Danazol - Danazol

För att inte förväxla med Danabol .
Danazol
Danazol Structural Formula V1.svg
Danazol molekylboll.png
Kliniska data
Handelsnamn Danatrol, Danocrine, Danol, Danoval, andra
Andra namn WIN-17757; 2,3-isoxazoletisteron; 2,3-isoxazol-17a-etynyltestosteron; 17a-etynyl-17p-hydroxiandrost-4-en- [2,3-d] isoxazol
AHFS / Drugs.com Monografi
MedlinePlus a682599
graviditet
kategori
Vägar
administrering		 Via mun
Drogklass Androgen ; Anabol steroid ; Progestogen ; Progestin ; Antigonadotropin ; Steroidogeneshämmare ; Antiestrogen
ATC -kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet Mättbar med dosering, högre med matintag
Proteinbindning Till albumin , SHBG , CBG
Ämnesomsättning Lever ( CYP3A4 )
Metaboliter • 2-OHM-etisteron
• Etisteron
Eliminering halveringstid Akut: 3–10 timmar
Kronisk: 24–26 timmar
Exkretion Urin , avföring
Identifierare
  • (1 S , 2 R , 13 R , 14 S , 17 R , 18 S ) -17-etynyl-2,18-dimetyl-7-oxa-6-azapentacyklo [11.7.0.0 2,10 , 4,8 . 0 14,18 ] icosa-4 (8), 5,9-trien-17-ol
CAS-nummer
PubChem CID
IUPHAR/BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
CHEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.037.503 Redigera detta på Wikidata
Kemiska och fysiska data
Formel C 22 H 27 N O 2
Molmassa 337,463  g · mol −1
3D -modell ( JSmol )
  • C [C@] 12CC [C@H] 3 [C@H] ([C@@H] 1CC [C@] 2 (C#C) O) CCC4 = CC5 = C (C [C@] 34C) C = NO5
  • InChI = 1S/C22H27NO2/c1-4-22 (24) 10-8-18-16-6-5-15-11-19-14 (13-23-25-19) 12-20 (15,2) 17 (16) 7-9-21 (18,22) 3/h1,11,13,16-18,24H, 5-10,12H2,2-3H3/t16-, 17+, 18+, 20+, 21+, 22+/m1/s1 kontrolleraY
  • Nyckel: POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N kontrolleraY
  (kontrollera)

Danazol , som säljs som Danocrine och andra varumärken, är ett läkemedel som används vid behandling av endometrios , fibrocystisk bröstsjukdom , ärftligt angioödem och andra tillstånd. Det tas genom munnen .

Användningen av danazol är begränsad av maskuliniserande biverkningar som akne , överdriven hårväxt och röstfördjupning . Danazol har en komplex verkningsmekanism och karakteriseras som en svag androgen och anabol steroid , ett svagt gestagen , ett svagt antigonadotropin , en svag steroidogeneshämmare och en funktionell antiöstrogen .

Danazol upptäcktes 1963 och introducerades för medicinskt bruk 1971. På grund av deras förbättrade biverkningsprofiler, särskilt deras brist på maskuliniserande biverkningar, har danazol till stor del ersatts av gonadotropinfrisättande hormonanaloger (GnRH-analoger) vid behandling av endometrios.

Medicinsk användning

Danazol används främst vid behandling av endometrios . Det har också använts-mestadels off-label- för andra indikationer, nämligen vid behandling av menorragi , fibrocystisk bröstsjukdom , immuntrombocytopen purpura , premenstruellt syndrom , bröstsmärta och ärftligt angioödem . Även om det för närvarande inte är en standardbehandling för menorragi, visade danazol signifikant lättnad hos unga kvinnor med menorragi i en studie, och på grund av bristen på betydande negativa effekter föreslogs det som en alternativ behandling. Danazol verkar vara användbart vid behandling av systemisk lupus erythematosus .

Tillgängliga blanketter

Danazol finns i form av 50, 100 och 200 mg orala kapslar . Det tas i en dos av 50 till 400 mg två eller tre gånger per dag, totalt 100 till 800 mg per dag beroende på indikationen.

Kontraindikationer

Danazol är kontraindicerat under graviditeten eftersom det har potential att virilisera kvinnliga foster . Kvinnor som tar danazol bör utöva effektivt preventivmedel för att förhindra graviditet om de är sexuellt aktiva .

Eftersom danazol metaboliseras av levern kan den inte användas av patienter med leversjukdom , och hos patienter som får långtidsbehandling måste leverfunktionen övervakas regelbundet.

