ACTH -receptor - ACTH receptor
Den adrenokortikotropa hormonreceptorn eller ACTH -receptorn, även känd som melanokortinreceptorn 2 eller MC 2 -receptorn, är en typ av melanokortinreceptor (typ 2) som är specifik för ACTH . En G -proteinkopplad receptor belägen på det yttre cellplasmamembranet, den är kopplad till G αs och uppreglerar nivåerna av cAMP genom att aktivera adenylylcyklas . ACTH -receptorn spelar en roll i immunfunktionen och glukosmetabolismen.
Strukturera
ACTH-receptorer är de kortaste av melanokortinreceptorfamiljen och är de minsta kända G-kopplade receptorerna. Både humana och nötkreatur ACTH -receptorer syntetiseras som 297 rester långa proteiner med 81% sekvenshomologi. Det finns inga tillgängliga protein röntgenkristallografi strukturer för kortikotropinreceptorer finns i Protein Data Bank ; medan ACTH-receptorn och β 2 adrenerga receptom är relativt avlägset relaterade med en sekvensidentitet på ungefär 26%, har MC2R undersökare såsom David Fridmanis antas att de vikta ytorna av båda receptorerna som är ansvarig för bindning G aS bör vara mycket lika och använda bevarade motiv .
Hela längdsekvensen för MC2R inkluderar sju hydrofoba domäner som förutses som transmembransegment. I den tredje intracellulära öglan i receptorn har ett proteinkinas A och proteinkinas c -fosforyleringsmotiv detekterats. ACTH-receptorer kräver också bindning av melanokortin-2-receptortillbehörsprotein-1 ( MRAP1 ) utan vilket ACTH-receptorer inte kan binda ACTH. Utan MRAP bryts receptorn ned i det endoplasmatiska retikulumet , men med MRAP glykosyleras receptorn och uttrycks på cellplasmamembranet.
Ligander
MCR har både endogena agonister och antagonister.
Agonister
α-MSH och ACTH är båda peptider härledda från bearbetad POMC , och båda aktivera den andra MCR-talet, men ACTH är den enda agonist ligand för MC2R (ACTH receptor). Detta tyder på att det finns mer proteinrelaterad specificitet för bindning av MC2R.
Antagonister
Agouti-relaterat protein och Agouti-signalprotein är antagonistpeptider mot MC2R.
Vävnad och subcellulär lokalisering
ACTH -receptorn finns främst i zona fasciculata i den mänskliga binjurebarken . Bindning av receptorn med ACTH stimulerar produktionen av glukokortikoider (GC). (Däremot stimuleras aldosteronproduktionen från zona glomerulosa främst av angiotensin II .) ACTH -receptorer uttrycks också i huden och i både vita och bruna adipocyter och uttrycks i större koncentrationer när fettceller differentieras .
Det är välkänt att nivåerna av kortikosteronsekretion (CORT, kortisol hos människor) visar en dygnsrytm , starkt reglerad av effekterna av den suprachiasmatiska kärnan , med högre nivåer tidigt på kvällen och lägre nivåer på morgonen. ACTH -nivåer, ACTH -receptoruttryck och MRAP1 -uttryck visar också dygnsrytm, med ACTH -utsöndring och MRAP -uttryck högst på kvällen, vilket tyder på att MRAP -uttryck är ansvarig för CORT -sekretorisk reglering. Men med exponering för konstant ljus vände det rytmiska uttrycket av ACTH-receptorn och MRAP-generna om, vilket tyder på ACTH-oberoende signalvägar för MRAP- och ACTH-receptortranskription och -uttryck.
Klinisk signifikans
ACTH -receptorn spelar en roll i glukosmetabolismen när den uttrycks i vita fettceller. När den är bunden till ACTH uppstår en kortsiktig insulinresistens och stimulerar lipolys via hormonkänsligt lipas . Demonstrerat hos möss, främjar ACTH lipolys som svar på ökat energibehov, särskilt i tider av stress. Lipolytisk aktivitet på grund av melanokortinreceptorer har påvisats hos flera typer av testdjur: råttor och hamstrar svarar främst på ACTH, kaniner svarar på alfa- och beta -MSH (använder därför inte ACTH -receptorn) och marsvin som svarar på både ACTH och andra MSH: s . Hos människor har ACTH liten lipolytisk effekt på fettvävnad.
