Neutrofil - Neutrophil

Neutrofil
Blausen 0676 Neutrophil (crop) .png
3D -rendering av en neutrofil
Neutrofiler.jpg
Neutrofiler med segmenterade kärnor omgivna av erytrocyter och trombocyter . Intracellulära granulat är synliga i cytoplasman ( Giemsa-färgad ).
Detaljer
Systemet Immunförsvar
Fungera Fagocytos
Identifierare
Maska D009504
TH H2.00.04.1.02012
FMA 62860
Anatomiska termer för mikroanatomi

Neutrofiler (även kända som neutrocyter eller heterophils ) är den mest förekommande typen av granulocyter och späd 40% till 70% av alla vita blodkroppar hos människor. De utgör en väsentlig del av det medfödda immunsystemet , med deras funktioner som varierar hos olika djur.

De bildas av stamceller i benmärgen . De är kortlivade och mycket rörliga, eller rörliga, eftersom de kan komma in i delar av vävnad där andra celler/molekyler inte kan. Neutrofiler kan delas in i segmenterade neutrofiler och bandade neutrofiler (eller band ). De utgör en del av polymorfonukleära cellfamiljen (PMN) tillsammans med basofiler och eosinofiler .

Namnet neutrofil härrör från färgningsegenskaper på hematoxylin och eosin ( H&E ) histologiska eller cytologiska preparat. Medan basofila vita blodkroppar fläckar mörkblå och eosinofila vita blodkroppar fläckar ljusröda, färgar neutrofiler en neutralrosa. Normalt innehåller neutrofiler en kärna uppdelad i 2-5 lober.

Neutrofiler är en typ av fagocyt och finns normalt i blodomloppet . Under början ( akut ) fasen av inflammation , i synnerhet som ett resultat av bakteriell infektion , miljöexponering, och vissa cancerformer, neutrofiler är en av de första responders av inflammatoriska celler att migrera mot inflammationsstället. De vandrar genom blodkärlen och sedan genom interstitiell vävnad, följande kemiska signaler såsom interleukin-8 (IL-8), C5a , fMLP , Leukotrien B4 , och H 2 O 2 i en process som kallas kemotaxi . De är de dominerande cellerna i pus och står för sitt vitaktiga/gulaktiga utseende.

Neutrofiler rekryteras till skadestedet inom några minuter efter trauma och är kännetecknet för akut inflammation; på grund av att vissa patogener är osmältbara kanske de inte kan lösa vissa infektioner utan hjälp av andra typer av immunceller.

Strukturera

Neutrofil granulocyt migrerar från blodkärlet till matrisen och utsöndrar proteolytiska enzymer för att lösa intercellulära förbindelser (för att förbättra dess rörlighet) och omsluta bakterier genom fagocytos.
Hypersegmenterad neutrofil

Vid vidhäftning till en yta har neutrofila granulocyter en medeldiameter på 12–15  mikrometer (µm) i perifera blodutstryk . I suspension har humana neutrofiler en medeldiameter på 8,85 µm.

Med eosinofilen och basofilen utgör de klassen av polymorfonukleära celler , uppkallade efter kärnans multilobulerade form (jämfört med lymfocyter och monocyter , de andra typerna av vita celler). Kärnan har ett karakteristiskt flikigt utseende, de separata loberna förbundna med kromatin . Nukleolus försvinner när neutrofilen mognar, vilket är något som händer i bara några få andra typer av kärnkraftiga celler. Upp till 17% av kvinnliga mänskliga neutrofila kärnor har en trumstickformad bihang som innehåller den inaktiverade X-kromosomen . I cytoplasman är Golgi -apparaten liten, mitokondrier och ribosomer är glesa och det grova endoplasmatiska retikulumet är frånvarande. Cytoplasman innehåller också cirka 200 granulat, varav en tredjedel är azurofil .

Neutrofiler kommer att visa ökande segmentering (många segment av kärnan) när de mognar. En normal neutrofil bör ha 3-5 segment. Hypersegmentering är inte normalt men förekommer vid vissa störningar, framför allt vitamin B 12 -brist . Detta noteras i en manuell granskning av blodprov och är positivt när de flesta eller alla neutrofiler har 5 eller flera segment.

Referensintervall för blodprov av vita blodkroppar, jämför neutrofilmängden (visad i rosa) med andra cellers

Neutrofiler är de vanligaste vita blodkropparna hos människor (cirka 10 11 produceras dagligen); de står för cirka 50–70% av alla vita blodkroppar (leukocyter). Det angivna normala området för humana blodstatus varierar mellan laboratorier, men en neutrofilantal på 2,5-7,5 x 10 9 / L är en standard normalområdet. Personer av afrikansk och Mellanöstern härkomst kan ha lägre antal, som fortfarande är normala. En rapport kan dela upp neutrofiler i segmenterade neutrofiler och band .

