Buspirone - Buspirone
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal | / B JU s p ɪ r oʊ n / ( BEW -spi-rohn ) |
| Handelsnamn | Buspar, Namanspin |
| Andra namn | MJ 9022-1 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a688005 |
| graviditet kategori |
|
| Vägar administrering |
Via mun |
| ATC -kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 3,9% |
| Proteinbindning | 86–95% |
| Ämnesomsättning | Lever (via CYP3A4 ) |
| Metaboliter | 5-OH-Buspiron; 6-OH-Buspiron; 8-OH-Buspiron; 1-PP |
| Eliminering halveringstid | 2,5 timmar |
| Exkretion |
Urin : 29–63% Avföring : 18–38% |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.048.232 
|
| Kemiska och fysiska data | |
| Formel | C 21 H 31 N 5 O 2 |
| Molmassa | 385,512 g · mol −1 |
| 3D -modell ( JSmol ) | |
| |
| |
| (kontrollera) | |
Buspiron , som bland annat säljs under varumärket Buspar , är ett läkemedel som främst används för att behandla ångestsjukdomar , särskilt generaliserad ångestsyndrom . Fördelar stöder dess användning på kort sikt. Det tas genom munnen, och det kan ta upp till fyra veckor att få effekt.
Vanliga biverkningar av buspiron inkluderar illamående, huvudvärk, yrsel och koncentrationssvårigheter. Allvarliga biverkningar kan innefatta hallucinationer , serotonergt syndrom och anfall . Användningen under graviditet verkar vara säker men har inte studerats väl, medan användning under amning inte rekommenderas. Det är en serotonin 5-HT 1A receptoragonist .
Buspirone tillverkades första gången 1968 och godkändes för medicinskt bruk i USA 1986. Det finns som en generisk medicinering . År 2019 var det den 76: e vanligaste förskrivna medicinen i USA, med mer än 9 miljoner recept.
Medicinsk användning
Ångest
Buspiron används för kortsiktig och långsiktig behandling av ångestsjukdomar eller symtom på ångest. Det är i allmänhet mindre föredraget än selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).
Buspiron har inga omedelbara ångestdämpande effekter, och har därför en försenad verkan . dess fulla kliniska effektivitet kan kräva 2–4 veckor för att manifestera sig. Läkemedlet har visat sig vara lika effektivt vid behandling av generaliserad ångestsyndrom (GAD) till bensodiazepiner inklusive diazepam , alprazolam , lorazepam och klorazepat . Buspiron är inte känt för att vara effektivt vid behandling av andra ångestsjukdomar förutom GAD, även om det finns vissa begränsade bevis för att det kan vara användbart vid behandling av social fobi som ett tillägg till selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI).
Andra användningsområden
Sexuell dysfunktion
Det finns vissa bevis på att buspiron i sig kan vara användbart vid behandling av hypoaktiv sexuell lustsjukdom (HSDD) hos kvinnor.
Diverse
Buspiron är inte effektivt som behandling för bensodiazepinabstinens , barbituratabstinens eller alkoholuttag / delirium tremens .
SSRI- och SNRI-antidepressiva medel som paroxetin och venlafaxin kan orsaka käksmärta/käftkramp reversibelt syndrom (även om det inte är vanligt), och buspiron verkar vara framgångsrikt vid behandling av bruxism vid SSRI/SNRI-inducerad käftknäppning.
Kontraindikationer
Buspiron har dessa kontraindikationer:
- Överkänslighet mot buspiron
- Metabolisk acidos , som vid diabetes
- Bör inte användas med MAO -hämmare
- Allvarligt äventyras lever och / eller njurfunktionen
Bieffekter
Kända biverkningar i samband med buspiron inkluderar yrsel , huvudvärk , illamående , nervositet och parestesi . Buspiron tolereras relativt väl och är inte associerat med sedering , kognitiv och psykomotorisk funktionsnedsättning , muskelavslappning , fysiskt beroende eller antikonvulsiva effekter. Dessutom producerar buspiron inte eufori och är inte ett missbruk .
Det är oklart om det finns risk för tardiv dyskinesi eller andra rörelsestörningar med buspiron.