Bieffekter

Se även: Anabol steroid § Biverkningar

Androgena biverkningar är oroande, eftersom vissa kvinnor som tar danazol kan uppleva oönskad hårväxt ( hirsutism ), akne , irreversibel fördjupning av rösten eller negativa blodlipidprofiler . Dessutom kan bröstatrofi och minskad bröststorlek förekomma. Läkemedlet kan också orsaka värmevallningar , förhöjning av leverenzymer och humörförändringar .

Användningen av danazol för endometrios har kopplats till en ökad risk för äggstockscancer . Patienter med endometrios har specifika riskfaktorer för äggstockscancer, så detta kanske inte gäller för andra användningsområden. Danazol, liksom de flesta andra anabola steroider, har kopplats till en ökad risk för levertumörer . Dessa är generellt godartade .

Farmakologi

Farmakodynamik

Danazol har en komplex farmakologi , med flera verkningsmekanismer . Dessa inkluderar direkt bindning till och aktivering av könshormonreceptorer , direkt hämning av enzymer involverade i steroidogenes , och direkt bindning till och ockupation av steroidhormon bärarproteiner och därav följande förskjutning av steroidhormoner från dessa proteiner. Läkemedlet karakteriseras som ett svagt androgen och anabolt , ett svagt gestagen , ett svagt antigonadotropin , en svag steroidogeneshämmare och ett funktionellt antiöstrogen .

Modulation av steroidhormonreceptorer

Danazol beskrivs som en hög affinitet för androgenreceptorn (AR), måttlig affinitet för progesteronreceptorn (PR) och glukokortikoidreceptorn (GR) och dålig affinitet för östrogenreceptorn (ER). Som ett androgen beskrivs danazol som svagt, cirka 200 gånger mindre potent än testosteron i bioanalyser . Läkemedlet kan fungera både som agonist och antagonist för PR beroende på bioanalys, vilket indikerar att det kan betraktas som en selektiv progesteronreceptormodulator (SPRM). Även om affiniteten och effektiviteten av danazol sig på PR är relativt låga, etisteron, en av de stora metaboliter av danazol, beskrivs som en svag progestogen (och har varit anställd kliniskt som ett progestogen), och detta förmodligen tjänar till att öka i vivo progestogen aktivitet av danazol. Aktiviteten av danazol vid ER anses vara minimal, även om läkemedlet vid mycket höga koncentrationer kan verka betydligt som en ER -agonist. Danazol anses fungera signifikant som en agonist för GR och därmed som en glukokortikoid . I enlighet därmed kan det undertrycka immunsystemet vid tillräckliga doser.

Relativa affiniteter (%) av danazol och metaboliter
Steroid PR AR ER GR HERR SHBG CBG
Danazol 9 8 ? <0,2 a ? 40 10
Etisteron 35 <1 <1 <1 b <1 92–121 0,33
5α-dihydroetisteron 12 38–100 c 4 120 b ? 100 ?
Anmärkningar: Värdena är procentsatser (%). Referensligander (100%) var progesteron för PR , testosteron ( c = DHT ) för AR , kortisol för GR ( b = dexametason ), aldosteron för MR , DHT för SHBG och kortisol för CBG . a = 1 timmes inkubationstid (4 timmar är standard för denna analys; kan påverka affinitetsvärdet). Källor:
Absoluta affiniteter (nM) för danazol
Receptor Affinitet Handling
Androgenreceptor 90 Agonist
Progesteronreceptor 6 000 Agonist -antagonist
Glukokortikoidreceptor 5.000 Agonist
Östrogenreceptor 80 000 Agonist
Källor:

Hämning av steroidogenesenzymer

Danazol har visat sig fungera som en hämmare , i varierande omfattning, av en mängd steroidogena enzymer , inklusive kolesterol sidkedjans klyvningsenzym , 3β-hydroxysteroid dehydrogenas/A 5-4 isomeras , 17α-hydroxylas , 17,20-lyas , 17p-hydroxysteroiddehydrogenas , 21-hydroxylas och 11β-hydroxylas . Det har också visat sig vara en svag hämmare av steroid sulfatas (K i = 2,3-8,2 ^ M), det enzym som omvandlar DHEA-S in DHEA och östronsulfat till östron (som kan då respektive omvandlas till östron (med androstendion som en mellanprodukt) och östradiol ), även om en annan studie rapporterade att dess inhibering var potent och potentiellt kliniskt relevant. Även om det strider mot ovanstående data fann en annan studie att danazol också svagt inhiberade aromatas, med 44% hämning vid en koncentration av 10 μM.

I enlighet med dess steroidogenes hämning , har kliniska studier visat att danazol direkt och markant inhiberar adrenal , äggstocks- och testikel steroidogenes in vivo . Den enzymatiska produktionen av östradiol , progesteron och testosteron har alla specifikt visat sig hämmas.