När de cirkulerar i blodomloppet och inaktiveras är neutrofiler sfäriska. När de väl aktiverats ändrar de form och blir mer amorfa eller amöbliknande och kan förlänga pseudopoder när de jagar antigener .

1973, Sanchez et al. fann att neutrofilernas förmåga att svälja bakterier minskar när enkla sockerarter som glukos, fruktos samt sackaros, honung och apelsinjuice intogs, medan intag av stärkelse inte hade någon effekt. Fastan, å andra sidan, förstärkte neutrofilernas fagocytiska förmåga att svälja bakterier. Man drog slutsatsen att funktionen, och inte antalet, av fagocyter i uppslukande bakterier förändrades genom intag av sockerarter. År 2007 fann forskare vid Whitehead Institute of Biomedical Research att med tanke på ett urval av sockerarter på mikrobiella ytor reagerade neutrofilerna på vissa typer av sockerarter företrädesvis. Neutrofilerna uppslukade och dödade företrädesvis beta-1,6-glukanmål jämfört med beta-1,3-glukan-mål.

Utveckling

Livslängd

HSC = Hematopoetisk stamcell , Progenitor = Stamcell , L-blast = lymfoblast , Lymfocyt , Mo-blast = Monoblast , Monocyt , Myeloblast , Pro-M = Promyelocyt , Myelocyt , Meta-M = Metamyelocyt , Neutrofil, Eosinofil , -E = Proerytroblast, Baso-E = Basofil erytroblast, poly-e = Polykromatisk erytroblast, Orto-E = ortokromatisk erytroblast, Erytrocyt , Promegakaryocyt , megakaryocyt , trombocyt

Den genomsnittliga livslängden för inaktiverade mänskliga neutrofiler i cirkulationen har rapporterats med olika tillvägagångssätt till mellan 5 och 135 timmar.

Vid aktivering, de marginate (position själva intill blodkärlets endotel) och genomgå selektin -beroende infångning följt av grin -beroende vidhäftning i de flesta fall, varefter de migrerar in i vävnader, där de överlever under 1-2 dagar.

Neutrofiler är mycket fler än de längre levande monocyt- / makrofagfagocyterna . En patogen (sjukdomsframkallande mikroorganism eller virus) kommer sannolikt först att stöta på en neutrofil. Vissa experter antar att neutrofilernas korta livslängd är en evolutionär anpassning. Den korta livslängden för neutrofiler minimerar utbredningen av de patogener som parasiterar fagocyter eftersom ju mer tid sådana parasiter spenderar utanför en värdcell , desto mer sannolikt kommer de att förstöras av någon del av kroppens försvar. Eftersom neutrofila antimikrobiella produkter också kan skada värdvävnader begränsar deras korta livslängd skador på värden under inflammation .

Neutrofiler kommer att tas bort efter fagocytos av patogener av makrofager. PECAM-1 och fosfatidylserin på cellytan är involverade i denna process.

Fungera

Kemotaxi

Neutrofiler genomgår en process som kallas kemotaxi via amoeboid rörelse , vilket gör att de kan migrera mot infektionsställen eller inflammation. Cellytreceptorer tillåter neutrofiler att detektera kemiska gradienter av molekyler som interleukin-8 (IL-8), interferon gamma (IFN-γ), C3a, C5a och Leukotrien B4 , som dessa celler använder för att styra vägen för deras migration.

Neutrofiler har en mängd specifika receptorer, inklusive sådana för komplement , cytokiner som interleukiner och IFN-y, kemokiner , lektiner och andra proteiner. De uttrycker också receptorer för att detektera och fästa vid endotel- och Fc -receptorer för opsonin .

I leukocyter svarar på en kemoattraktant , den cellulära polaritet regleras av verksamheten i små Rho guanosin triphosphatases ( Rho GTPaser ) och fosfoinositid 3-kinaser ( PI3K ). I neutrofiler reglerar lipidprodukter från PI3Ks aktivering av Rho GTPaser och krävs för cellmotilitet . De ackumuleras asymmetriskt till plasmamembranet vid framkanten av polariserade celler. Reglering av Rho GTPaser på plats och organisering av cellens framkant, PI3K och deras lipidprodukter kan spela en avgörande roll för att fastställa leukocytpolaritet, som kompassmolekyler som berättar för cellen var de ska krypa.

Det har visats hos möss att neutrofiler under vissa förhållanden har en specifik typ av migrationsbeteende som kallas neutrofilsvärmning under vilken de migrerar på ett mycket koordinerat sätt och ackumuleras och samlas till inflammationsställen.