ACTH -receptoraktivering påverkar också immunfunktionen. Melanokortiner, inklusive ACTH, har antiinflammatoriska effekter som kan utövas via GC -beroende och -beroende vägar. Den GC-beroende vägen aktiverar ACTH-receptorer för att öka nivåerna av kortisol som binder GC-receptorer. Via genomiska och snabbare icke-genomiska vägar orsakar detta bland annat immunsvar en minskning av leukocyt- och neutrofilinfiltration , cytokinproduktion , särskilt av cytokin CXCL-1, och ökad fagocytos av apoptotiska neutrofiler. Dessa djupa antiinflammatoriska effekter och förmågan att öka GC är varför ACTH-terapi fortfarande används idag. Det används ofta som behandling för infantila spasmer , multipel skleros , nefrotiskt syndrom , gikt , ulcerös kolit , Crohns sjukdom , reumatoid artrit och systemisk lupus erythematosus . Detta är långsiktigt problematiskt och kan leda till ACTH-receptorvägsrelaterade biverkningar inklusive: Cushings syndrom , vätskeretention , glaukom och kardiovaskulära störningar .
Mutationer i denna receptor orsakar familjär glukokortikoidbrist (FGD) typ 1, där patienter har höga nivåer av serum -ACTH och låga nivåer av kortisol. Mutation av receptorgenen orsakar 25% av FGD, och mutation på MRAP -genen orsakar 20% av FGD. Mutationer av ACTH kan också bidra till denna patologi: mutation av "meddelandesekvensen" hämmar cAMP -produktion när den är bunden till ACTH -receptorn och mutation av "adressekvensen" hämmar bindningen till receptorn helt och hållet.
Se även
Referenser
Vidare läsning
- Cone RD, Mountjoy KG, Robbins LS, Nadeau JH, Johnson KR, Roselli-Rehfuss L, Mortrud MT (maj 1993). "Kloning och funktionell karakterisering av en familj av receptorer för de melanotropa peptiderna". Annaler från New York Academy of Sciences . 680 (1): 342–63. Bibcode : 1993NYASA.680..342C . doi : 10.1111/j.1749-6632.1993.tb19694.x . PMID 8390157 . S2CID 35656702 .
- Allolio B, Reincke M (1997). "Adrenokortikotropinreceptor och binjurestörningar". Hormonforskning . 47 (4–6): 273–8. doi : 10.1159/000185476 . PMID 9167964 .
- Tatro JB (1997). "Receptorbiologi av melanokortinerna, en familj av neuroimmunmodulerande peptider". Neuroimmunmodulering . 3 (5): 259–84. doi : 10.1159/000097281 . PMID 9218248 .
- Mountjoy KG, Robbins LS, Mortrud MT, Cone RD (augusti 1992). "Kloning av en familj av gener som kodar för melanokortinreceptorerna". Vetenskap . 257 (5074): 1248–51. Bibcode : 1992Sci ... 257.1248M . doi : 10.1126/science.1325670 . PMID 1325670 .
- Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (februari 1993). "Familjiell glukokortikoidbrist associerad med punktmutation i adrenokortikotropinreceptorn". Lancet . 341 (8843): 461–2. doi : 10.1016/0140-6736 (93) 90208-X . PMID 8094489 . S2CID 11356360 .
- Tsigos C, Arai K, Hung W, Chrousos GP (november 1993). "Ärftlig isolerad glukokortikoidbrist är associerad med abnormiteter hos adrenokortikotropinreceptorgenen" . Journal of Clinical Investigation . 92 (5): 2458–61. doi : 10.1172/JCI116853 . PMC 288430 . PMID 8227361 .