Överdos
Buspiron verkar vara relativt godartat vid överdosering av enstaka läkemedel , även om inga definitiva data om detta ämne verkar finnas tillgängliga. I en klinisk prövning administrerades buspiron till friska manliga volontärer i en dos av 375 mg/dag och gav biverkningar inklusive illamående , kräkningar , yrsel , dåsighet , mios och magbesvär . I tidiga kliniska prövningar gavs buspiron i doser som var så höga som 2 400 mg/dag, med akatisi , tremor och muskelstelhet observerad. Avsiktliga överdoser med 250 mg och upp till 300 mg buspiron har resulterat i dåsighet hos cirka 50% av individerna. En död har rapporterats i samband med 450 mg buspiron tillsammans med alprazolam , diltiazem , alkohol , kokain .
Interaktioner
Buspiron har visats in vitro att metaboliseras av enzymet CYP3A4 . Detta resultat överensstämmer med in vivo -interaktioner som observerats mellan buspiron och dessa hämmare eller inducerare av bland annat cytokrom P450 3A4 (CYP3A4):
- Itrakonazol : Ökad plasmanivå av buspiron
- Rifampicin : Minskade plasmanivåer av buspiron
- Nefazodon : Ökade plasmanivåer av buspiron
- Haloperidol : Ökade plasmanivåer av buspiron
- Karbamazepin : Minskade plasmanivåer av buspiron
- Grapefrukt: Ökar plasmanivåerna av buspiron betydligt. Se interaktioner mellan grapefrukt och läkemedel .
- Fluvoxamin : Måttligt öka plasmanivåerna av buspiron.
Förhöjt blodtryck har rapporterats när buspiron har administrerats till patienter som tar monoaminoxidashämmare (MAO -hämmare).
Farmakologi
Farmakodynamik
| Webbplats | K i (nM) | Arter | Ref |
|---|---|---|---|
| 5-HT 1A | 3,98–214 21 (median) |
Mänsklig |
|
| 5-HT 1B | > 100.000 | Råtta | |
| 5-HT 1D | 22 000–42 700 | Mänsklig | |
| 5-HT 2A | 138 759–1 300 |
Mänsklig råtta |
|
| 5-HT 2B | 214 | Mänsklig | |
| 5-HT 2C | 490 1 100–6 026 |
Mänsklig råtta/gris |
|
| 5-HT 3 | > 10 000 | Råtta | |
| 5-HT 4 | > 10 000 | Råtta | |
| 5-HT 6 | 398 | Mus | |
| 5-HT 7 | 375–381 840 |
Råtta människa |
|
| α 1 | 1 000 | Råtta | |
| α 2 | 6 000 | Råtta | |
| a 2A | 7,3 ( 1-PP ) | Mänsklig | |
| β | 8 800 | Råtta | |
| D 1 | 33 000 | Råtta | |
| D 2 | 484 240 |
Mänsklig råtta |
|
| D 3 | 98 | Mänsklig | |
| D 4 | 29 | Mänsklig | |
| mACh | 38 000 | Råtta | |
| GABA A ( BDZ ) |
> 100.000 | Råtta | |
| Värdena är K i (nM). Ju mindre värde, desto starkare binder läkemedlet till platsen. | |||
Buspiron fungerar som en agonist för serotonin 5-HT 1A- receptorn med hög affinitet . Det är en partiell agonist av både presynaptiska 5-HT 1A- receptorer, som är hämmande autoreceptorer , och postsynaptiska 5-HT 1A- receptorer. Man tror att buspirons huvudeffekter medieras via dess interaktion med den presynaptiska 5-HT 1A- receptorn, vilket minskar avfyrningen av serotoninproducerande neuroner. Buspiron har också lägre affinitet för serotonin 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 6 och 5-HT 7 receptorer .
Förutom att bindning till serotoninreceptorer, är buspiron en antagonist av dopamin D 2 receptorn med svag affinitet. Det preferentiellt blockerar inhibitoriska presynaptiska D 2 autoreceptorer, och antagoniserar postsynaptiska D 2 receptorer endast vid högre doser. I enlighet har buspiron befunnits öka dopaminerg neurotransmission i det nigrostriatala vägen vid låga doser, medan vid högre doser, postsynaptiska D 2 är receptorer blockeras och antidopaminerga effekter såsom hypoaktivitet och minskad stereotypi , men framför allt inte katalepsi , observeras i djur. Buspiron har också befunnits binda med mycket högre affinitet till dopamin D 3 och D 4 -receptorer , där det är på liknande sätt en antagonist.