Antimikrobiell funktion

Eftersom de är mycket rörliga samlas neutrofiler snabbt vid infektionsfokus , lockade av cytokiner uttryckta av aktiverat endotel , mastceller och makrofager . Neutrofiler uttrycker och frisätter cytokiner, som i sin tur förstärker inflammatoriska reaktioner av flera andra celltyper.

Förutom att rekrytera och aktivera andra celler i immunsystemet spelar neutrofiler en nyckelroll i frontlinjens försvar mot invaderande patogener. Neutrofiler har tre metoder för att direkt attackera mikroorganismer: fagocytos (intag), degranulering (frisättning av lösliga antimikrobiella ämnen) och generering av neutrofila extracellulära fällor (NET).

Fagocytos

Långa stavformade bakterier, varav en delvis har uppslukats av en större klumpformad vit blodkropp.  Cellens form förvrängs av osmält bakterie inuti den.
Elektronmikroskopi av skanning av en neutrofil (gul) fagocytoserande miltbrandbaciller (orange). Skala bar är 5 μm.

Neutrofiler är fagocyter som kan inta mikroorganismer eller partiklar. För att mål ska erkännas måste de beläggas med opsoniner - en process som kallas antikroppsopsonisering . De kan internalisera och döda många mikrober , varje fagocytisk händelse resulterar i bildandet av en fagosom i vilken reaktiva syrearter och hydrolytiska enzymer utsöndras. Förbrukningen av syre under genereringen av reaktiva syrearter har kallats " andningsbrist ", även om det inte är relaterat till andning eller energiproduktion.

Andningsutbrottet involverar aktiveringen av enzymet NADPH -oxidas , som producerar stora mängder superoxid , en reaktiv syreart. Superoxid sönderfaller spontant eller bryts ned via enzymer som kallas superoxiddismutaser (Cu/ZnSOD och MnSOD), till väteperoxid, som sedan omvandlas till hypoklorsyra (HClO), av det gröna hem -enzymet myeloperoxidas . Man tror att de bakteriedödande egenskaperna hos HClO är tillräckligt för att döda bakterier som fagocyteras av neutrofilen, men detta kan istället vara ett steg som är nödvändigt för aktivering av proteaser.

Även om neutrofiler kan döda många mikrober, förändrar neutrofilernas interaktion med mikrober och molekyler som produceras av mikrober ofta neutrofilomsättningen. Mikrobernas förmåga att förändra neutrofilernas öde är mycket varierande, kan vara mikrospecifik och sträcker sig från att förlänga neutrofilens livslängd till att orsaka snabb neutrofillys efter fagocytos. Chlamydia pneumoniae och Neisseria gonorrhoeae har rapporterats fördröja neutrofil apoptos. Således kan vissa bakterier-och de som huvudsakligen är intracellulära patogener-förlänga den neutrofila livslängden genom att störa den normala processen med spontan apoptos och/eller PICD (fagocytosinducerad celldöd). I andra änden av spektrumet kan vissa patogener såsom Streptococcus pyogenes förändra neutrofilt öde efter fagocytos genom att främja snabb celllys och/eller accelerera apoptos till sekundär nekros.

Degranulering

Neutrofiler frigör också ett sortiment av proteiner i tre typer av granuler genom en process som kallas degranulering . Innehållet i dessa granuler har antimikrobiella egenskaper och hjälper till att bekämpa infektioner.

Granulat typ Protein
Azurofila granulat (eller "primära granulat") Myeloperoxidas , bakteriedödande/permeabilitetshöjande protein (BPI), defensiner och serinproteaserna neutrofilt elastas och katepsin G
Specifika granulat (eller "sekundära granulat") Alkaliskt fosfatas , lysozym , NADPH -oxidas , kollagenas , laktoferrin , histaminas och katelicidin
Tertiära granulat Katepsin , gelatinas och kollagenas

Neutrofila extracellulära fällor

År 2004 beskrev Brinkmann och kollegor en slående observation att aktivering av neutrofiler orsakar frisättning av banliknande strukturer av DNA; detta representerar en tredje mekanism för att döda bakterier. Dessa neutrofila extracellulära fällor (NET) består av en fiberbana som består av kromatin och serinproteaser som fångar och dödar extracellulära mikrober. Det föreslås att NET tillhandahåller en hög lokal koncentration av antimikrobiella komponenter och binder, avväpnar och dödar mikrober oberoende av fagocytiskt upptag. Förutom deras möjliga antimikrobiella egenskaper kan NET fungera som en fysisk barriär som förhindrar ytterligare spridning av patogener. Fångst av bakterier kan vara en särskilt viktig roll för NET i sepsis , där NET bildas i blodkärl. Nyligen har NET visat sig spela en roll vid inflammatoriska sjukdomar, eftersom NET kunde upptäckas vid preeklampsi , en graviditetsrelaterad inflammatorisk störning där neutrofiler är kända för att aktiveras. Neutrofil NET -bildning kan också påverka kardiovaskulär sjukdom , eftersom NET kan påverka trombbildning i kransartärer . NET är nu kända för att uppvisa pro- trombotiska effekter både in vitro och in vivo .