- Gantz I, Tashiro T, Barcroft C, Konda Y, Shimoto Y, Miwa H, Glover T, Munzert G, Yamada T (oktober 1993). "Lokalisering av generna som kodar för melanokortin-2 (adrenokortikotropt hormon) och melanokortin-3-receptorer till kromosomer 18p11.2 och 20q13.2-q13.3 genom fluorescens in situ-hybridisering" (PDF) . Genomik . 18 (1): 166–7. doi : 10.1006/geno.1993.1448 . hdl : 2027,42/30538 . PMID 8276410 .
- Gantz I, Konda Y, Tashiro T, Shimoto Y, Miwa H, Munzert G, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (april 1993). "Molekylär kloning av en ny melanokortinreceptor" . Journal of Biological Chemistry . 268 (11): 8246–50. doi : 10.1016/S0021-9258 (18) 53088-X . PMID 8463333 .
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Faury D, Despert F, Esteva B, Durand P, Saez JM, Begeot M (april 1996). "Demonstration genom transfektionsstudier att mutationer i adrenokortikotropinreceptorgenen är en orsak till det ärftliga syndromet för glukokortikoidbrist". Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 81 (4): 1442–8. doi : 10.1210/jc.81.4.1442 . PMID 8636348 .
- Naville D, Jaillard C, Barjhoux L, Durand P, Bégeot M (januari 1997). "Genomisk struktur och promotorkarakterisering av den humana ACTH -receptorgenen". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 230 (1): 7–12. doi : 10.1006/bbrc.1996.5911 . PMID 9020063 .
- Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (mars 1997). "Effekter av rekombinant agouti-signalprotein på melanokortinverkan" . Molekylär endokrinologi . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210/me.11.3.274 . PMID 9058374 .
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Saez JM, Durand P, Bégeot M (april 1997). "Stabilt uttryck för normal och mutant human ACTH -receptor: studie av ACTH -bindning och koppling till adenylatcyklas". Molekylär och cellulär endokrinologi . 129 (1): 83–90. doi : 10.1016/S0303-7207 (97) 04043-4 . PMID 9175632 . S2CID 24112827 .
- Penhoat A, Naville D, Jaillard C, Durand P, Bégeot M (maj 1997). "Förekomst av multipla funktionella polyadenyleringssignaler i 3'-otranslaterade regionen av humant kortikotropinreceptor cDNA" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekylär cellforskning . 1356 (3): 249–52. doi : 10.1016/S0167-4889 (97) 00031-1 . PMID 9194567 .
- Ishii T, Ogata T, Sasaki G, Sato S, Kinoshita EI, Matsuo N (september 2000). "Nya mutationer av ACTH -receptorgenen hos en kvinnlig vuxen patient med adrenal reaktion mot ACTH". Klinisk endokrinologi . 53 (3): 389–92. doi : 10.1046/j.1365-2265.2000.01040.x . PMID 10971458 . S2CID 418654 .
- Flück CE, Martens JW, Conte FA, Miller WL (september 2002). "Klinisk, genetisk och funktionell karakterisering av adrenokortikotropinreceptormutationer med användning av en ny receptoranalys" . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism . 87 (9): 4318–23. doi : 10.1210/jc.2002-020501 . PMID 12213892 .
- Swords FM, Baig A, Malchoff DM, Malchoff CD, Thorner MO, King PJ, Hunyady L, Clark AJ (december 2002). "Nedsatt desensibilisering av en mutant adrenokortikotropinreceptor associerad med skenbar konstitutiv aktivitet" . Molekylär endokrinologi . 16 (12): 2746–53. doi : 10.1210/me.2002-0099 . PMID 12456795 .
- Roy S, Rached M, Gallo-Payet N (juli 2007). "Differentialreglering av den humana adrenokortikotropinreceptorn [melanokortin-2-receptorn (MC2R)] av humana MC2R-tillbehörsproteinisoformer alfa och beta i isogena humana embryonala njure 293-celler" . Molekylär endokrinologi . 21 (7): 1656–69. doi : 10.1210/me.2007-0041 . PMID 17456795 .
externa länkar
- "Melanokortinreceptorer: MC 2 " . IUPHAR -databas för receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- MC2+-receptor vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Plats för mänskligt MC2R -genom och MC2R -geninformation i UCSC -genomläsaren .