Danazol vid sterojodgena enzymer
Enzym Affinitet (K i ) Hämningstyp Uppskattad hämning vid 2 μM
Kolesterol sidkedjans klyvningsenzym 20 μM Konkurrenskraftig ?
3β-Hydroxysteroid dehydrogenas/A 5-4 isomeras 5,8 μM Konkurrenskraftig 4,3%
17a-hydroxylas 2,4 μM Konkurrenskraftig 2,9%
17,20-Lyase 1,9 μM Konkurrenskraftig 3,9%
17β-hydroxysteroiddehydrogenas 4,4 μM Konkurrenskraftig 15%
21-hydroxylas 0,8 μM Konkurrenskraftig 37%
11β-hydroxylas 1 μM Konkurrenskraftig 21%
Aromatas > 100 μM - 0%
Källor:

För referens är cirkulationskoncentrationer av danazol i intervallet 2 μM i en dos av 600 mg/dag hos kvinnor.

Ockupation och nedreglering av bärarproteiner

Proteinbindning av testosteron hos kvinnor
Grupp Fri Albumin SHBG
Normal (ingen danazol) 1% 39% 60%
Danazol behandling 3% 79% 18%
Källor:

Danazol är känt för att binda till två steroidhormonbärarproteiner: könshormonbindande globulin (SHBG), som binder androgener och östrogener ; och kortikosteroidbindande globulin (CBG), som binder progesteron och kortisol . Bindning av danazol till SHBG anses vara viktigare kliniskt. Genom att använda SHBG och CBG ökar danazol förhållandet mellan fritt och plasmaproteinbundet testosteron, östradiol, progesteron och kortisol. Tabellen till höger visar skillnaden i testosteronnivåer hos premenopausala kvinnor behandlade med danazol.

Som framgår tredubblas andelen gratis testosteron hos kvinnor som behandlas med danazol. Danazols förmåga att öka fria testosteronnivåer tyder på att en del av dess svaga androgena effekter förmedlas indirekt genom att underlätta aktiviteten av testosteron och dihydrotestosteron genom förskjutning av dem från SHBG. Förutom att binda till och uppta SHBG, minskar danazol dock också den hepatiska produktionen av SHBG och därför SHBG -nivåer, och så kan nedreglering av SHBG också vara inblandad. Danazol minskar sannolikt leverproduktionen av SHBG genom att minska östrogen och öka androgen aktivitet i levern (när androgener och östrogener minskar respektive ökar SHBG -syntesen i levern). I enlighet med föreställningen att undertryckande av SHBG är inblandat i de androgena effekterna av danazol, har läkemedlet synergistiska snarare än additiva androgena effekter i kombination med testosteron i bioanalyser (vilket sannolikt är sekundärt till de ökade fria testosteronnivåerna).

Det är anmärkningsvärt att 2-hydroximetyletisteron, en stor metabolit av danazol, cirkulerar i koncentrationer som är 5-10 gånger större än de för danazol och är dubbelt så potent som danazol för att förskjuta testosteron från SHBG. Som sådan kan det mesta av ockupationen av SHBG av danazol faktiskt bero på denna metabolit.

Antigonadotrop aktivitet

Via sin svaga progestogena och androgena aktivitet, genom aktivering av PR och AR i hypofysen , ger danazol antigonadotropa effekter. Även om det inte signifikant påverkar basal luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer hos premenopausala kvinnor (och därför inte dämpar gonadotropin eller könshormonnivåer starkt som andra, starkare antigonadotropiner gör), förhindrar läkemedlet mitten av cykeluppgång i nivåerna av dessa hormoner under menstruationscykeln . Genom att göra detta undertrycker det ökning av östrogen- och progesteronnivåer vid denna tid och förhindrar ägglossning .

Verkningsmekanism vid endometrios

Eftersom danazol minskar östrogenproduktion och nivåer har den funktionella antiöstrogena egenskaper. Kombinationen av dess antiöstrogena, androgena och progestogena eller antiprogestogena åtgärder orsakar atrofi av endometrium , vilket lindrar symtomen på endometrios.

Effekter hos män

Hos män har danazol visat sig hämma gonadotropinsekretion och markant minska testosteronnivåerna, troligtvis på grund av dess agerande som steroidogeneshämmare och antigonadotropin. Men även vid den högsta utvärderade dosen (800 mg/dag) förblev spermatogenes opåverkad.

