4-fosfonobutyrat (L-AP4) endast aktiverar grupp III-mGluR. Flera subtypselektiva positiva allosteriska modulatorer som endast aktiverar mGlu2-undertypen, såsom bifenylindanon A , har också nu utvecklats.

LY-341 495 och MGS-0039 är läkemedel som fungerar som en selektiv antagonist som blockerar båda grupp II-metabotropa glutamatreceptorer, mGluR 2 och mGluR 3 . RO4491533 fungerar som en negativ allosterisk modulator av mGluR 2 och mGluR 3 .

Lokalisering

Olika typer av mGluR distribueras olika i celler. Till exempel fann en studie att grupp I-mGluR är mestadels belägna på postsynaptiska delar av celler, medan grupper II och III mestadels är placerade på presynaptiska element, även om de har hittats på både pre- och postsynaptiska membran.

Dessutom finns olika mGluR -undertyper övervägande i olika delar av kroppen. Till exempel är mGluR 4 endast beläget i hjärnan, på platser som thalamus , hypothalamus och caudate nucleus . Alla mGluR utom mGluR 6 tros finnas i hippocampus och entorhinal cortex .

Roller

Man tror att mGluR spelar en roll i en mängd olika funktioner.

Modulation av andra receptorer

Metabotropa glutamatreceptorer är kända för att fungera som modulatorer för (påverkar aktiviteten hos) andra receptorer. Till exempel, är grupp I mGluR kända för att öka aktiviteten av N -metyl- D -aspartat-receptorer (NMDARs), en typ av jonkanal-kopplad receptor som är central i ett neurotoxiskt process som kallas excitotoxicitet . Proteiner som kallas PDZ -proteiner förankrar ofta mGluR nära tillräckligt med NMDAR för att modulera deras aktivitet.

Det har föreslagits att mGluR kan fungera som regulatorer för neurons sårbarhet för excitotoxicitet (en dödlig neurokemisk process som involverar glutamatreceptoröveraktivering) genom deras modulering av NMDAR, receptorn som är mest involverad i den processen. Överdrivna mängder av N -metyl- D- aspartat (NMDA), den selektiva specifik agonist av NMDARs, har visat sig orsaka mer skada på neuroner i närvaro av grupp I mGluR-agonister. Å andra sidan reducerar agonister från grupp II och III mGluRs NMDAR -aktivitet.

Grupp II och III mGluR tenderar att skydda neuroner från excitotoxicitet, möjligen genom att minska aktiviteten hos NMDAR.

Metabotropa glutamatreceptorer antas också påverka dopaminerg och adrenerg neurotransmission.

Roll i plasticitet

Liksom andra glutamatreceptorer har mGluR visat sig vara inblandade i synaptisk plasticitet och neurotoxicitet och neuroskydd.

De deltar i långsiktig potentiering och långvarig depression , och de avlägsnas från det synaptiska membranet som svar på agonistbindning .

Roller i sjukdom

Eftersom metabotropa glutamatreceptorer är involverade i en mängd olika funktioner kan abnormiteter i deras uttryck bidra till sjukdom. Till exempel har studier med mutanta möss föreslagit att mutationer i uttryck av mGluR 1 kan vara inblandade i utvecklingen av vissa typer av cancer. Dessutom kan manipulering av mGluR vara användbart vid behandling av vissa tillstånd. Till exempel föreslog klinisk prövning att en mGlu 2/3 agonist, LY354740, var effektiv vid behandling av generaliserad ångestsyndrom . Vissa forskare har också föreslagit att aktivering av mGluR 4 kan användas som behandling för Parkinsons sjukdom . Senast har grupp I -mGluR, varit inblandade i patogenesen av Fragile X , en typ av autism , och ett antal studier testar för närvarande den terapeutiska potentialen för läkemedel som modifierar dessa receptorer. Det finns också växande bevis för att grupp II metabotropa glutamatreceptoragonister kan spela en roll vid behandling av schizofreni. Schizofreni är associerat med underskott i kortikala hämmande interneuroner som frigör GABA och synaptiska abnormiteter associerade med underskott i NMDA -receptorfunktionen. Dessa hämmande underskott kan försämra kortikal funktion via kortikal disinhibition och asynkron. Läkemedlet LY354740 (även känt som Eglumegad , en mGlu 2 / 3 -agonist ) visade sig dämpa fysiologiska och kognitiva abnormiteter i djur- och mänskliga studier av NMDA -receptorantagonister och serotonerga hallucinogeneffekter, vilket stöder de efterföljande kliniska bevisen på effekt för en mGluR 2 / 3 -agonist vid behandling av schizofreni. Samma läkemedel har visats interferera i hypotalamus-hypofys-binjure-axeln , med kronisk oral administrering av detta läkemedel leder till markant reducerade utgångskortisolnivåer i motorhuven makaker ( Macaca radiata ); akut infusion av LY354740 resulterade i en markant minskning av yohimbin inducerad stress i dessa djur. LY354740 har också demonstrerats att verka på metabotropiska glutamatreceptorn 3 (GRM3) av humana adrenokortikala celler , nedreglera aldosteronsyntas , CYP11B1 , och produktionen av adrenala steroider (dvs aldosteron och kortisol ).

Historia

Den första demonstrationen att glutamat kan inducera bildandet av molekyler som tillhör ett större andra budbärarsystem var 1985, då det visades att det kunde stimulera bildandet av inositolfosfater . Denna upptäckt tillät 1987 att ge en förklaring till oscillerande joniska glutamatsvar och ge ytterligare bevis för förekomsten av metabotropa glutamatreceptorer. År 1991 klonades den första metabotropa glutamatreceptorn från den sju transmembrana domänfamiljen. Nyare rapporter om jonotropa glutamatreceptorer som kan kopplas till metabotropa transduktionssystem tyder på att metabotropa svar av glutamat kanske inte är begränsade till sju metabotropa glutamatreceptorer med transmembrandomän.

Referenser

Vidare läsning

externa länkar