Klinisk signifikans

Mikrograf som visar flera neutrofiler under en akut inflammation

Lågt antal neutrofiler kallas neutropeni . Detta kan vara medfödd (utvecklas vid eller före födseln) eller det kan utvecklas senare, som i fallet med aplastisk anemi eller någon form av leukemi . Det kan också vara en bieffekt av medicinering , mest framträdande kemoterapi . Neutropeni gör en individ mycket mottaglig för infektioner. Det kan också vara resultatet av kolonisering av intracellulära neutrofila parasiter.

Vid alfa 1-antitrypsinbrist hämmas det viktiga neutrofila elastaset inte tillräckligt av alfa 1-antitrypsin , vilket leder till överdriven vävnadsskada i närvaro av inflammation-den mest framträdande är emfysem . Negativa effekter av elastas har också visats i fall då neutrofilerna är överdrivet aktiverade (i annars frisk individ) och frigör enzymet i extracellulärt utrymme. Oreglerad aktivitet av neutrofilt elastas kan leda till störning av lungbarriären som visar symtom som motsvarar akut lungskada . Enzymet påverkar också aktiviteten hos makrofager genom att klyva deras väggliknande receptorer (TLR) och nedreglera cytokineuttryck genom att hämma kärntranslokation av NF-KB .

Vid familiell medelhavsfeber (FMF) leder en mutation i pyrin (eller marenostrin ) -genen, som främst uttrycks i neutrofila granulocyter, till en konstitutivt aktiv akutfasrespons och orsakar attacker av feber , artralgi , peritonit och-så småningom- amyloidos .

Minskningar i neutrofilfunktionen har kopplats till hyperglykemi . Dysfunktion i den neutrofila biokemiska vägen myeloperoxidas samt minskad degranulering är associerad med hyperglykemi.

Det absoluta neutrofila antalet (ANC) används också vid diagnos och prognos. ANC är guldstandarden för att bestämma svårighetsgraden av neutropeni, och därmed neutropenisk feber. Någon ANC <1500 celler / mm 3 anses neutropeni, men <500 celler / mm 3 anses svåra. Det finns också ny forskning som binder ANC till hjärtinfarkt som ett hjälpmedel vid tidig diagnos.

Vid obduktion är närvaron av neutrofiler i hjärtat eller hjärnan ett av de första tecknen på infarkt, och är därför användbar vid diagnos av hjärtinfarkt och stroke och tidpunkten för detta.

Neutrofila antigener

Det finns fem (HNA 1-5) uppsättningar neutrofila antigener igenkända. De tre HNA-1-antigenerna (ac) är placerade på Fc-y-receptorn IIIb med låg affinitet (FCGR3B: CD16b ) Det enda kända HNA-2a-antigenet finns på CD177 . HNA-3-antigensystemet har två antigener (3a och 3b) som är belägna på den sjunde exonen av CLT2-genen ( SLC44A2 ). HNA-4- och HNA-5-antigensystemen har vart och ett två kända antigener (a och b) och är belägna i β2- integrinet . HNA-4 är beläget på aM-kedjan ( CD11b ) och HNA-5 är placerat på αL-integrinenheten ( CD11a ).

Delpopulationer

Aktivitet av neutrofil-mördare och neutrofil-cager i NBT-test

Två funktionellt ojämlika delpopulationer av neutrofiler identifierades på grundval av olika nivåer av deras reaktiva syremetabolitgenerering, membranpermeabilitet, enzymsystemets aktivitet och förmåga att inaktiveras. Cellerna i en delpopulation med hög membranpermeabilitet (neutrofil-mördare) genererar intensivt reaktiva syremetaboliter och inaktiveras till följd av interaktion med substratet, medan celler från en annan subpopulation (neutrofil-cagers) producerar reaktiva syrearter mindre intensivt, gör inte hålla sig till underlaget och bevara sin aktivitet. Ytterligare studier har visat att lungtumörer kan infiltreras av olika populationer av neutrofiler.

Video

Neutrofiler uppvisar mycket riktad amoeboid rörlighet i infekterad fotplatta och falanger. Intravital avbildning utfördes i fotplattan av LysM-eGFP-möss 20 minuter efter infektion med Listeria monocytogenes .

Ytterligare bilder

Referenser

externa länkar