En huvudmetabolit av buspiron, 1- (2-pyrimidinyl) piperazin (1-PP), förekommer vid högre cirkulerande nivåer än buspiron i sig och är känt för att fungera som en kraftig α 2- adrenerg receptorantagonist . Denna metabolit kan vara ansvarig för den ökade noradrenerga och dopaminerga aktiviteten som observerats med buspiron hos djur. Dessutom kan 1-PP spela en viktig roll i buspirons antidepressiva effekter. Buspiron har också mycket svag och förmodligen kliniskt oviktig affinitet för α 1 -adrenerga receptorn . Emellertid har buspiron rapporterats ha visat "betydande och selektiv inneboende effekt" vid α 1 adrenoceptor som uttrycks i en "vävnads- och art-beroende sätt".
Till skillnad från bensodiazepiner interagerar buspiron inte med GABA A -receptorkomplexet .
Farmakokinetik
Buspiron har en låg oral biotillgänglighet på 3,9% i förhållande till intravenös injektion på grund av omfattande första-pass-metabolism . Den tid till maximala plasmanivåerna efter intag är 0,9 till 1,5 timmar. Det rapporteras ha en eliminationshalveringstid på 2,8 timmar, även om en genomgång av 14 studier visade att den genomsnittliga terminala halveringstiden varierade mellan 2 och 11 timmar, och en studie rapporterade till och med en terminal halveringstid på 33 timmar. Buspiron metaboliseras främst av CYP3A4 , och framstående läkemedelsinteraktioner med hämmare och inducerare av detta enzym har observerats. Viktiga metaboliter av buspiron inkluderar 5-hydroxibuspiron, 6-hydroxibuspiron, 8-hydroxibuspiron och 1-PP. 6-Hydroxybuspiron har identifierats som den dominerande hepatiska metaboliten av buspiron, med plasmanivåer som är 40 gånger högre än de för buspiron efter oral administrering av buspiron till människor. Metaboliten är en hög-affinitet partiell agonist av 5-HT 1A -receptorn (K i = 25 nM) på liknande sätt som buspiron, och har visat beläggning av 5-HT 1A receptom in vivo . Som sådan kommer det sannolikt att spela en viktig roll i de terapeutiska effekterna av buspiron. 1-PP har också visat sig cirkulera på högre nivåer än buspiron i sig och kan på liknande sätt spela en betydande roll för de kliniska effekterna av buspiron.
Kemi
Buspiron är en medlem av azapiron kemisk klass , och består av azaspirodecanedione och pyrimidinylpiperazine komponenter länkade samman av en butyl- kedja .
Analoger
Strukturella analoger av buspiron inkluderar andra azapironer som gepiron , ipsapiron , perospiron och tandospiron .
Syntes
Alkylering av 1- (2-pyrimidyl) piperazin ( 1 ) med 3-klor-1-cyanopropan ( 2 , 4-klorbutyronitril) ger 3 , vilket reduceras antingen genom hydrogenering över Raney-nickelkatalysator eller med LAH . Den resulterande 1 ° aminen ( 4 ) från föregående steg bringas sedan att reagera med 3,3-tetrametyleneglutarsyraanhydrid ( 5 , 8-Oxaspiro [4.5] dekan-7,9-dion) för att ge buspiron ( 6 ).
Historia
Buspiron syntetiserades först , av ett team på Mead Johnson , 1968, men patenterades inte förrän 1975. Det utvecklades initialt som ett antipsykotiskt läkemedel som verkar på D 2 -receptorn, men befanns vara ineffektivt vid behandling av psykos ; den användes sedan som ett ängstdämpande i stället. 1986 fick Bristol-Myers Squibb FDA-godkännande för buspiron vid behandling av GAD. Den patent placeras på buspiron löpte ut 2001 och det är nu tillgänglig som en generiskt läkemedel .
Samhälle och kultur
Generiska namn
Buspiron är buspirons INN , BAN , DCF och DCIT , medan buspironhydroklorid är dess USAN , BANM och JAN .
Varumärke
Buspirone såldes främst under varumärket Buspar. Buspar är för närvarande listat som avvecklat av US Federal Drug Administration. Under 2010, som svar på en medborgarframställning, fastställde den amerikanska FDA att Buspar inte drogs tillbaka för försäljning på grund av säkerhets- eller effektivitetsskäl.
2019 brist
På grund av avbruten produktion vid en fabrik i Mylan Pharmaceuticals i Morgantown, West Virginia , upplevde USA brist på buspiron 2019.
Forskning
Vissa preliminära undersökningar stöder andra användningsområden, såsom behandling av depression och beteendeproblem efter hjärnskador.
Referenser
externa länkar
-
Media relaterat till Buspirone på Wikimedia Commons - "Buspiron" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