Farmakokinetik

Den biologiska tillgängligheten av danazol är låg. Dessutom ökar cirkulationsnivåerna av danazol inte proportionellt med ökande doser, vilket indikerar att det finns en mättnad av biotillgängligheten. Med administrering engångsdos, har man funnit att en 4-faldig ökning av doseringen av danazol ökade toppnivåer endast av 1,3- och 2,2-faldigt och område-under-kurvan-nivåer av 1,6- och 2,5-faldigt i fastande respektive matade tillstånd. Liknande fynd observerades för kronisk administrering. Intag av danazol med mat (> 30 gram fett) har visat sig öka biotillgängligheten och toppnivåerna av danazol med 3 till 4 gånger med en enda dos och med 2 till 2,5 gånger vid kronisk administrering. Efter administrering av danazol uppstår toppkoncentrationer efter 2 till 8 timmar, med en median på 4 timmar. Stabila nivåer av danazol uppnås efter 6 dagars administrering två gånger dagligen. Danazol är lipofilt och kan delas in i cellmembran , vilket indikerar att det sannolikt kommer att distribueras djupt i vävnadsfack . Den distributionsvolym av danazol är 3,4 L. Danazol är känd att vara plasmaprotein bundet till albumin , SHBG och CBG.

Danazol metaboliseras i levern av enzymer som CYP3A4 . Dess eliminationshalveringstid har varierat mellan studierna, men har visat sig vara 3 till 10 timmar efter en enda dos och 24 till 26 timmar med upprepad administrering. De största metaboliterna av danazol är 2-hydroximetyletisteron (även känt som 2-hydroximetyldanazol; bildat av CYP3A4 och beskrivet som inaktivt) och etisteron (ett gestagen och androgen), och andra, mindre metaboliter inkluderar δ 2- hydroximetyletisteron, 6β-hydroxi-2 -hydroxymethylethisterone, och δ en -6β-hydroxi-2-hydroxymethylethisterone. Minst 10 olika metaboliter har identifierats. Danazol elimineras i urin och avföring , där de två primära metaboliterna i urinen är 2-hydroximetyletisteron och etisteron.

Kemi

Se även: Lista över androgener/anabola steroider och Lista över gestagener

Danazol, även känd som 2,3-isoxazol-17α-etynyltestosteron eller som 17α-etynyl-17β-hydroxiandrost-4-en- [2,3-d] isoxazol, är en syntetisk androstan steroid och ett derivat av testosteron och etisteron ( 17a-etynyltestosteron). Det är specifikt derivatet av etisteron där C3- ketonen ersätts med en 2,3- isoxazol- enhet (dvs en isoxazolring är smält till A-ringen vid C2- och C3-positionerna). Etisteron är ett svagt gestagen med svag androgen aktivitet.

Historia

Danazol syntetiserades 1963 av ett team av forskare vid Sterling Winthrop i Rensselaer, New York av ett team som inkluderade Helmutt Neumann, Gordon Potts, WT Ryan och Frederik W. Stonner. Det godkändes av US Food and Drug Administration 1971 som det första läkemedlet i landet för att specifikt behandla endometrios.

Samhälle och kultur

Generiska namn

Danazol är det generiska namnet på läkemedlet och dess INN , USAN , USP , BAN , DCF , DCIT och JAN . Det är också känt med sitt utvecklingsnamn WIN-17757 .

Märkesnamn

Danazol är eller har marknadsförts under många varumärken över hela världen, inklusive Anargil, Azol, Benzol, Bonzol, Cyclolady, Cyclomen, Danal, Danalol, Danamet, Danamin, Danasin, Danatrol, Danazant, Danazol, Danocrine, Danodiol, Danogen, Danokrin, Danol, Danonice, Danoval, Danzol, Dogalact ( veterinär ), Dorink, Dzol, Ectopal, Elle, Gonablok, Gong Fu Yi Kang, Gynadom, Kodazol, Kupdina, Ladogal, Lozana, Mastodanatrol, Nazol, Norciden, Vabon och Winoban.

Tillgänglighet

Danazol är tillgängligt i USA , Europa och på andra håll i världen.

Forskning

Danazol har studerats vid behandling av bröstcancer hos kvinnor, men producerat relativt låga svarsfrekvenser på cirka 15 till 20%.

Lågdos danazol har undersökts vid behandling av diabetiskt makulaödem i en klinisk fas III- studie .

En 2016 fas I/II prospektiv studie administrerade oralt 800 mg per dag till 27 patienter med telomersjukdomar . Det primära effektmåttet var en minskning av den årliga mängden telomerförslitning med 20%. Giftiga effekter utgjorde det primära säkerhetsmåttet. Studien avbröts tidigt efter att telomerutsläppet minskade hos alla 12 patienter som kunde utvärderas. 12 av 27 patienter uppnådde den primära effektpunkten, varav 11 ökade telomerlängden efter 24 månader. Hematologiska svar (sekundärt effektmått) inträffade hos 10 av 12 patienter som kunde utvärderas efter 24 månader. Förhöjda leverenzymnivåer och muskelkramper (kända biverkningar) av grad 2 eller mindre inträffade hos 41% respektive 33% av patienterna.

Referenser

Vidare läsning